CN113150042A

CN113150042A - 一种乳果糖的制备方法

Info

Publication number: CN113150042A
Application number: CN202110413073.3A
Authority: CN
Inventors: 冯芮茂; 奚灏瀛; 张成海
Original assignee: Dalian Meiluo Traditional Chinese Medicine Factory Co ltd
Current assignee: Dalian Meiluo Traditional Chinese Medicine Factory Co ltd
Priority date: 2021-04-16
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2021-07-23
Anticipated expiration: 2041-04-16
Also published as: CN113150042B

Abstract

本发明公开了一种乳果糖的制备方法，具体包括如下步骤：(1)异构化反应：乳糖水溶液在碱性物质、硼酸或硼酸盐催化下，反应得含有乳果糖的反应液；(2)离子交换：将步骤(1)所得反应液依次通过阳离子交换树脂、硼选择吸附树脂、阳离子交换树脂、硼选择吸附树脂，并用水洗脱，分段收集洗脱液得乳果糖水溶液。乳果糖制备的总收率高，离子交换树脂脱盐率达到100％，脱色效果明显，乳果糖纯度较高，并且有效的去除了硼元素，乳果糖浓溶液中硼含量小于0.2ppm。

Description

一种乳果糖的制备方法

技术领域

本发明涉及功能性糖制备技术领域，具体涉及一种乳果糖浓溶液的制备方法。

背景技术

乳果糖，又称异构乳糖或乳酮糖，是一种人工合成的二糖，由一分子半乳糖和一分子果糖以β-1,4糖苷键连接而成，具有调节肠道健康、提高人体免疫力、促进营养吸收等有益功效，是食品、医药和饲料工业的重要原料。在治疗肝脏疾病和脑部疾病有明显疗效，因此，建立一种易于工业化的高纯度乳果糖的制备方法，对乳果糖的研发及制备具有重要意义。

目前，工业上生产乳果糖主要是采用化学异构法，以乳糖为原料，硼酸为催化剂，在碱性条件下制备乳果糖。在异构反应过程中，两种糖又会发生降解反应，生成单糖如半乳糖、果糖等，还会有有机酸及色素产生，因此，要想获得高纯度的乳果糖，必须通过后处理工艺进行脱单糖、脱色、脱盐处理。脱盐是乳果糖纯化的主要难点，这是因为乳果糖自身为水溶性物质，残留的盐也为水溶性盐，二者溶解性能相似，很难分离。

专利CN1324956A报道，乳糖异构化的反应液用粉末状活性炭和颗粒状活性炭进行两次脱色；关于乳果糖的提纯方法，专利CN102153598A报道，硼树脂及阳离子树脂色谱法虽然可以实现规模化生产，但是分离效果差。专利CN107573389报道，乳糖用硼酸-氢氧化钠异构化的乳果糖溶液，先进行脱色、除菌及杂糖分的脱出处理，然后在进行酸化析晶去除硼酸，对所得的母液进行离子交换处理去除盐分，最后进行模拟移动床色谱分离得到高纯度的乳果糖馏分。专利CN108191923A报道，乳糖异构化反应液用颗粒碳脱色，脱色后的乳果糖溶液经纳滤膜分离除盐、除硼酸，纳滤液再次纳滤浓缩后进行离子交换、浓缩得到乳果糖浓溶液。

溶解性能的相似及限度水平的受限都增加了脱盐的困难性。目前，主要的工业脱盐技术有离子交换脱盐和膜分离脱盐，离子交换脱盐需要大量的树脂，糖吸附严重，需要大量的再生酸碱，膜分离技术脱盐成本较高，很难应用到工业化生产中。并且，仅使用离子交换技术很难得到高纯度的乳果糖。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种易于工业化生产的高纯度乳果糖制备方法，采用离子交换的方法脱除硼酸和阳离子，并实现与脱盐同步实现单糖纯化和颜色。本发明提供一种高纯度乳果糖的制备方法，包括如下步骤：

