CN113150012A - 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡唑并[1,5‑a]吡嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡唑并[1,5‑a]吡嗪类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为JAKS家族激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为JAKS家族激酶抑制剂的用途。
背景技术
酪氨酸激酶2(TYK2)是非受体型酪氨酸激酶，隶属于Janus激酶家族(JAKS)，JAKS包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2亚型，这4个家族成员由1100个氨基酸组成，具有高度的同源性，可以分为7个同源结构域(JH)：JH1为高度保守的激酶区，具有催化活性；JH2为激酶样区，是JAK激酶不同于其它酪氨酸激酶的独特之处，该区域不具有催化活性，但是可以调节JH1的活性；JH3-JH4是SH2结构域，可以特异性的识别和结合活化的酪氨酸残基；JH5-JH7是FERM结构域，该区域相对保守，调节JAK与受体的结合。JAK1、JAK2和TYK2在人体中广泛存在，而JAK3只存在于骨髓和淋巴等造血组织中。
JAK激酶/信号转导与转录激活子(The Janus kinase/signal transducer andactivator of transcription,JAK/STAT)信号通路介导多种细胞因子信号转导，包括白细胞介素、干扰素、促红细胞生成素、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子等。细胞因子与其受体结合后引起受体分子的二聚化，使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化而活化，活化的JAK催化受体本身的磷酸化并形成相应的STAT停靠位点，使STAT实现其磷酸化，然后STAT形成同源或异源二聚体并进入细胞核，与相应的靶基因启动子结合而激活基因转录和表达。因此，JAK激酶介导的信号通路在细胞的增殖、分化、凋亡以及炎症反应等多种生命过程中具有重要作用。但是在病理过程中，细胞因子的过多分泌导致JAK/STAT通路的过度激活，引起自身免疫病、肿瘤等疾病的发生，包括银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、白癜风、克罗恩综合征、结肠炎等。
JAK激酶参与细胞因子的信号传导，调控免疫应答反应，因此，JAK激酶可作为治疗银屑病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的靶点。目前，辉瑞公司开发的托法替尼已经成功上市，能够有效抑制JAK1、JAK2、JAK3，从而用于治疗类风湿性关节炎；礼来公司开发的JAK1和JAK2激酶抑制剂巴瑞克替尼，作为治疗类风湿性关节炎的药物也已经上市，艾伯维公司开发的JAK1激酶抑制剂upadacitinib于2019年在美国上市，同样是治疗类风湿性关节炎。JAKS激酶家族其它成员开发不断取得的骄人成绩，促使TYK2也成为研究的热点，虽然目前没有该靶点的药物上市，但是数个化合物已经处于临床阶段，TYK2终于也在蛋白激酶的历史进程中初露锋芒。最值得一提的是，BMS公司开发的TYK2抑制剂BMS-986165，用于治疗银屑病，目前正处于临床3期，在治疗中度至重度斑块状银屑病患者的临床2期试验中达到疗效主要终点，副反应小，具有高度的安全性和有效性。相信在不久之后，TYK2抑制剂就会传来捷报，给银屑病患者带来福音。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物，或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0002377786630000021
其中：
Z选自键或-(CH2)h-，其中一个或多个亚甲基单元任选进一步被一个或多个选自C1-C3烷基、C1-C6烷氧基或卤素的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3～6元杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基或氨基的取代基所取代；
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、C1-C6烷基或卤素；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R5选自氢、氨基或C1-C6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
m和n各自独立地选自0、1或2；优选地，m和n为1；
h选自1、2或3。
本发明优选的技术方案，一种通式(I)所示的化合物、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0002377786630000031
其中：
R6相同或不同，各自独立地选自C1-C4烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
j选自1、2、3或4；
k选自0，1或2；
R2～R5、Z、m或n的定义如通式(I)所示。
本发明优选的技术方案，一种通式(I)所示的化合物、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure BDA0002377786630000032
其中：
k为2；
R2～R6、Z、j、m或n的定义如通式(II)所示。
本发明优选的技术方案，一种通式(I)、(II)、(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4为甲基或乙基。
本发明优选的技术方案，一种通式(I)、(II)、(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢原子或甲基；
R5选自氢原子或甲基。
本发明优选的技术方案，一种通式(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R6选自氟或三氟甲基。
本发明优选的技术方案，一种通式(II)或(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中j选自1或2。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure BDA0002377786630000041
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure BDA0002377786630000042
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
碱性条件由有机碱提供，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为N,N-二异丙基乙胺；
R1～R5、Z、m或n的定义如通式(I)中所述。
本发明还涉及一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure BDA0002377786630000051
其中：R2～R5、Z、m或n的定义如通式(I)中所述。
本发明的通式(IA)化合物包括，但不限于：
Figure BDA0002377786630000052
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物还含有抗炎药中的至少一种，所述抗炎药选自非甾体类抗炎药、非特异性环氧合酶-2抑制剂、特异性环氧合酶-2抑制剂、皮质激素类、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、水杨酸酯或盐、免疫抑制剂或甲氨蝶呤。
在另一方面，本发明提供一种抑制JAKS激酶的方法，其中所述的方法包括，给予病人一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和/或TYK2激酶抑制剂中的用途，优选为在制备JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶抑制剂中的用途。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和/或TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中优选为在制备治疗由JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤；所述白血病进一步优选选自慢性粒细胞白血病和急性髓细胞性白血病。
