CN113087683A - 氮取代苯并噻唑啉酮类xor/urat1双重抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

氮取代苯并噻唑啉酮类xor/urat1双重抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法与应用，属于XOR/URAT1双重抑制剂领域。该氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的结构如式(A)所示：其中，R1代表C1‑C7的烷基，R2代表‑H或‑OH。本发明的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂与已知XOR/URAT1双重抑制剂有不同的化学结构；其对与痛风有关的XOR和URAT1这两个关键作用靶点都表现出优良的抑制作用，可应用于制备抗高尿酸血症或痛风药物。

Description

氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法 与应用
技术领域
本发明属于XOR/URAT1双重抑制剂领域，具体涉及氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
来自不同国家的流行病学研究表明，痛风的患病率和发病率正在增加，给人们带来了巨大的经济负担。高尿酸血症是痛风发生的重要危险因素，与肾功能不全、心血管疾病、高血压、高血脂、癌症、糖尿病等有关，高尿酸血症的发生是由于尿酸产量增加，肾功能尿酸排泄受损，或两者的结合。在高尿酸血症患者中，90％是由于肾脏排泄效率低下造成的，在人体中，90％的尿酸被肾近端小管大量重吸收回血液中，此重吸收过程主要依赖于人类尿酸盐转运体1(hURAT1，SLC22A12)，其功能是调节血尿酸水平，与尿酸酶有一定的相似性。通过抑制该转运体活性，可以促进尿酸排泄。而在大约10％的病例中是由于内源性尿酸过量产生导致的。在内源性尿酸的生成途径中，关键酶是黄嘌呤氧化还原酶(XOR)，该酶可以将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤进而氧化为尿酸。XOR是早期研究高尿酸血症和痛风的病理机制和药物作用的靶点之一。
近40年来，降尿酸药物的开发主要围绕XOR及URAT1开展。最具代表的有三个新药上市：非布索坦(2009年美国上市，XOR抑制剂)、托匹司他(2013年日本上市，XOR抑制剂)、和lesinurad(2015年美国上市，URAT1抑制剂)。但是，关注度最高的非布索坦仍未解决XOR抑制剂类药物用于部分患者效果差的问题(约20-30％的高尿酸血症患者对非布索坦不响应)，且有可能增加心血管事件发生风险，近期已被FDA黑框警告；另一方面，lesinurad单独使用虽降尿酸效果显著，但安全窗口狭窄，易致肾损伤，而与lesinurad同期开发上市的(lesinurad+别嘌醇)复方则在临床中表现优异，其对别嘌醇不耐受及疗效不佳患者均获得很好的应答率和疗效。因此，同时具有抑制尿酸生成与促进尿酸排泄作用的降尿酸药物可能成为该研究领域的热点，具有更显著的临床效果与应用前景。PF-06743649(结构未知)，辉瑞公司开发的XOR/URAT1双重抑制剂，IC50分别为1.6nM和0.237μM。I期临床中，患者口服40mg/天，两周后尿酸水平降低69％，进一步证实XOR与URAT1的联合抑制是快速降低体内尿酸的有效策略。日本桔生制药公司研发的XOR/URAT1双重抑制剂KUX-1151已进入II期临床。Relburn-Metabolomics公司开发的XOR/URAT1双重抑制剂RLBN-1001及其系列类似物分别处于I期临床及临床前研究阶段。RLBN1001是一种癌症药物的原型，在患者使用过程中发现可引起低尿酸血症，临床研究了50例服用RLBN1001及其类似物之后所造成的低尿酸血症发现该类药物是通过抑制URAT1/XOR而引起尿酸排泄增加。
目前，XOR/URAT1双重抑制剂总体研究尚处于开发初期，需要大量的前期摸索与积累。特别的，PF-06743649的体外活性较单靶点抑制剂明显提高，进而临床效果强于目前可用的临床联合给药，且尿酸达标时间短，当然，这也可能是其I期临床中发现肾损伤的原因。因此，发现新结构类型的XOR/URAT1双重抑制剂；以安全有效为考察点，进行优化研究对于降尿酸药物的开发具有极为重要的科学探索与现实意义。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂。
本发明的另一目的在于提供上述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂在制备抗高尿酸血症或痛风药物中的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现。
一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂，其结构如式(A)所示：
Figure BDA0002987078950000021
其中，R1代表C1-C7的烷基，R2代表-H或-OH。
优选地，所述R1为C1-C7的烷基，R2为-OH。
除非另有说明，本发明的术语有如下含义：
“氢”是指氕(1H)，它是氢元素的主要稳定同位素。
“烷基”表示饱和脂肪烃基，包括直链、支链及环状烷基。
优选地，所述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂为如下任一项所述的化合物：
4-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
上述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-苯并噻唑啉酮与碘代烷烃溶于有机溶剂中，加入无机碱，加热搅拌，盐酸酸化得6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮；所述碘代烷烃为C1-C7的碘代烷烃；
