CN113116916A - 一种治疗妇科疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗妇科疾病药物组合物,包含两性霉素B、冰片、油相、表面活性剂、乳化剂、维生素E及pH调节剂,该制剂可以最大程度的发挥两性霉素B疗效与作用,提高其临床应用范围。
Description
技术领域
本发明涉及药物用途领域,具体涉及一种治疗妇科疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
阴道炎(vaginitis)即阴道炎症,是导致外阴阴道症状如瘙痒、灼痛、刺激和异常流液的一组病症。正常健康妇女阴道由于解剖组织的特点对病原体的侵入有自然防御功能。如阴道口的闭合,阴道前后壁紧贴,阴道上皮细胞在雌激素的影响下的增生和表层细胞角化,阴道酸碱度保持平衡,使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制,而颈管黏液呈碱性,当阴道的自然防御功能受到破坏时,病原体易于侵入,导致阴道炎症。
正常情况下有需氧菌及厌氧菌寄居在阴道内,形成正常的阴道菌群。任何原因将阴道与菌群之间的生态平衡打破,也可形成条件致病菌。临床上常见有:细菌性阴道病(占有症状女性22%~50%)、念珠菌性阴道炎(17%~39%)、滴虫性阴道炎(4%~35%)。
两性霉素B(Amphotericin B)为链霉菌(Streptomycesnodosus)的培养液中分离而得的一类多烯类抗真菌药,可用于治疗阴道疾病,其分子式如下式所示。
目前,两性霉素B的上市产品有注射用两性霉素B、、注射用两性霉素B 脂质体、两性霉素B阴道泡腾片。
阴道有丰富的毛细血管和淋巴管,没有明确的神经末梢,给药时患者的疼痛刺激小,对于特定的疾病和药物是有效的药物释放部位。因此对于阴道炎等妇科疾病患者,阴道给药优于全身给药,两性霉素B阴道泡腾片就能够满足这种临床需求,但是患者使用后,有灼热感及痒痛等不适症状。且对于部分患者,效果不明显。
冰片,又称龙脑,分子式C10H18O,分子量154.25,结构式如下式所示:
冰片是一味常用的中药。中华人民共和国《药典》2010年版一部中收录了天然冰片、艾片、合成冰片三种。天然冰片又称梅片,为樟科植物樟Cinnamomum camphora(L.)Presl新鲜枝、叶的提取加工品,主要成分为右旋龙脑(borneo1um),其右旋龙脑含量不少于96%;艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamifera(L.)DC. 新鲜叶提取物的结晶,主要为左旋龙脑(l-borneo1um),其左旋龙脑含量以龙脑计不少于85%;合成冰片是以松节油为原料经化学方法合成的精制品(又称为机制冰片,borneo1um syntheticum),为消旋体,含一定异龙脑(isoborneo1),其龙脑含量不少于55%。
冰片味辛、苦,性微寒,归心、脾、肺经,具有开窍醒神、清热止痛的功能,用于热病神昏、痉厥、中风痰厥、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤等症。冰片具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功,常作“引药”,以增加其他药物的治疗效果;《本草衍义》指出冰片“独行则势弱,佐使则有功”。
综上所述,现有技术对两性霉素B的研究尚不能满足临床使用的需求,临床上迫切需要一种疗效好、体积小、使用方便、制备工艺简单的药物制剂,现有技术也未公开两性霉素B软胶囊的技术方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗妇科疾病药物组合物,包括两性霉素B和冰片,该药物组合物联合使用时具有协同作用,可以显著提高治疗效果和安全性。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种治疗妇科疾病的药物组合物,包括两性霉素B和冰片。
所述的药物组合物中,冰片可以为含有任意含量的龙脑,优选为天然冰片、艾片、合成冰片、纯度≥98%的(+)-2-莰醇和(-)-2-莰醇,更优选为天然冰片和纯度≥98%的(+)-2-莰醇。
所述药物组合物中,两性霉素B和冰片的重量比为100:1~1:100;优选重量比为50:1~1:5;更优选重量比为5~25:1;更优选重量比为5~20:1。
进一步的,上述药物组合物,还包括药学上可接受的辅料。
进一步的,一种治疗妇科疾病的药物组合物,包含两性霉素B、冰片、油相、表面活性剂、乳化剂、维生素E及pH调节剂,其中各组份的重量比为:两性霉素B1~8%,冰片0.1~2%,油相20~40%,表面活性剂30~50%,乳化剂10~ 30%,维生素E 0.5~2%,pH调节剂0.5~2.5%。
上述药物组合物,优选为两性霉素B 3~5%,冰片0.2~0.8%,油相28~35%,表面活性剂35~40%,乳化剂23~30%,维生素E 0.5~1%,pH调节剂0.7~1.2%。
