CN113082298B - 人工骨复合材料 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种人工骨复合材料,其包括水溶性材料、聚合物材料和无机颗粒,聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物,聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,平均分子量为数均分子量,聚合物材料在体内的降解速率大于无机颗粒的降解速率以使人工骨复合材料在体内被逐步吸收,无机颗粒由钙磷化合物构成,无机颗粒的质量分数为25%至55%,并且在第一预定温度范围内,人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,第一预定温度的范围为25℃至40℃。根据本公开能够提供一种人工骨复合材料。

Description

人工骨复合材料
本申请是申请日为2020年01月20日、申请号为CN202010065337.6、发明名称为可吸收的人工骨复合材料及其制备方法的专利申请的分案申请。
技术领域
本公开属于生物医用复合材料领域,特别涉及一种人工骨复合材料。
背景技术
骨缺损是一种常见疾病,例如创伤、炎症、骨病、手术等各种因素都会造成骨组织缺损。目前骨缺损修复的方法是通过人工骨材料等进行修复,这样的人工骨材料通常包含有羟基磷灰石等组成人体骨骼的主要无机成分。
现有专利文献1中提出一种可注射的人工骨混悬液及其制备方法,该人工骨注射材料由羟基磷灰石、重组人骨形态发生蛋白-2、几丁糖溶液和肝素盐水混合配制而成,形成混悬液,这种混悬液的缺点在于存储过程中,羟基磷灰石颗粒容易在液体中发生沉淀,导致羟基磷灰石分散不均。另外,现有专利文献2提出了一种胶原/羟基磷灰石复合材料人工骨,该材料在体内可降解可吸收。
然而,由于专利文献1的人工骨材料需要依靠水获得流动性,故在临床水相环境手术中注射时易被冲散,无法正常使用,而专利文献2的材料形态为块状硬质固体,无法灵活便利地自由塑性,故在手术中使用不便,且在填补骨缺损时不易填补充分且会留下大量空隙,影响骨生长。因此,目前需要一种能够塑形和注射的人工骨修复材料,以满足不同形状的填充,并且能够在临床水相环境微创手术中应用。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1:中国授权专利ZL02134874.X
专利文献2:中国授权专利ZL201610987810.X
发明内容
本公开有鉴于上述现有技术的状况而完成,其目的在于提供一种能够自由塑形和注射的可吸收的人工骨复合材料及其制备方法。
为此,本公开一方面提供了一种可吸收的人工骨复合材料,其是由混合材料与分布在所述混合材料中的无机颗粒混合而成的组合物,其中,所述混合材料包括水溶性材料和不溶于水的可降解的聚合物材料,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,所述无机颗粒由钙磷化合物构成,并且在第一预定温度范围内,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,并且在第二预定温度范围内,所述人工骨复合材料具有流动性,所述第二预定温度大于所述第一预定温度,当对所述人工骨复合材料施加预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量等于损耗模量,当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变小于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量大于损耗模量,当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变大于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的损耗模量大于储能模量。
在本公开中,通过平均分子量为1000Da至20000Da的聚合物材料与水溶性材料混合成的混合材料将无机颗粒粘结成一体,形成无机颗粒分布于聚合物材料中的人工骨复合材料,并且该人工骨复合材料在第一预定温度范围内呈可塑形的橡皮泥状,在第二预定温度范围内具有流动性,因此能够对其进行自由塑形和注射。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述水溶性材料为选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸树酯、聚马来酸酐、聚季胺盐、甘油中的至少一种。由此,能够提供既具有生物相容性,又能够溶解于水的水溶性材料。