在另一方面，本发明提供一种通式(I)、(II)或(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症药物中的用途；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基或哌嗪基、。杂环基可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
((S)-2,2-二氟环丙基)(1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮
Figure BDA0002377786630000091
第一步
2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮
将1-(1-甲基吡唑)乙酮1a(5.0g,40.28mmol)溶于125mL二氯甲烷和乙醇的混合溶剂(V:V＝4:1)中，冰浴下加入三溴化吡啶(12.9g,40.28mmol)，室温下反应6小时。TLC监测反应至原料消失。在反应液中加入水(200mL)，分液，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮1b(6.0g)，产率：73％。
MS m/z(ESI):203.0[M+1]
第二步
1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯
将2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮1b(6.0g,29.6mmol)、3,5-吡唑羧酸二乙酯1c(6.9g,32.5mmol)和碳酸铯(14.4g,44.3mmol)溶于30mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下反应5小时。反应结束后，加入水(100mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相依次用水(15mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯1d(9.2g)，产率：93％。
MS m/z(ESI):335.3[M+1]
第三步
4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯
将1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯1d(9.2g,27.5mmol)和乙酸铵(5.2g,82.6mmol)溶于100ml乙醇中，封管中130℃反应4小时。反应结束后，析出大量黄色固体产物，降至室温，过滤，真空干燥得到4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯1e(6.5g)，产率：82％。
MS m/z(ESI):288.3[M+1]
第四步
4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸
将4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯1e(4.0g,13.9mmol)和氢氧化钠(1.67g,41.8mmol)溶于90mL甲醇和水的混合溶剂(V:V＝2:1)中，室温下反应2小时。TLC监测反应至原料消失，减压浓缩，加入水(100mL)，加入1.0M稀盐酸调节pH至2-3，搅拌1个小时，过滤，将滤饼50℃烘干，得到4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸1f(3.6g)，产率：100％。
MS m/z(ESI):260.2[M+1]
第五步
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇
将4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸1f(3.8g,14.7mmol)、1,10-菲啰啉(1.3g,7.3mmol)和乙酸铜(1.3g,7.3mmol)溶于60mLN-甲基吡咯烷酮中，氮气保护下，165℃下反应7小时。LC-MS监测反应至原料消失，降至室温，加入水(100mL)，以二氯甲烷(300mL)萃取，有机相依次以水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇1g(2.2g)，产率：70％。
MS m/z(ESI):216.2[M+1]
第六步
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇1g(2.2g,10.2mmol)溶于50mL乙腈中，室温下缓慢加入三氯氧磷(9.4g,61.3mmol)，加毕，升至80℃回流反应4小时。LC-MS监测反应至原料消失。反应结束后，降至室温，于45℃下浓缩除去溶剂和大部分三氯氧磷，加入水(100mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相以水(50mL×3)洗涤，分水有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)反萃一次，合并有机相，以饱和食盐水(50mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪1h(600mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):233.7[M+1]
第七步
(1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧
酸叔丁酯
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪1h(2.0g,8.6mmol)、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1i(2.7g,12.8mmol)和碳酸钾(3.55g,25.7mmol)溶于25mL二甲基乙酰胺中，120℃下反应3小时。反应结束后，反应液冷却至室温，以乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相依次用水(15mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1j(3.3g)，产率：94％。
MS m/z(ESI):410.5[M+1]
第八步
4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐将(1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯1j(3.3g,8.1mmol)溶于40mL 1,4-二氧六环中，滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(40mL,2.6mol/L)，室温下反应4小时。反应结束后，过滤，用乙醚洗涤滤饼，真空干燥，得到4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐1k(2.7g,)，产率：99％。
MS m/z(ESI):310.4[M+1]
第九步
((S)-2,2-二氟环丙基)((1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮
将4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐1k(2.7g,7.8mmol)、(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸1l(1.4g,11.7mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(4.4g,11.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.0g,23.4mmol)溶于60mL二氯甲烷中，25℃下搅拌反应，LC-MS监测到反应原料消失，加入去离子水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(250mL)萃取，有机相依次用水(15mL×3)和饱和食盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到((S)-2,2-二氟环丙基)((1R,5S)-3-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮1(700mg)，产率：22％。
MS m/z(ESI):414.4[M+1]
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.49(s,1H),8.17(d,J＝6.3Hz,1H),7.96(s,2H),7.01(d,J＝14.6Hz,1H),4.80-4.35(m,4H),3.87(s,3H),3.29(s,1H),3.27-3.09(m,2H),2.13-1.78(m,6H).