(1)异构化反应：将水、碱性物质及硼酸以一定比例混合，加入乳糖，加热搅拌反应，即：乳糖水溶液在碱性物质、硼酸或硼酸盐催化下，反应得含有乳果糖的反应液，

(2)离子交换：将步骤(1)中的反应液依次通过大孔苯乙烯系强酸阳树脂和硼选择吸附树脂，然后加入适量水洗脱，收集合格组分；

本发明提供的乳果糖制备方法还可以包括以下步骤：

(3)过滤：将步骤(2)所得的合格组分用1.0μm滤芯、0.22μm滤芯过滤除菌；

(4)浓缩：将步骤(3)所获的滤液减压浓缩为乳果糖浓溶液。

本发明提供的乳果糖制备方法还可以包括以下步骤：

(5)树脂活化：离子交换树脂进行再生活化。

其中，所述步骤(1)中，碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾；乳糖和硼酸的投料摩尔比为1:0.7-1:1.5，乳糖和氢氧化钠的投料摩尔比为1:0.7-1:1.5，乳糖和水的投料质量比为1:2.0-1:6.0，反应温度为60-80℃，反应时间为0.5小时-5小时。

其中，所述步骤(2)中，反应液还可以根据离子交换树脂的工作温度要求和操作方便要求进行冷却；例如，将反应液冷却至室温或者10-30℃之间。

其中，所述步骤(2)中，洗脱液流速控制在0.5-5.0BV/小时，优选1.0-2.5BV/小时，通过监测最后一根离子交换树脂最末端流出的洗脱液电导率和密度确定合格组份。合格组分的收集条件是：电导率小于10μs/cm(20℃)，密度为1.001-1.200g/cm³。

其中，所述步骤(3)中，所述滤芯材质为聚醚砜滤芯。

其中，所述步骤(4)中，减压浓缩设备选自旋转蒸发器、双效降膜蒸发器或多效浓缩蒸发器；如选用双效降膜蒸发器，一效蒸发温度为65-75℃，二效蒸发温度为50-60℃，如一效和二效的蒸发温度过低则影响浓缩效率，如温度过高则导致乳果糖溶液变色，呈微黄色或黄色，影响产品品质。

其中，所述步骤(5)中，阳离子交换树脂再生依次用1％-20％的盐酸或硫酸溶液，水冲洗，流速控制在0.5-5.0BV/小时。硼选择吸附树脂再生依次应用1％-20％的盐酸或硫酸溶液，水冲洗，再用1％-10％的氢氧化钠水溶液，水冲洗，洗脱液流速控制在0.5-5.0BV/小时。

本发明更优选的，所述步骤(2)中，将步骤(1)所得反应液依次通过1#阳离子交换树脂、2#硼选择吸附树脂、3#硼选择吸附树脂、4#硼选择吸附树脂、5#阳离子交换树脂、6#硼选择吸附树脂，并用水洗脱，收集合格组分得乳果糖水溶液。

其中，1#阳离子交换树脂的径长比选自1:4-5，2-4#硼选择吸附树脂的径长比选自1:2-3，5#阳离子交换树脂和6#硼选择吸附树脂的径长比选自1:1-3。

其中，1#阳离子交换树脂的体积为阳离子交换树脂总体积的65％-70％，2#、3#或4#硼选择吸附树脂的体积为硼选择吸附树脂总体积的24％-26％。

本发明中，处理乳糖10kg异构化制备的乳果糖溶液，需要阳离子交换树脂总量最少为27.6L，硼选择吸附树脂总量最少为32.7L。即乳糖投料质量：最小阳离子交换树脂体积：最小硼选择吸附树脂体积＝1:2.76:3.27。树脂的用量可以适当增加，比如树脂最小体积可以增加0-5％、0-10％、0-15％、0-20％、0-30％或0-50％。

本发明选用的阳离子交换树脂选自大孔苯乙烯系强酸阳树脂，其基体是大孔苯乙烯型聚合物，树脂官能管是磺酸基，体积全交换容量2.2eq/L，含水量：45-51％，主要粒径：0.48-0.58mm，市场在售的该类型树脂有罗门哈斯的FPC23H离子交换树脂。其他具有相同树脂官能团的还有732阳离子交换树脂、LX-160阳离子交换树脂等。

本发明选用的硼选择吸附树脂，其主体结构是交联聚苯乙烯，树脂官能团是胺聚羟基，总交换量0.8meq/ml，平衡硼量5.7meq/ml,含水量43-49％，粒度0.3-1.2mm。市场在售的该类型树脂有