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述聚合物材料为选自第一聚合物、第二聚合物当中的至少一种,所述第一聚合物为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物,所述第二聚合物为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物。在这种情况下,能够形成可降解的聚合物材料,有利于人工骨复合材料在骨科领域,尤其是可吸收骨科材料领域的应用。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物,并且在所述聚合物材料中,己内酯与丙交酯的摩尔比为1.5︰1至2.5︰1。由此,能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述无机颗粒包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙中的至少一种。在这种情况下,由于无机颗粒的成分与人体骨骼组织的成分近似,因此能够提高人工骨复合材料的生物活性和生物相容性。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述无机颗粒的质量分数为10%至60%。由此,能够在兼顾人工骨复合材料可塑形的情况下,提高人工骨复合材料对骨骼的修复作用。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述水溶性材料与所述聚合物材料的质量比为1︰8至1︰2。在这种情况下,水溶性材料与聚合物材料混合形成的混合材料能够较好地将无机颗粒粘结。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述第一预定温度的范围为25℃至40℃,所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。在这种情况下,能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料。
另外,在本公开的一方面所涉及的人工骨复合材料中,可选地,所述预定剪切应变的范围为20%至80%。由此,能够使人工骨复合材料在合适的剪切应变范围内兼具弹性和可塑形性。
本公开的另一方面提供了一种可吸收的人工骨复合材料的制备方法,其包括:准备不溶于水的可降解的聚合物材料,并将所述聚合物材料溶解于有机溶剂,获得聚合物溶液,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da;添加水溶性材料的水溶液于所述聚合物溶液并搅拌形成混合材料溶液;在所述混合材料溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒并进行混合,获得混合物溶液;并且将所述混合物溶液烘干,并在真空中进行干燥,从而获得所述人工骨复合材料,在所述人工骨复合材料中,所述无机颗粒分布于混合材料中,其中,在第一预定温度范围内,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,并且在第二预定温度范围内,所述人工骨复合材料具有流动性,所述第二预定温度大于所述第一预定温度,当对所述人工骨复合材料施加预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量等于损耗模量,当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变小于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的储能模量大于损耗模量,当对所述人工骨复合材料施加的剪切应变大于所述预定剪切应变时,所述人工骨复合材料的损耗模量大于储能模量。
在本公开中,通过平均分子量为1000Da至20000Da的聚合物材料与水溶性材料混合成的混合材料将无机颗粒粘结成一体,形成无机颗粒分布于聚合物材料中的人工骨复合材料,并且该人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。
另外,在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中,可选地,在准备所述聚合物材料中,在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得所述聚合物材料;或者在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种和丙交酯、乙交酯中的至少一种的多种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得所述聚合物材料;或者在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得第一聚合物,在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种和丙交酯、乙交酯中的至少一种的多种单体中加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得第二聚合物,所述聚合物材料为选自第一聚合物和第二聚合物的共混物。在这种情况下,能够获得在常温下具有流动性和粘性的可降解的聚合物材料。