生物学评价
测试例1、ADPGlo方法测定本发明化合物对TYK2和JAK1激酶活性
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源TYK2和JAK1激酶活性的抑制程度。本方法使用Promega公司的ADP-GloTMKinase Assay试剂盒(货号V9102)。上述试剂盒是一种发光法激酶检测试剂盒，用于检测激酶反应产生的ADP含量，ADP的含量与激酶活性正相关，通过测定ADP的含量，反映化合物对TYK2和JAK1激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源JAK1购于Carna(08-144)，TYK2购自Signalchem(T21-11G)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后按照试剂说明书中提供的缓冲液配方配置缓冲液(20mM MgCl2,40mM Tris,50u
M DTT,0.1mg/ml BSA,pH 7.4)，使用该缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为16000nM～0.008nM。使用梯度稀释的ATP溶液(来自ADP-GloTMKinaseAssay试剂盒)测定TYK2和JAK1的ATP Km值，依据实验所得的ATP Km值，设定反应体系中的ATP浓度分别设定为7.5uM和25uM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的TYK2或JAK1蛋白，并在室温下孵育5分钟，随后向反应液中加入ATP溶液及Axltide(TYK2底物，终浓度为0.1mg/mL)或IRS1(Y608)Peptide(JAK1底物，终浓度为0.025mg/mL)，并在室温下振荡孵育120分钟或60分钟。随后向反应体系中加入5μL ADP-Glo Reagent，并在室温下继续振荡孵育40分钟。之后向反应体系中加入10μL Kinase Detection Reagent，并在室温下继续振荡孵育40分钟。孵育结束后，在酶标仪以Luminescence模式测定各孔的化学发光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的发光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表1。
表1本发明化合物对JAK家族酶活性抑制的IC50数据
Figure BDA0002377786630000131
结论：从表1可以看出，本发明化合物对于TYK2和JAK1激酶具有较好的抑制作用。
测试例2、HTRF方法测定本发明化合物对JAK2和JAK3激酶活性
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源JAK2和JAK3激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
Figure BDA0002377786630000132
KinEASE-TK酪氨酸激酶试剂盒(货号62TK0PEB)，该试剂盒原理基于时间分辨荧光能量共振转移(TF-FRET)，通过测定JAK2或JAK3激酶介导的生物素化的多肽底物的磷酸化程度来反映化合物对激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。重组人源JAK2和JAK3购于Carna bioscience(货号分别为JAK2#08-045，JAK3#08-046)。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为16000M～0.008nM。使用梯度稀释的ATP溶液(Sigma，A7699-1G)的测定JAK2和JAK3蛋白的ATP Km值浓度，依据获得的Km值，设定反应体系中ATP的浓度分别为2uM和5uM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和一定量的对应JAK2或JAK3蛋白，并在室温下孵育5-10分钟，随后向反应液中加入ATP溶液和生物素化的多肽底物溶液，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续振荡孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得化合物的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对JAK家族酶活性抑制的IC50数据
Figure BDA0002377786630000141
结论：从表2可以看出，本发明化合物对于JAK2激酶具有较好的抑制作用，对于JAK3的抑制作用较弱。
综上，从表1和表2可以看出，本发明化合物对JAK1、JAK2和TYK2具有选择性抑制作用。
测试例3、HTRF方法测定本发明化合物对IFN-α2b诱导的Jurkat细胞中p-STAT3的抑制活性
以下方法用于测定本发明化合物对IFN-α2b诱导的Jurkat细胞中p-STAT3的影响。Jurkat细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中；培养在37℃，5％CO2培养箱内。p-STAT3通过LANCE Ultra Phosphorylated STAT3(Y705)Cellular Detection Kit试剂盒(PerkinElmer，#TRF4004M)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10000nM-0.61nM。将一定数量的Jurkat细胞接种至T25或T75培养瓶，置37℃、5％CO2培养箱饥饿过夜，之后将已饥饿处理的细胞按200000个细胞(8μl细胞悬液)/孔接板至384孔板中。再将稀释的待测化合物按每孔2μl加入384孔板中，放置于37℃、5％CO2培养箱孵育30min，之后加入2ul终浓度为60nM的IFN-α2b激活p-STAT320min。后续用LANCE UltraPhosphorylated STAT3(Y705)Cellular Detection Kit进行p-STAT3的检测。试剂盒测定方式简述如下：使用LANCE Ultra Lysis Buffer 1裂解细胞40min，之后在384孔板中加入5ul 4X MIX Eu-labeled anti-STAT3(Y705)Antibody(0.5nM final)和ULight labeledanti-STAT3 Antibody(5nM final)。室温孵育4小时后在酶标仪中以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。
将实验数据扣除细胞背景数据，最终以样品浓度对数值为横坐标，Ratio为纵坐标，使用GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞p-STAT3的IC50值，见表3。
表3本发明化合物对IFN-α2b诱导的Jurkat细胞中p-STAT3的抑制活性
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
1 23.7
结论：从表3可以看出，本发明化合物对于IFN-α2b诱导的Jurkat细胞中p-STAT3具有较强的抑制作用。
测试例3、本发明化合物SD大鼠口服药代动力学研究
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
本发明化合物1
健康成年Sprague Dawley(SD)雄性大鼠6只，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700271077。