CH-99等。本发明选用的硼选择吸附树脂的官能团结构如下：

通常情况下，离子交换树脂对于树脂层的横截面积与树脂层高度的比值并无严格要求。《离子交换树脂使用及诊断技术》中，当时水流顺流通过离子交换剂层时，经过一段时间后，树脂分为3层。上层的树脂是已失去交换能力的，称为“失效层”；中层是正在进行交换的树脂，称为“交换层”或“工作层”；下层是尚未进行交换反应的树脂层，可以起到保护作用，称为“保护层”。影响工作层厚度的主要因素包括：水的流速越大，工作层越厚；树脂的选择性系数K越大，工作层越薄；树脂的颗粒越大，工作层越厚；进水中的离子浓度越高，工作层越厚；此外，还与交换剂的孔隙度和水温等因素有关。根据前述的柱上操作原理，树脂层可以分为失效层、工作层和保护层。工作层越厚，它在总层高中所占的比例越大，则达到失效终点时，交换柱内未被利用的树脂的交换容量越多，树脂的平均失效度和工作交换容量也有所降低。为此，适当增加树脂层的高度有利于提高出水质量和树脂工作交换容量。但是，随着树脂层高度的增加，水流阻力和动力消耗也将大大增加，所以不能无限增加树脂层高度。目前，我国使用的离子交换设备其树脂层高度一般为1.5-3.0m。

本发明意外的发现，阳离子交换树脂和硼选择吸附树脂的径长比对乳果糖纯化效率和效果有影响，也就是树脂横截面积和树脂层高度影响乳果糖纯化效率和效果。通常情况下，工业生产均采用直筒型树脂柱，可以用树脂柱的内径(D)和树脂层高度(H)比，也就是径长比代表树脂层的横截面积与树脂层高度的比。如采用其他形状树脂柱，可以按照直筒型树脂柱横截面积π(0.5D)²与树脂层高度比值进行折算。

本发明中离子交换步骤，不但除去了反应液中的阳离子和硼酸，还同时起到到脱色作用。乳果糖反应液纯化前呈黑色状，经纯化以后，乳糖果溶液为澄清无色液体。

乳果糖浓溶液的质量标准收载在中国药典2020版中，含乳果糖(C₁₂H₂₂O₁₁)应为63.0％～73.0％(g/ml)，其他关键质量标准如下：溶液溶液的颜色取本品，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，以水为空白，在420nm的波长处测定吸光度，不得过0.5。

有关物质照高效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液取本品适量(约相当于乳果糖1g)，精密称定，置25ml量瓶中，加乙腈-水(1∶1)溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖对照品各适量，精密称定，加乙腈-水(1∶1)溶解并定量稀释制成每1ml中各含3.2mg、0.4mg、4.8mg、4mg的混合溶液。

系统适用性溶液分别取乳果糖、果糖、半乳糖、乳糖对照品各适量，加乙腈-水(1∶1)溶液溶解制成每1ml中各含40mg、0.4mg、4.8mg、4mg的混合溶液。

色谱条件用氨丙基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.15g，溶于1000ml水中)(84∶16)为流动相；以示差折光检测器测定；柱温和检测池温度均为40℃；流速为每分钟1.5ml；进样体积20μl。

系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为果糖、半乳糖、乳果糖与乳糖，果糖峰高的信噪比应大于10，乳果糖峰与乳糖峰间的分离度应大于2.0。

测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度供试品溶液色谱图中，如有与果糖、半乳糖和乳糖保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含果糖、半乳糖和乳糖分别不得过乳果糖含量的1.0％、15.0％和10.0％；在相对于果糖峰保留时间约0.9处如有色谱峰(塔格糖)或在相对于乳果糖峰保留时间约0.9处如有色谱峰(依匹乳糖)，按外标法以对照品溶液中乳果糖峰面积计算，分别不得过乳果糖含量的4.0％和10.0％。

本发明的有益效果在于：乳果糖制备的总收率高，离子交换树脂脱盐率达到100％，脱色效果明显，乳果糖纯度较高，并且有效的去除了硼元素，乳果糖浓溶液中硼含量小于0.2ppm。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