另外,在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中,可选地,所述催化剂为选自辛酸亚锡、氧化锌、硬酯酸铅、硼酸锌、甲酸钙、氧化镁的至少一种,所述引发剂为醇类物质,所述热反应为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。在这种情况下,催化剂能够在单体发生聚合反应过程中起催化聚合作用,引发剂能引发单体进行聚合反应,热反应能够使聚合反应更好地进行。
另外,在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中,所述无机颗粒的质量分数可以为10%至60%。由此,能够提高人工骨复合材料的骨修复能力。
另外,在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中,可选地,所述聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物,并且在所述聚合物材料中,己内酯与丙交酯的摩尔比为1.5︰1至2.5︰1。由此,能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料。
另外,在本公开的另一方面所涉及的人工骨复合材料的制备方法中,可选地,所述第一预定温度的范围为25℃至40℃,所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。在这种情况下,能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料。
根据本公开,能够提供一种能够自由塑形和注射的可吸收的人工骨复合材料及其制备方法。
附图说明
图1是示出了本公开的示例所涉及的可吸收的人工骨复合材料的结构示意图。
图2是示出了本公开的示例所涉及的可吸收的人工骨复合材料的制备步骤示意图。
具体实施方式
以下,参考附图,详细地说明本公开的优选实施方式。在下面的说明中,对于相同的部件赋予相同的符号,省略重复的说明。另外,附图只是示意性的图,部件相互之间的尺寸的比例或者部件的形状等可以与实际的不同。
在本公开中,除非另有特别指定,“水相环境”通常是指含有水的液相环境。
图1是示出了本公开的示例所涉及的可吸收的人工骨复合材料1的结构示意图。
如图1所示,在本实施方式中,可吸收的人工骨复合材料1可以包括混合材料11和无机颗粒12。在一些示例中,人工骨复合材料1可以由混合材料11和无机颗粒12混合而成。其中,无机颗粒12可以分布在混合材料11中。另外,混合材料11可以包括水溶性材料和不溶于水的可降解的聚合物材料。换言之,人工骨复合材料1可以包括水溶性材料、聚合物材料和无机颗粒12。此外,聚合物材料的平均分子量可以为1000Da至20000Da,无机颗粒12可以由钙磷化合物构成。
在一些示例中,在第一预定温度范围内,人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状。在另一些示例中,在第二预定温度范围内,人工骨复合材料1具有流动性。另外,第二预定温度大于第一预定温度。
在本实施方式所涉及的人工骨复合材料1中,通过平均分子量为1000Da至20000Da的聚合物材料与水溶性材料混合成的混合材料11将无机颗粒12粘结成一体,形成无机颗粒12分布于聚合物材料中的人工骨复合材料1,并且该人工骨复合材料1在第一预定温度范围内呈可塑形的橡皮泥状,在第二预定温度范围内具有流动性,因此能够对其进行自由塑形和注射。另外,在人工骨复合材料1中,水溶性材料能够溶解于水相环境中,而且上述聚合物材料在体内的降解速率大于无机颗粒12的降解速率(或被吸收的速率),由此人工骨复合材料1能够在体内被逐步或阶梯式地吸收。
在一些示例中,在第一预定温度的范围内,人工骨复合材料1可以自由塑形。另外,在一些示例中,第一预定温度的范围可以为25℃至40℃。在这种情况下,能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料1。例如,第一预定温度可以为25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。