所述油相的选择:油相在本发明所涉及的组合物的质量分数(w/w)一般为 28-35%,在本发明中要求能以较少的油相在乳化剂的作用下能与表面活性剂生成稳定的乳剂。
所述的油相选自中链甘油酸三脂、茶油、麻油、橄榄油中的一种、两种或两种以上的组合,优选中链甘油酸三脂、橄榄油中的一种。
所述的表面活性剂的选择:本发明中采用的表面活性剂可以为卵磷脂、 HS-15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯,Kolliphor HS15)或二者以任意比例的混合。
所述乳化剂的选择:本发明中采用的乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚山梨酯80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或两种,优选聚乙二醇400、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、聚氧乙烯35氢化蓖麻油中的一种或两种。
所述pH调节剂的选择:阴道pH值应为3.8-4.4,优选3.8-4.2,本发明所适用的pH调节剂为柠檬酸。
上述技术方案中:(1)两性霉素B不溶于水,因此必须将其做成乳剂,同时能够增加药物在阴道中的渗透性,有利于促进两性霉素B的吸收与发挥疗效。 (2)冰片清热止痛的功能,同时具有“回苏开窍”、“芳香走帘”、“引药上行”之功,常作“引药”,以增加其他药物的效果,因此组方中加入冰片具有一定消炎止痛、止痒的等作用,同时与两性霉素B联合应用,可以发挥协同作用,促进两性霉素B发挥疗效。(3)加入一定量的维生素E,可以对阴道起保护作用,并使得阴道软胶囊内容物有一定的粘性和张力。(4)将pH值调节到3.8~4.2,能够减少对阴道的刺激,并且在该条件下,有利于药物的吸收。同时也能够提高药物制剂的稳定性。
在本发明另一方面提供了上述药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)制备油相:称取处方量两性霉素B、维生素E、油相混合均匀;
(2)制备乳化剂:称取处方量的冰片、表面活性剂、乳化剂混合均匀;
(3)制备初乳:将步骤(1)所得油相缓慢倒入步骤(2)所得的乳化剂中,使其分散均匀;
(4)均质及调节pH值:用pH调节剂调整pH到3.8-4.2,采用高压微射流纳米均质机进行均质。检测粒径范围,平均粒径范围应不高于1.0μm。
在药物组合物的制备过程中,我们使用了高压微射流纳米均质机进行均质,高压微射流纳米均质机是利用高压条件下将混悬液通过一个可调节的限流均质阀缝隙失压膨胀爆炸、剪切和高速撞击等综合效应,将存在于流体中的颗粒和油滴粉碎成很小尺寸,获得理想的乳化液或分散液。
经过多次的实验证明,采用高压微射流纳米均质机进行均质,能将乳液中微乳的粒径范围达到纳米级,平均粒径范围不高于1.0μm,粒径范围越小,越有利于吸收,更好的发挥作用。
上述药物组合物可以制备成片剂、软胶囊,优选制备成软胶囊,更优选制备成阴道软胶囊。
本发明的另一目的是提供上述组合物在制备治疗阴道炎药物中的应用。
更优选的,所述的阴道炎为念珠菌性阴道炎。
在本发明的一个实施例中,上述组合物制备成阴道软胶囊,体积小、制备工艺简单、使用方便,起效快为患者尤其是妇科疾病患者提供了更多用药选择。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明的药物组合物,可以最大程度的发挥两性霉素B与冰片疗效与作用,提高临床应用疗效。
具体实施方式
本发明公开了一种治疗妇科疾病的药物组合物,包括两性霉素B和冰片、及药学上可接受的辅料,本领域技术人员可以借鉴本发明的内容,适当改进工艺参数或各组分配比实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明,但实施例不对本发明做任何限定。
实施例1:动物模型的建立
1、实验动物:昆明种小鼠,雌性,体重(30±5)g,饲养期间统一喂以定量配方饮食,自由饮水。
2、小鼠阴道白色念珠菌感染模型的建立
每只小鼠在接种前开始皮下注射含有苯甲酸雌二醇油剂0.25mL/只 (2mg/mL),来建立假动情期,在实验期间每隔48h应用雌激素一次,以维护假动情期状态。在注射雌激素48h后接种,动物接种前常规用无菌培养液冲洗阴道,吸出清洗液,涂片镜检,未发现白色念珠菌、阴道滴虫及其他致病菌。将已分离纯化的白色念珠菌菌株(3×104株/mL)接种处于假动情期的小鼠,经阴道注入,注人量为0.04mL/l00 g体重,感染5d后取大鼠阴道分泌物病原体检查为阳性,且肉眼和病理组织学检查阴道黏膜均发生充血、水肿、出血或浸润者为感染成功。
实施例2:两性霉素B和冰片的组合物对小鼠阴道炎的治疗作用或预防作用
1.动物:实施例1中的阴道白色念珠菌感染的小鼠;