(2)将6-溴-3-烷基2-苯并噻唑啉酮与对羧基苯硼酸溶于1，4-二氧六环与水的混合液中(6：1)，加入无机碱、钯催化剂，加热搅拌，得4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸；
(3)将2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯与4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)中加入1，4-二氧六环，随后加入有机碱、钯催化剂，加热反应，再加入6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮，补加水、无机碱、钯催化剂1，加热反应，得2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯；
(4)2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，加入无机碱的水溶液，回流，盐酸酸化，得2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸。
优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂是指DMF，步骤(4)中所述有机溶剂是指甲醇。
优选地，步骤(1)和(2)中所述的无机碱是指碳酸铯；步骤(3)所述的有机碱为醋酸钾；步骤(3)所述的无机碱为碳酸钾；步骤(4)的无机碱是指氢氧化钾。
优选地，步骤(1)中所述加热搅拌的温度为30～50℃，步骤(2)中所述加热搅拌的温度为110～130℃，步骤(3)中所述加热反应的温度依次为80℃和90～110℃。
优选地，步骤(2)和(3)所用的钯催化剂、钯催化剂1均为(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯。
优选地，步骤(1)所述6-溴-2-苯并噻唑啉酮、碘代烷烃、无机碱的摩尔当量比为1:2：2-3；步骤(2)所述6-溴-3-烷基2-苯并噻唑啉酮、对羧基苯硼酸、无机碱、钯催化剂的摩尔当量比为1:1-1.5：2-3：0.05-0.1；步骤(3)所述2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯、4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)、有机碱、钯催化剂、6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮、无机碱、钯催化剂1的摩尔当量比为1:1-2：2-3：0.05-0.1：0.5-1：1.5-2:0.01-0.05；步骤(4)所述2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯与无机碱的摩尔当量比为1:10-30。
以上所述的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂在制备预防和治疗与XOR/URAT1相关的疾病的药物中的应用。
优选地，所述药物为抗高尿酸血症或痛风药物。
优选地，氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂在制备抗高尿酸血症或痛风药物中的应用，所述抗高尿酸血症或痛风药物包括作为有效成分的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
本发明的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂具有与已知XOR/URAT1双重抑制剂不同的新颖的化学结构；而且本发明的抑制剂对与痛风有关的XOR和URAT1这两个关键作用靶点都表现出优良的抑制作用，因此，它们可以用于预防和治疗与XOR/URAT1相关的疾病，例如，高尿酸血症、心力衰竭、心血管疾病、高血压、肾疾病、炎症、关节病等。
附图说明
图1为本发明氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
4-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A1)的合成
6-溴-2-苯并噻唑啉酮(0.50g，2.17mmol)溶于DMF中，加入碘甲烷(0.27mL，4.34mmol)，碳酸铯(1.77g，5.43mmol)，40℃下搅拌过夜。稀盐酸酸化，过滤，干燥，得灰白色固体6-溴-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮0.45g，产率86.7％。
6-溴-3-甲基-2-苯并噻唑啉酮(0.25g，1.03mmol)与对羧基苯硼酸(0.17g，1.03mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合液中(体积比为6：1)，加入碳酸铯(0.84g，2.58mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.04g，0.05mmol)，置换氩气，回流搅拌过夜。硅藻土过滤，稀盐酸酸化，甲醇重结晶，得黄色固体4-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A1 0.05g，产率17.0％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H,-COOH),8.11(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.07-7.98(m,2H,ArH),7.85-7.80(m,2H,ArH),7.78(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),3.45(s,3H,-NCH3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.28,167.56,143.91,138.22,134.60,130.45,129.91,126.99,125.93,122.81,121.65,112.25,29.63.