在一些示例中,在第二预定温度的范围内,人工骨复合材料1可以自由注射。在这种情况下,能够使人工骨复合材料1兼具可塑形性和可注射性,从而有利于人工骨复合材料1在骨科领域的应用。
具体而言,当人工骨复合材料1被加热至第二预定温度,人工骨复合材料1具有流动性,从而有助于人工骨复合材料1的植入操作,因此可以用于注射,例如可以通过注射管进行注射。在这种情况下,加热能够提高人工骨复合材料1的流动性,由此能够有助于注射人工骨复合材料1。
在一些示例中,第二预定温度的范围可以在40℃至60℃之间。在这种情况下,能够在实际临床应用环境中方便地应用人工骨复合材料1。例如,第二预定温度可以为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃。
在一些示例中,水溶性材料为选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸树酯、聚马来酸酐、聚季胺盐、甘油中的至少一种。由此,能够提供既具有生物相容性,又能够溶解于水的水溶性材料。另外,水溶性材料在常温常压下性能稳定,能够长时间稳定保持形态。
在一些示例中,在人工骨复合材料1植入人体后,水溶性材料可以溶于水并且可以通过水将水溶性材料代谢排出体外。另外,在一些示例中,在人工骨复合材料1中水溶性材料溶于水后,可以形成为人工骨多孔支架(未图示),从而能够提供骨细胞长入的空间。此时,人工骨多孔支架的人工聚合物材料可以快速降解而形成为带孔隙的无机颗粒支架,在这种情况下,能够提供骨细胞进一步长入的空间,而且无机颗粒支架降解较慢,能够有效诱导骨组织在孔隙内生长,快速促进骨修复。也就是说,在人工骨复合材料1植入到人体后,可以依次通过水溶性材料溶于水,聚合物材料和无机颗粒依次降解(或被吸收),人工骨复合材料1能够在体内被逐步或阶梯式地吸收,能够有助于骨组织的生长。
在一些示例中,水溶性材料与聚合物材料的质量比可以为1︰8至1︰2。在这种情况下,水溶性材料与聚合物材料混合形成的混合材料11能够较好地将无机颗粒12粘结,并且能够有利于人工骨复合材料1在人体内形成人工骨多孔支架。
在一些示例中,水溶性材料与聚合物材料的质量比可以为1︰8、1︰7、1︰6、1︰5、1︰4、1︰3或1︰2。在另一些示例中,优选地,水溶性材料与聚合物材料的质量比可以为1︰6至1︰3。
在一些示例中,聚合物材料可以具有流动性和粘性。另外,在一些示例中,聚合物材料可以在20℃至60℃温度下具有流动性和粘性。
在一些示例中,聚合物材料可以既不溶于水又具有生物可降解性。另外,在一些示例中,聚合物材料的平均分子量可以为1000Da至20000Da。例如,聚合物材料的平均分子量可以为1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、6000Da、8000Da、9000Da、10000Da、12000Da、15000Da、18000Da或20000Da。
在本实施方式中,聚合物材料的平均分子量是指聚合物材料的数均分子量。换言之,聚合物材料的数均分子量可以为1000Da至20000Da。另外,在一些示例中,聚合物材料的平均分子量可以通过飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱法测得。此外,在一些示例中,聚合物材料的数均分子量可以由飞行时间质谱仪、核磁共振仪或凝胶渗透色谱法测得。
在一些示例中,在凝胶渗透色谱法中,可以使用例如四氢呋喃(THF)作为溶剂来溶解聚合物材料以形成待测样本溶液,并以四氢呋喃为流动相,且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品,对待测样本溶液进行凝胶渗透色谱测量,由此能够获得聚合物材料的平均分子量(数均分子量)。
在本实施方式中,如上所述,聚合物材料的平均分子量可以为1000Da至20000Da。如果聚合物材料的平均分子量小于1000Da,则聚合物材料与水溶性材料混合而成的混合材料11难以粘结无机颗粒12,因此人工骨复合材料1中的无机颗粒12容易脱落,无法在水中稳定成型,而且无机颗粒12的脱落易导致成骨性不足。如果聚合物材料的平均分子量大于20000Da,则聚合物材料与水溶性材料混合而成的混合材料11的流动性较差,因此与无机颗粒12混合形成的人工骨复合材料1会变得过于坚硬,难以自由塑形。
在一些示例中,出于兼顾人工骨复合材料1的可塑形性和骨修复性的目的,优选地,聚合物材料的平均分子量可以为4000Da至16000Da。
在本实施方式中,如上所述,优选地,聚合物材料的平均分子量可以为4000Da至16000Da。在一些示例中,若聚合物材料的平均分子量小于4000Da且不小于1000Da,则人工骨复合材料1中的无机颗粒12遇水易脱落,且在骨缺损填补植入早期易溶胀,容易对成骨造成不良影响。在另一些示例中,若聚合物材料的平均分子量大于16000Da,则人工骨复合材料1塑形阻力较大。