2.动物分组及给药:上述模型小鼠132只,随机分为12组,即模型对照组(0.9%生理盐水),两性霉素B组(5mg.kg-1)、天然冰片组(1mg·kg-1、0.25mg.kg-1)、合成冰片组(1mg·kg-1)、两性霉素B+天然冰片组(两性霉素B 5mg·kg-1,天然冰片1、0.5、0.25、0.2、0.17、0.125mg·kg-1),两性霉素B+合成冰片组(两性霉素B 5mg.kg-1,合成冰片1mg.kg-1),用橄榄油溶解,分别阴道给予小鼠,连续给药5天。
合成冰片为纯度≥98%的(+)-2-莰醇。
3.试验操作及指标观察
3.1病原体转阴率
停药后第1天和第4天取小鼠阴道分泌物进行检查,并于第2次检查后,取分泌物进行培养。2次检查病原体全部阴性、培养阴性,定为转阴。
3.2阴道治愈程度
于末次给药后第4天将小鼠活杀,剖取阴道标本进行病理组织学检查。阴道标本按充血、水肿、出血、浸润4项基本指标进行评分,无充血、水肿、出血、浸润为正常评0分,轻度评1分,中度评2分,重度评3分。
4.统计学处理:对数据进行独立样本秩和检验。
5.试验结果:
5.1病原体转阴率
与模型对照组进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,*P<0.05,**P<0.01
与两性霉素B 5mg·kg-1进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,△P<0.05,△△P<0.01
两性霉素B单独给药(5mg·kg-1)能显著改善小鼠阴道炎转阴率,与模型对照组相比,具有显著性差异(P<0.05)。
冰片单独给药对小鼠的阴道炎改善作用较小,与模型对照组相比,不具有显著性差异(P>0.05)。
两性霉素B与冰片(重量比在5~25:1)联合给药均改善小鼠阴道炎转阴率,与模型对照组相比,具有非常显著性差异(P<0.01)。
两性霉素B与冰片(重量比在5~20:1)联合给药均改善小鼠阴道炎转阴率,与相同剂量的两性霉素B相比,具有显著性差异(P<0.05)。
以上信息提示:两性霉素B与冰片联合给药具有协同作用,联合应用能够增强两性霉素B对阴道炎的治疗作用,对阴道炎有治疗作用。
5.2阴道治愈程度
注:与模型对照组进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,*P<0.05,**P<0.01
与两性霉素B 5mg·kg-1进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,△P<0.05,△△P<0.01
两性霉素B单独给药(5mg·kg-1)能显著改善小鼠阴道治愈程度,与模型对照组相比,具有显著性差异(P<0.05)。
冰片单独给药对小鼠的阴道治愈程度改善作用较小,与模型对照组相比,不具有显著性差异(P>0.05)。
两性霉素B与冰片(重量比在5~25:1)联合给药均改善小鼠阴道治愈程度,与模型对照组相比,具有非常显著性差异(P<0.01)。
与相同剂量的两性霉素B相比,重量比为5~20:1的两性霉素B与冰片的药物组合物,能显著的改善阴道治愈程度,具有显著性差异(P<0.05)。
以上信息提示:两性霉素B与冰片联合给药具有协同作用,联合应用能够增强两性霉素B对阴道炎的治疗作用,对阴道炎有治疗作用。
实施例3:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:
(1)制备油相:称取处方量两性霉素B、维生素E、油相混合均匀;
(2)制备乳化剂:称取处方量的冰片、表面活性剂、乳化剂混合均匀;
(3)制备初乳:在搅拌的条件下,将步骤(1)所得油相缓慢倒入步骤(2) 所得的乳化剂中,使其分散均匀;
(4)均质及调节pH值:用pH调节剂调整pH到3.8-4.2,采用高压微射流纳米均质机进行均质;检测粒径范围,平均粒径应不高于1.0μm。
实施例4:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:
(一)药液的制备
(1)制备油相:称取处方量两性霉素B、维生素E、油相混合均匀;
(2)制备乳化剂:称取处方量的冰片、表面活性剂、乳化剂混合均匀;
(3)制备初乳:在搅拌的条件下,将步骤(1)所得油相缓慢倒入步骤(2) 所得的乳化剂中,使其分散均匀;
(4)均质及调节pH值:用pH调节剂调整pH到3.8-4.2,采用高压微射流纳米均质机进行均质,平均粒径应不高于1.0μm。
(二)软胶囊胶皮的制备
将水100g、甘油40g加入到化胶罐中,升温至75℃,加入明胶100g,搅拌,加入对羟基苯甲酸乙酯0.05g、对羟基苯甲酸丙酯0.02g、二氧化钛0.5g、柠檬黄 0.2g,搅拌,抽真空,搅拌均匀,60℃左右保温静置,备用;
(三)压丸,干燥,得到阴道软胶囊。
实施例5:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例3
实施例6:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例4
实施例7:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例3
实施例8:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例4