实施例1

异构化反应：

向反应罐中加入纯化水15kg、氢氧化钠(1.18kg)、硼酸(1.56kg)，开启加热至料液温度为45-55℃至体系基本溶清，加入乳糖(10.0kg)、纯化水(8kg)，加毕，将料液温度升温至60℃-80℃，保温搅拌反应1.0小时，得乳果糖反应液约30L。

离子交换树脂柱准备：

将活化完全的FPC23H树脂装入内径为18.0cm树脂柱，树脂层高80-82cm,为1#阳离子交换树脂；

将活化完全的FPC23H树脂装入内径为18.0cm树脂柱，树脂层高38-40cm,为5#阳离子交换树脂；

将活化完全的CH-99树脂装入内径为18.0cm树脂柱，树脂层高41-43cm,为2#、3#、4#硼选择吸附树脂；

将活化完全的CH-99树脂装入内径为18.0cm树脂柱，树脂层高38-40cm,为6#硼选择吸附树脂；

离子交换：

将乳果糖反应液(30L)，从储罐经过泵依次打入1-6#树脂柱，反应液完毕后，用纯化水依次洗脱1-6#树脂柱，控制6#树脂柱洗脱流速为2BV/小时；收集从6#号树脂柱流出液体，按照电导率小于10μs/cm(20℃)且密度1.001-1.200g/cm³的条件收集合格组分。

过滤浓缩：

将收集的合格组分依次经1.0μm、0.22μm膜过滤，所得滤液经双效降膜蒸发器，蒸发温度控制为一效蒸发温度为65-75℃；二效浓缩温度为50-60℃，得乳果糖浓缩液13.59kg，含量为695g/L，总收率71.0％。

取实施例1制备的乳果糖浓溶液，用火焰原子吸收光谱法间接测定硼，样品中硼含量小于0.16ppm。

取实施例1制备的乳果糖浓溶液，按照中国药典2020版乳果糖浓溶液质量标准检测，各项检测结果完全符合药典标准。

对比例1

保持实施例1中树脂层高，将树脂柱内径增大至36.0cm，树脂用量相当于实施例1树脂用量的12.56倍。同比增加实施例1的异构化反应投料量，制备得到乳果糖溶液，并按照实施例1离子交换和过滤浓缩步骤制备乳果糖浓溶液。得乳果糖浓缩液158.5kg，含量为660g/L，总收率63.6％。

实施例2

按照中国药典2020版乳果糖浓缩液质量标准检测实施例1和对比例1的乳果糖反应液和乳果糖浓溶液，以RRT定位的有关物质对比数据如下：

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围。

Claims

1.一种乳果糖的制备方法，包括如下步骤：

(1)异构化反应：乳糖水溶液在碱性物质、硼酸或硼酸盐催化下，反应得含有乳果糖的反应液；

(2)离子交换：将步骤(1)所得反应液依次通过阳离子交换树脂、硼选择吸附树脂、阳离子交换树脂、硼选择吸附树脂，并用水洗脱，分段收集洗脱液得乳果糖水溶液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将步骤(1)所得反应液依次通过1#阳离子交换树脂、2#硼选择吸附树脂、3#硼选择吸附树脂、4#硼选择吸附树脂、5#阳离子交换树脂、6#硼选择吸附树脂，并用水洗脱，收集合格组分得乳果糖水溶液。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，1#阳离子交换树脂的径长比选自1:4-5，2-4#硼选择吸附树脂的径长比选自1:2-3，5#阳离子交换树脂和6#硼选择吸附树脂的径长比选自1:1-3。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，1#阳离子交换树脂的体积为阳离子交换树脂总体积的65％-70％，2#、3#或4#硼选择吸附树脂的体积为硼选择吸附树脂总体积的24％-26％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，碱性物质选自氢氧化钠或氢氧化钾。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中乳糖与碱性物质的摩尔比为1:0.7-1:1.5，优选为1:1.1；乳糖与硼酸摩尔比为1:0.7-1:1.5，优选为1:1.0。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述阳离子交换树脂选自大孔苯乙烯系强酸阳树脂，树脂官能团是磺酸基；所述硼选择吸附树脂，树脂主体结构是交联聚苯乙烯，树脂官能团是胺聚羟基。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)离子交换过程中，洗脱液流速为0.5-5.0BV/小时，更优选地1.0-2.5BV/小时。