在一些示例中,聚合物材料为选自第一聚合物、第二聚合物当中的至少一种,第一聚合物为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物,第二聚合物为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物。在这种情况下,能够形成可降解的聚合物材料,有利于人工骨复合材料1在骨科领域,尤其是可吸收骨科材料领域的应用,并且能够获得降解速率大于无机颗粒12的聚合物材料。
具体而言,在一些示例中,聚合物材料可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物,在一些示例中,聚合物材料也可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物,在一些示例中,聚合物材料可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物和对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物的共混物。
在一些示例中,聚合物材料可以为己内酯与丙交酯的共聚物,并且在聚合物材料中,己内酯与丙交酯的摩尔比为1.5︰1至2.5︰1。由此,能够形成具有所期望的粘性和流动性的可降解聚合物材料。例如,在聚合物材料中,己内酯与丙交酯的摩尔比可以为1.5︰1、1.8︰1、2︰1、2.3︰1或2.5︰1。
在一些示例中,聚合物材料可以为选自第一聚合物和第二聚合物的共混物。另外,在一些示例中,第一聚合物和第二聚合物均可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物。在另一些示例中,第一聚合物和第二聚合物均可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物。
在一些示例中,第一聚合物和第二聚合物的平均分子量可以为1000Da至20000Da。在另一些示例中,当聚合物材料为共混物时,第一聚合物和第二聚合物的平均分子量可以相同或不同。
在一些示例中,聚合物材料还可以第三聚合物,第三聚合物的平均分子量可以为1000Da至20000Da。另外,第三聚合物可以为选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体的均聚物或共聚物,或者对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体与丙交酯、乙交酯中的至少一种单体所形成的共聚物。
另外,在本实施方式中,由于聚合物材料本身并不含水分,常温常压下不会蒸发和不易变性,因此能够长时间稳定保持人工骨复合材料1的形态,并能够在水相环境中不会溶解于水,从而保持人工骨复合材料1在水中稳定的形态。
在一些示例中,无机颗粒12可以包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙当中的至少一种。在这种情况下,由于无机颗粒12的成分与人体骨骼组织的成分近似,因此能够提高人工骨复合材料1的生物活性和生物相容性。另外,无机颗粒12可以中和聚合物材料的降解产物的酸性,减少酸性的降解产物在体内诱发无菌炎症。
另外,在本实施方式中,无机颗粒12不限于上述的羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙等。在本实施方式中,无机颗粒12也可以包含其他与人体骨骼组织的成分相近的物质,由此同样能够提高人工骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。
在一些示例中,无机颗粒12的质量分数可以为10%至60%。由此,能够在兼顾人工骨复合材料1可塑形的情况下,提高人工骨复合材料1对骨骼的修复作用。例如,无机颗粒12的质量分数可以为10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或60%。
在一些示例中,如果无机颗粒12的质量分数低于10%,则在人工骨复合材料1被植入身体(人体或动物体的身体)后,由于无机颗粒12不足而导致无机颗粒12释放的钙、磷等元素不足,因此难以有效地帮助骨骼的生长与修复。换言之,如果无机颗粒12的质量分数低于10%,则人工骨复合材料1的成骨性不足,促进骨骼修复的能力不佳。
在一些示例中,如果无机颗粒12的质量分数高于60%,则混合材料11中能够分布无机颗粒12的数量容易达到饱和,难以继续与更多的无机颗粒12混合,由此导致所形成的人工骨复合材料1容易脱落,也即人工骨复合材料1的会掉落多余的无机颗粒12。
在一些示例中,出于兼顾人工骨复合材料1的可塑性和对骨骼的修复作用,优选地,无机颗粒12的质量分数可以为25%至55%。由此,能够在兼顾人工骨复合材料1可塑形的情况下,进一步提高人工骨复合材料1对骨骼的修复作用。