实施例9:药物组合物的制备
处方组成
制备方法:同实施例3
实施例10:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例4
实施例11:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例3
实施例12:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例4
对比例1:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:同实施例3
对比例2:药物组合物的制备
处方组成:
制备方法:
(1)制备油相:称取处方量两性霉素B、维生素E、油相混合均匀;
(2)制备乳化剂:称取处方量的冰片、表面活性剂、乳化剂混合均匀;
(3)制备初乳:在搅拌的条件下,将步骤(1)所得油相缓慢倒入步骤(2) 所得的乳化剂中,使其分散均匀;
(4)均质及调节pH值:调整pH到3.8-4.2,采用高压微射流纳米均质机进行均质,平均粒径应不高于3.0μm。
实施例13:稳定性实验
根据本发明实施例制备药物组合物,考察其稳定性结果见下表。
实验结果表明:实施例3-12制备的药物组合物,稳定性好。由此可以得知实施例3-12制备的药物组合物,稳定性好。
对比例1制备的药物组合物,稳定性好;对比例2制备的药物组合物,在放置过程中,平均粒径有增大的趋势,稳定性较差。
实施例14:试验动物阴道黏膜刺激试验
1、试验动物:SD大鼠,雌性,普通级,72只,体重230克~250克,随机分11组,本发明实施例3-12组和对比例1-2组,每组6只。
2、试验方法:分别将实施例3-12和对比例1-2制备的药物组合物置动物阴道内,与阴道黏膜接触4小时。于24小时处死动物,取出局部阴道组织,观察有无红斑、水肿现象,按照下列评分表进行评分
表14-1:红斑症状评分表
表14-2:水肿症状评分表
表14-3:阴道粘膜刺激强度评价标准
3、试验结果见下表
表14-4:试验动物阴道黏膜刺激试验
样品 | 红斑 | 水肿 | 评分 | 结论 |
实施例3 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例4 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例5 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例6 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例7 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例8 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例9 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例10 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例11 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例12 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
对比例1 | 红斑勉强可见 | 水肿勉强可见 | 1.7 | 轻度刺激性 |
对比例2 | 无红斑 | 无水肿 | 0 | 无刺激性 |
实施例3-12提供的药物组合物对阴道粘膜均无刺激性。
对比例1提供的药物组合物对阴道粘膜具有轻度刺激性,表明用大豆油替换橄榄油后,会对阴道粘膜产生刺激。
实施例15:药物组合物对阴道炎小鼠的治疗作用
1.动物及模型的制备:昆明种小鼠,雌性,体重(30±5)g。
按照实施例1的方法制备的阴道白色念珠菌感染模型小鼠126只。
2.分组及给药:
(1)白色念珠菌感染模型组:阴道白色念珠菌感染模型9只,阴道给予等量生理盐水。
(2)两性霉素B 5mg/kg:阴道白色念珠菌感染模型9只;将两性霉素B 溶于橄榄油中,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(3)实施例3制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(4)实施例4的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(5)实施例5制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(6)实施例6制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(7)实施例7制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天