实施例2
4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A2)的合成
6-溴-2-苯并噻唑啉酮(0.50g，2.17mmol)溶于DMF中，加入碘乙烷(0.17mL，4.34mmol)，碳酸铯(1.77g，5.43mmol)，40℃下搅拌过夜。稀盐酸酸化，过滤，干燥，得白色固体6-溴-3-乙基-2-苯并噻唑啉酮0.28g，产率49.1％。
6-溴-3-乙基-2-苯并噻唑啉酮(0.20g，0.78mmol)与对羧基苯硼酸(0.13g，0.78mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合液中(体积比为6：1)，加入碳酸铯(0.64g，1.96mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.03g，0.04mmol)，置换氩气，回流搅拌。硅藻土过滤，稀盐酸酸化，甲醇重结晶，得黄色固体4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A2 0.05g，产率19.2％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H,-COOH),8.10(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.01(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.81(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),4.07-3.99(m,2H,-NCH2CH3),1.23(t,J＝7.1Hz,3H,-NCH2CH3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.91,167.56,143.92,137.16,134.51,130.45,129.91,127.00,125.99,123.10,121.89,112.14,37.89,13.26.
实施例3
4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A3)的合成
6-溴-2-苯并噻唑啉酮(0,50g，2.17mmol)溶于DMF中，加入碘丙烷(0.42mL，4.34mmol)，碳酸铯(1.77g，5.43mmol)，在40℃下搅拌过夜。稀盐酸酸化，过滤，干燥，得白色固体6-溴-3-丙基-2-苯并噻唑啉酮0.35g，产率58.7％。
6-溴-3-丙基-2-苯并噻唑啉酮(0.35g，1.09mmol)与对羧基苯硼酸(0.18g，1.09mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合液中(体积比为6：1)，加入碳酸铯(0.89g，2.72mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.04g，0.05mmol)，置换氩气，回流搅拌过夜。硅藻土过滤，稀盐酸酸化，甲醇重结晶，得黄色固体4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A30.07 g，产率19.6％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H,-COOH),8.11(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.01(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.75(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H,ArH),7.51(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H,ArH),3.96(t,J＝7.2Hz,2H,-NCH2CH2CH3),1.69(m,2H,
-NCH2CH2CH3),0.91(t,J＝7.3Hz,3H,-NCH2CH2CH3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.26,167.56,143.91,137.54,134.50,130.45,129.91,127.00,125.94,122.96,121.83,112.34,44.29,21.05,11.44.