另外,在一些示例中,优选地,无机颗粒12可以为刚性颗粒。在一些示例中,无机颗粒12可以为杨氏模量大于2×1011Pa的刚性颗粒。在这种情况下,能够提高人工骨复合材料1的力学强度。
另外,在本实施方式中,无机颗粒12的形状并没有特别限制。例如,在一些示例中,无机颗粒12可以是球体状。但本实施方式不限于此,在另一些示例中,无机颗粒12可以是椭球状、不规则立体状等。
另外,在本实施方式中,无机颗粒12的平均粒径没有特别限制。在一些示例中,无机颗粒12的平均粒径可以为5nm至200μm,例如,无机颗粒12的平均粒径可以取5nm、10nm、30nm、50nm、100nm、200nm、500nm、1μm、2μm、5μm、10μm、20μm、30μm、50μm、80μm、100μm、130μm、150μm、180μm或200μm。上述无机颗粒12的平均粒径可以根据不同的使用场景选择不同的平均粒径。
在一些示例中,可以对无机颗粒12的表面进行修饰,例如在无机颗粒12的表面上覆盖容易与聚合物材料结合的粘接层。在这种情况下,能够增加无机颗粒12与聚合物材料之间的结合力,由此无机颗粒12能够更好地被粘结成一体。在一些示例中,可以在无机颗粒12的表面覆盖聚乙烯亚胺。
另外,在一些示例中,人工骨复合材料1可以包括生长因子。在这种情况下,能够更好地促进骨组织的修复和再生。在一些示例中,生长因子可以为选自胶原、骨形态发生蛋白-2、成纤维细胞生长因子-2、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1、血小板衍化生长因子中的至少一种。
另外,在一些示例中,人工骨复合材料1还可以包括抗菌物质。由此,能够减少骨缺损部位的再度感染并加速愈合。在一些示例中,抗菌物质可以为抗菌离子、磺胺类药、喹诺酮类药、硝咪唑类药等。
在一些示例中,抗菌离子可以为银离子、镓离子、铜离子和锌离子中的至少一种。另外,磺胺类药可以为甲氧苄氨嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲基异噁唑、复方新诺明、磺胺二甲嘧啶中的一种以上。另外,在一些示例中,喹诺酮类药可以为诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星中的一种以上。另外,硝咪唑类药可以为甲硝唑、二甲硝咪唑、异丙硝唑、塞可硝唑、奥硝唑、替硝唑、洛硝哒唑中的一种以上。
在一些示例中,优选地,人工骨复合材料1可以由混合材料11和无机颗粒12组成。具体而言,人工骨复合材料1可以是由混合材料11以及分布在聚合物材料中的无机颗粒12混合而成的组合物。
在一些示例中,如上所述,无机颗粒12可以分布于聚合物材料中。另外,在一些示例中,在人工骨复合材料1中,无机颗粒12可以均匀地分布在聚合物材料中。在另一些示例中,无机颗粒12也可以随机分布在聚合物材料中。此外,在一些示例中,无机颗粒12可以按阶梯式排布的密度或者中间密两边疏的规律分布在聚合物材料中等。
在本实施方式中,可吸收的人工骨复合材料1能够自由塑形(例如医师等使用手来自由塑形),临床使用便利,且能够饱满地填充例如骨缺损,从而能够有效地帮助骨骼生长和修复。另外,由于人工骨复合材料1具有例如羟基磷灰石等无机颗粒12,由此能够使人工骨复合材料1具有成骨性,诱导骨生长完成修复。
在一些示例中,可以对人工骨复合材料1进行灭菌处理。由此,能够提高人工骨复合材料1的生物安全性。另外,在一些示例中,可以对人工骨复合材料1进行辐照灭菌。例如,可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ射线灭菌。
在本实施方式中,如上所述,在第二预定温度的范围内,人工骨复合材料1可以具有流动性。在这种情况下,人工骨复合材料1是可被注射的材料。另外,在一些示例中,在注射人工骨复合材料1之前,可以先对人工骨复合材料1进行加热。例如,可以先对人工骨复合材料1例如加热到第二预定温度(例如40-60℃),形成具有流动性和粘性的可塑形材料,然后在室温环境下将其注射到水相环境中。
在一些示例中,人工骨复合材料1的储能模量G’和损耗模量G”与对人工骨复合材料1所施加的剪切应变γ相关。在本实施方式中,在一些示例中,剪切应变γ的范围可以为0.01%-100%,例如剪切应变γ可以为0.01%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、20%、40%、50%、80%、90%、100%。但本实施方式不限于此,例如剪切应变γ也可以大于100%。
在一些示例中,可以利用旋转流变仪对人工骨材料1施加剪切应变。例如可以在旋转流变仪设定剪切应变的范围,对人工骨复合材料1进行振幅扫描,以对人工骨复合材料1施加相应的剪切应变γ(例如0.01%-100%),从而能够获得人工骨复合材料1的剪切应变与储能模量G’和损耗模量G”的关系。