(8)实施例8制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(9)实施例9制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(10)实施例10制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(11)实施例11制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(12)实施例12制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天
(1)对比例1制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
(2)对比例2制备的药物组合物:阴道白色念珠菌感染模型9只;剂量以两性霉素B计,每日阴道给予5mg/kg,连续给药5天。
实验期间动物自由进食、饮水。
3.指标观察:病原体转阴
停药后第1天和第4天取小鼠阴道分泌物进行检查,并于第2次检查后,取分泌物进行培养。2次检查病原体全部阴性、培养阴性,定为转阴。
4.统计学处理:采用对数据进行独立样本秩和检验。
5.试验结果
表13:病原体转阴结果表
注:与模型对照组进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,*P<0.05,**P<0.01
与两性霉素B 5mg·kg-1进行Wilcoxon两个独立样本秩和检验,△P<0.05,△△P<0.01
实施例3-12药物组合物能改善阴道炎,与模型对照相比,具有非常显著地差异(P<0.01)。说明实施例3-12药物组合物对阴道炎具有治疗作用。
与相同剂量的两性霉素B组相比,实施例3-12药物组合物更能显著改善阴道炎,具有显著地差异(P<0.05),①实施例3-12的各组分具有协同作用,相互增强作用,能够显著地改善阴道炎,对阴道炎的治疗效果增强;②与两性霉素B 相比,实施例3-12的处方对阴道炎的治疗效果更好。
与对比例2相比,采用高压微射流纳米均质机进行均质,乳液中微乳的粒径范围达到纳米级,平均粒径范围不高于1.0μm,粒径范围小,有利于吸收及各组分发挥作用,对阴道炎的治疗效果增强。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种治疗妇科疾病的药物组合物,包括两性霉素B和冰片,两性霉素B和冰片的重量比为5~25:1。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,两性霉素B和冰片的重量比为5~20:1。
3.如权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,还包括药学上可接受的辅料。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,包含两性霉素B、冰片、油相、表面活性剂、乳化剂、维生素E及pH调节剂,各组份的重量比为:两性霉素B 3~5%,冰片0.2~0.8%,油相28~35%,表面活性剂35~40%,乳化剂23~30%,维生素E 0.5~1%,pH调节剂0.7~1.2%;
所述的油相为中链甘油酸三脂、橄榄油中的一种;
所述的表面活性剂为卵磷脂、HS-15或二者以任意比例的混合;
所述乳化剂为聚乙二醇400、泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、聚氧乙烯35氢化蓖麻油中的一种或两种;
所述pH调节剂为柠檬酸。
5.一种制备权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)制备油相:称取处方量两性霉素B、维生素E、油相混合均匀;
(2)制备乳化剂:称取处方量的冰片、表面活性剂、乳化剂混合均匀;
(3)制备初乳:将步骤(1)所得油相缓慢倒入步骤(2)所得的乳化剂中,使其分散均匀;
(4)均质及调节pH值:用pH调节剂调整pH到3.8-4.2,采用高压微射流纳米均质机进行均质。检测粒径范围,平均粒径范围应不高于1.0μm。
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JPH1160491A (ja) * | 1997-08-25 | 1999-03-02 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | アムホテリシンb含有製剤 |
CN101189044A (zh) * | 2005-05-13 | 2008-05-28 | 先进科学发展公司 | 包含一种抗真菌剂以及一种选自香芹醇、丁香酚、麝香草酚、冰片、香芹酚、α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的活性物质的药物组合物 |
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