实施例4
4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A4)的合成
6-溴-2-苯并噻唑啉酮(0.50g，2.17mmol)溶于DMF中，加入碘代异丙烷(0.43mL，4.34mmol)，碳酸铯(1.77g，5.43mmol)，40℃下搅拌过夜。稀盐酸酸化，过滤，干燥，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:4)，得白色固体6-溴-3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮0.22g，产率37.1％。
6-溴-3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮(0.22g，0.69mmol)与对羧基苯硼酸(0.11g，0.69mmol)溶于1，4-二氧六环与水的混合液中(体积比为6：1)，加入碳酸铯(0.56g，1.72mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.03g，0.03mmol)，置换氩气，回流搅拌过夜。硅藻土过滤，稀盐酸酸化，甲醇重结晶，得黄色固体4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A40.06 g，产率25.6％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02-12.96(m,1H,-COOH),8.10(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.06-7.97(m,2H,ArH),7.85-7.78(m,2H,ArH),7.73(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),4.83(m,1H,-NCH(CH3)2),1.52(d,J＝6.9Hz,6H,-NCH(CH3)2).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ168.84,167.56,143.81,137.15,134.06,130.45,129.95,126.96,125.70,123.25,121.84,112.81,47.71,19.53.
实施例5
2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A5)的合成
2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(0.50g，2.16mmol)与4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)(0.60g，2.38mmol)中加入1，4-二氧六环，随后加入醋酸钾(0.64g，6.48mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.08g，0.11mmol)，置换氩气，在80℃下搅拌过夜，然后加入6-溴-3-乙基-2-苯并噻唑啉酮(0.37g，1.34mmol)、无水碳酸钾(0.56g，4.02mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.05g，0.07mmol)并补加水，置换氩气，回流4h。硅藻土过滤，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:15)，得白色固体2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯0.27g，产率60.8％。
2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.66mmol)溶于5mL甲醇中，加入5mL的氢氧化钾溶液(0.2g/mL)，回流搅拌4h。稀盐酸酸化，过滤，甲醇重结晶，得黄色固体2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A5 0.04g，产率20.6％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.94(s,1H,-COOH),11.38(s,1H,-OH),8.10(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.89-7.83(m,1H,ArH),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.29-7.24(m,2H,ArH),4.02(q,J＝7.1Hz,2H,-NCH2CH3),1.24(t,J＝7.2Hz,3H,
-NCH2CH3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.23,168.96,161.98,146.75,137.39,134.09,131.34,126.01,123.04,121.95,117.91,114.91,112.12,112.04,37.89,13.25.
实施例6
2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A6)的合成
2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(0.50g，2.16mmol)与4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)(0.60g，2.38mmol)中加入1，4-二氧六环，随后加入醋酸钾(0.64g，6.48mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.08g，0.11mmol)，置换氩气，80℃下搅拌过夜。加入6-溴-3-丙基-2-苯并噻唑啉酮(0.36g，1.34mmol)、无水碳酸钾(0.56g，4.02mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.05g，0.07mmol)并补加水，置换氩气，回流4h。硅藻土过滤，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:15)，得白色固体2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯0.31g，产率84.5％。
2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯(0.30g，0.87mmol)溶于5mL甲醇中，加入5mL的氢氧化钾溶液(0.2g/mL)，回流搅拌4h。稀盐酸酸化，过滤，甲醇重结晶，得黄色固体2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸0.05g，产率17.4％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H,-COOH),11.28(s,1H,-OH),8.10(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.90-7.83(m,1H,ArH),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.27(m,2H,ArH),3.09(t,J＝7.2Hz,2H,-NCH2CH2CH3),1.69(m,2H,-NCH2CH2CH3),0.91(t,J＝7.4Hz,3H,-NCH2CH2CH3).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.20,168.95,160.98,147.75,136.39,134.09,131.34,122.01,123.04,120.95,116.91,113.91,112.12,112.04,44.29,21.04,11.43.