2.2药物配制与给药
口服灌胃组：
称取适量的样品，加入适量DMSO和PEG200(v/v＝12.1:87.9)，涡旋混匀制成0.5mg/mL溶液。
健康成年SD雄性大鼠6只，禁食过夜后分别和灌胃给药(给药剂量10mg/kg)，给药4小时后进食。
2.3样品采集
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉采约0.2mL血液，肝素钠抗凝。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
2.4样品前处理
取10μL血浆样品中加入400μL乙腈(包含内标工作液，其中维拉帕米5ng/mL和格列本脲50ng/mL)，涡旋10分钟，3700转/分钟离心10分钟，取70μL上清液，加入70μL水，涡旋10分钟，取2μL混合液至LC-MS/MS进样分析。
3、药代动力学参数结果
本发明的化合物和阳性对照的药代动力学参数如下表所示
表4
Figure BDA0002377786630000161
结论：从表4可以看出，本发明化合物具有较好的药代动力学性质。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0002377786620000011
其中：
Z选自键或-(CH2)h-，其中一个或多个亚甲基单元任选进一步被一个或多个选自C1-C3烷基、C1-C6烷氧基或卤素的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3～6元杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基或氨基的取代基所取代；
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢、C1-C6烷基或卤素；其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
R4选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
R5选自氢、氨基或C1-C6烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素取代；
m和n各自独立地选自0、1或2；优选地，m和n为1；
h选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0002377786620000012
其中：
R6相同或不同，各自独立地选自C1-C4烷基或卤素，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个卤素所取代；
j选自1、2、3或4；
k选自0，1或2；
R2～R5、Z、m或n的定义如权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure FDA0002377786620000021
其中：
k为2；
R2～R6、Z、j、m或n的定义如权利要求2中所述。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4为甲基或乙基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R2和R3相同或不同，各自独立地选自氢原子或甲基；
R5选自氢原子或甲基。
6.根据权利要求2～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R6选自氟或三氟甲基。
7.根据权利要求2～3中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中j选自1或2。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
Figure FDA0002377786620000022
9.一种根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0002377786620000031
通式(IA)化合物或其盐与通式(IB)化合物在碱性条件下进行缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
碱性条件由有机碱提供，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶或叔丁醇钾，优选为N,N-二异丙基乙胺；
R1～R5、Z、m或n的定义如权利要求1中所述。
10.一种通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0002377786620000032
其中：R2～R5、Z、m或n的定义如权利要求1中所述。
11.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
Figure FDA0002377786620000033
12.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～8中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有抗炎药中的至少一种，所述抗炎药选自非甾体类抗炎药、非特异性环氧合酶-2抑制剂、特异性环氧合酶-2抑制剂、皮质激素类、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、水杨酸酯或盐、免疫抑制剂或甲氨蝶呤。
14.根据权利要求1～8中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和/或TYK2激酶抑制剂中的用途，优选为在制备JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶抑制剂中的用途。
15.根据权利要求1～8中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗由JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和/或TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中优选为在制备治疗由JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的在制备治疗由JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和/或TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由JAK1激酶、JAK2激酶和/或TYK2激酶介导的疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤，其中所述的白血病选自慢性粒细胞白血病和急性髓细胞性白血病。
17.根据权利要求1～8中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症药物中的用途；其中所述的自身免疫性疾病包括哮喘、银屑病、狼疮、多发性硬化症、变应性鼻炎、异位性皮炎、接触性皮炎和迟发过敏反应；其中所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、类风湿关节炎，所述炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎；其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆管癌和实体瘤。
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