实施例7
2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸(A7)的合成
2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯(0.50g，2.16mmol)与4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)(0.60g，2.38mmol)中加入1，4-二氧六环，随后加入醋酸钾(0.64g，6.48mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.08g，0.11mmol)，置换氩气，80℃下搅拌过夜。加入6-溴-3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮(0.37g，1.34mmol)、无水碳酸钾(0.56g，4.02mmol)、(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯(0.05g，0.07mmol)并补加水，置换氩气，回流4h。硅藻土过滤，加入100mL水稀释，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱纯化(V乙酸乙酯:V石油醚＝1:15)，得白色固体2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯0.28g，产率60.0％。
2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯(0.27g，0.79mmol)溶于5mL甲醇中，加入5mL的氢氧化钾溶液(0.2g/mL)，回流搅拌4h。加入稀盐酸，过滤，甲醇重结晶，得黄色固体2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸A7 0.06g，产率23.2％。
产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H,-COOH),11.28(s,1H,-OH),8.10(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.92-7.73(m,1H,ArH),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.26(m,2H,ArH),4.81(m,1H,-NCH(CH3)2),1.51(d,J＝6.9Hz,6H,-NCH(CH3)2)
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.22,168.85,161.98,147.75,136.39,134.09,131.34,122.01,122.04,120.95,115.91,113.89,112.12,112.04,47.70,19.54.
以上实施例所得产物的活性评价：
一、化合物A1-A7对XOR的体外抑制活性评价：
稀释10×PBS(pH＝7.4)为1×PBS，以下反应体系中的PBS均为1×PBS。黄嘌呤称取15.2mg，加入250mL PBS和1mL NaOH溶液(1mmol/L)超声促溶，即得0.4mmol/L的底物溶液。取20μL的XOR母液加入20mL的PBS稀释并置于冰浴下保存，即得到0.5μg/100μL的酶液。设置空白组、对照组、实验组，空白组只加抑制剂和黄嘌呤溶液，对照组只加黄嘌呤溶液和酶液，实验组加入化合物A1-A7，在96孔板中进行，将PBS缓冲液、100μL酶液、50μL各浓度的抑制剂在37℃下孵育3min后取出立即加入30μL底物启动。反应体系总体积为200μL，在295nm处每隔30s读数，共5min，每组实验平行测定4次。将各浓度的化合物在不同时间下所得的吸光度值转化为待测化合物的初速度，与对照组比较，通过计算得到各化合物的IC50值。见表1。
表1.化合物A1-7对XOR的体外抑制活性(n＝4)
Figure BDA0002987078950000091
二、化合物A1-7对URAT1的体外抑制活性评价
基于课题组前期所建立的测定URAT1活性的荧光检测方法对待测化合物进行活性测定。以6-羧基荧光素作为URAT1转运的底物，根据反应体系中加入待测化合物前后的荧光值的变化来确定待测化合物在体外对URAT1的抑制效应。采用课题组构建的HEK293T/hURAT1细胞，配制密度为2×105cells/ml的细胞悬液，在96孔荧光板中加入200μL/孔，设置空白组、对照组、实验组，每组5个复孔，其中，对照组、实验组加入HEK293T/hURAT1细胞，空白组不加细胞。培养48h后，空白组加入100μL的HBSS(无Cl-)溶液，对照组加入100μL终浓度为239.478μmol/L的6-羧基荧光素溶液，实验组加入100μL含6-羧基荧光素(239.478μmol/L)的各浓度梯度的待测化合物溶液。1h后，吸除工作液，加入100μL/孔0.5mol/L的NaOH溶液裂解30min。在酶标仪中，设置激发波长490nm，发射波长525nm，震荡后进行读数。结果见表2。
表2.化合物A1-7对URAT1的体外抑制活性(n＝5)
Figure BDA0002987078950000092
由表1、2结果可知，本发明所得化合物A1-A7具有以下不可预期但是表现较为明确的构效关系。1、R2为氢，R1为不同烷基取代，随着碳数增加，A1-A4对XOR的抑制活性先增强后减弱。相同碳数时，位阻较大，活性有所下降，如R1为正丙基取代的化合物A3的XOR抑制活性略强于异丙基取代的A4；在对URAT1的抑制活性中同样也表现出类似的活性变化规律。2、R2为羟基取代时，R1为不同烷基取代，随着碳数增加，A5-A7对XOR的抑制活性逐渐减弱。相同碳数时，位阻较大，活性有所下降，对UART1的抑制作用随着碳原子数增加略有增加。相同碳数时，位阻较大，活性有所下降，如R1为正丙基取代的化合物A6的URAT1抑制活性略强于异丙基取代的A7。3.R1取代相同时，R2为羟基取代的化合物对XOR及URAT1的抑制作用都明显强于R2为氢的化合物。如化合物A5对XOR的抑制作用较A2提高约36倍，对URAT1的抑制作用升高约43倍。A5-A7对XOR的抑制活性略低于非布索坦，而对URAT1的抑制活性与苯溴马隆相当。总之，本发明的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂对尿酸代谢通路中的两个关键药物靶标均表现出了较强的抑制作用，具有潜在的明确的降尿酸的治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂，其特征在于，结构如式(A)所示：
Figure FDA0002987078940000011
其中，R1代表C1-C7的烷基，R2代表-H或-OH。
2.根据权利要求1所述的一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂，其特征在于，所述R1为C1-C7的烷基，R2为-OH。
3.根据权利要求1所述的一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂，其特征在于，所述氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂为如下任一项所述的化合物：
4-(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-乙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸
2-羟基-4-(3-异丙基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸。
4.权利要求1～3任一项所述的一种氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-溴-2-苯并噻唑啉酮与碘代烷烃溶于有机溶剂中，加入无机碱，加热搅拌，盐酸酸化得6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮；所述碘代烷烃为C1-C7的碘代烷烃；
(2)将6-溴-3-烷基2-苯并噻唑啉酮与对羧基苯硼酸溶于1，4-二氧六环与水的混合液中，加入无机碱、钯催化剂，加热搅拌，得4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸；
(3)将2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯与4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)中加入1，4-二氧六环，随后加入有机碱、钯催化剂，加热反应，再加入6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮，补加水、无机碱、钯催化剂1，加热反应，得2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯；
(4)2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯溶于有机溶剂中，加入无机碱的水溶液，回流，盐酸酸化得2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂是指DMF，步骤(4)中所述有机溶剂是指甲醇；步骤(1)和(2)中所述的无机碱是指碳酸铯；步骤(3)所述的有机碱为醋酸钾；步骤(3)所述的无机碱为碳酸钾；步骤(4)的无机碱是指氢氧化钾；步骤(2)和步骤(3)所用的钯催化剂、钯催化剂1均为(1，1-双(二苯基磷)二茂铁)二氯化钯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加热搅拌的温度为30～50℃，步骤(2)中所述加热搅拌的温度为110～130℃，步骤(3)中所述加热反应的温度依次为80℃和90～110℃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述6-溴-2-苯并噻唑啉酮、碘代烷烃、无机碱的摩尔当量比为1:2：2-3；步骤(2)所述6-溴-3-烷基2-苯并噻唑啉酮、对羧基苯硼酸、无机碱、钯催化剂的摩尔当量比为1:1-1.5：2-3：0.05-0.1；步骤(3)所述2-羟基-4-溴苯甲酸甲酯、4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-bi(1，3，2-二氧杂硼烷)、有机碱、钯催化剂、6-溴-3-烷基-2-苯并噻唑啉酮、无机碱、钯催化剂1的摩尔当量比为1:1-2：2-3：0.05-0.1：0.5-1：1.5-2:0.01-0.05；步骤(4)所述2-羟基-4-(3-烷基-2-苯并噻唑啉酮-6-基)苯甲酸甲酯与无机碱的摩尔当量比为1:10-30。
8.权利要求1～3任一项所述的氮取代苯并噻唑啉酮类XOR/URAT1双重抑制剂在制备预防和治疗与XOR/URAT1相关的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物为抗高尿酸血症或痛风药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗高尿酸血症或痛风药物包括作为有效成分的氧取代苯基咪唑类XOR/URAT1双重抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
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