在一些示例中,当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ等于预定剪切应变γ0时,人工骨复合材料1的储能模量G’等于损耗模量G”。换言之,当对人工骨复合材料1施加的预定剪切应变时,人工骨复合材料1的储能模量G’等于损耗模量G”。由此,能够使人工骨复合材料1兼具弹性和可塑形性。另外,在一些示例中,预定剪切应变γ0的范围可以为20%至80%。由此,能够使人工骨复合材料1在合适的剪切应变范围内兼具弹性和可塑形性。
在一些示例中,当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ为小于预定剪切应变γ0时,人工骨复合材料1的储能模量G’大于损耗模量G”。在这种情况下,人工骨复合材料1能够呈现弹性,从而能够承受一定的力,进而能够使人工骨复合材料1在骨缺损中自成型不溃散。换言之,当人工骨复合材料1发生小应变时能够呈现弹性。
在一些示例中,当对人工骨复合材料1施加的剪切应变γ为大于预定剪切应变γ0时,人工骨复合材料1的储能模量G’小于损耗模量G”。在这种情况下,人工骨复合材料1能够呈现粘流性,由此,人工骨复合材料1既能够具有一定的流动性,也能够具有较大的形变值且不可逆,因此人工骨复合材料1能够自由塑形和注射。换言之,当人工骨复合材料1发生大应变时能够呈现粘流性。对人工骨复合材料1进行注射、塑形等的过程均属于大应变的过程。
以下,参考图2,详细地描述本公开所涉及的可吸收的人工骨复合材料1的制备方法。图2是示出了本公开所涉及的可吸收的人工骨复合材料1的制备步骤示意图。
如图2所示,本公开所涉及的制备可吸收的人工骨复合材料1的制备方法可以包括如下步骤:准备聚合物材料,并将聚合物材料溶解于有机溶剂,获得聚合物溶液(步骤S10);添加水溶性材料的水溶液于聚合物溶液并搅拌形成混合材料11溶液(步骤S20);在混合材料11溶液中加入无机颗粒12并进行混合,获得混合物溶液(步骤S30);将混合物溶液烘干,并在真空中进行干燥,从而获得人工骨复合材料1(步骤S40)。其中,聚合物材料的平均分子量可以为1000Da至20000Da,而且聚合物材料可以既不溶于水又具有生物可降解性,无机颗粒12可以包含钙磷化合物。另外,在人工骨复合材料1中,无机颗粒12可以分布于混合材料11中。
在一些示例中,在第一预定温度范围内,人工骨复合材料1可以呈可塑形的橡皮泥状。在另一些示例中,在第二预定温度范围内,人工骨复合材料1可以具有流动性。另外,第二预定温度可以大于第一预定温度。
在一些示例中,当对人工骨复合材料1施加预定剪切应变时,人工骨复合材料1的储能模量等于损耗模量。在另一些示例中,当对人工骨复合材料1施加的剪切应变小于预定剪切应变时,人工骨复合材料1的储能模量大于损耗模量。另外,在一些示例中,当对人工骨复合材料1施加的剪切应变大于预定剪切应变时,人工骨复合材料1的损耗模量大于储能模量。
在本实施方式所涉及的可吸收的人工骨复合材料1的制备方法中,通过平均分子量为1000Da至20000Da的聚合物材料与水溶性材料混合成的混合材料11将无机颗粒12粘结成一体,形成无机颗粒12分布于聚合物材料中的人工骨复合材料1,并且该人工骨复合材料1呈可塑形的橡皮泥状,从而能够对其进行自由塑形并且能够注射使用。
在本实施方式中,如上所述,在步骤S10中,可以准备不溶于水的可降解的聚合物材料,并将聚合物材料溶解于有机溶剂,获得聚合物溶液。
在步骤S10中,可以先准备聚合物材料。具体而言,在准备聚合物材料中,可以在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得聚合物材料;或者可以在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种和丙交酯、乙交酯中的至少一种的多种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得聚合物材料;或者可以在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种单体中,加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得第一聚合物,在选自对二氧环己酮、己内酯中的至少一种和丙交酯、乙交酯中的至少一种的多种单体中加入催化剂和引发剂,并进行热反应,以获得第二聚合物,聚合物材料为选自第一聚合物和第二聚合物的共混物。在这种情况下,能够获得在常温下具有流动性和粘性的可降解的聚合物材料。
在一些示例中,可以通过控制热反应温度、热反应时长、单体之间的摩尔比、单体与引发剂的比例等,以获得平均分子量为1000Da至20000Da的聚合物材料。其中,聚合物材料的平均分子量可以由飞行时间质谱仪、者核磁共振仪或凝胶渗透色谱法来测得。另外,聚合物材料的平均分子量可以是指聚合物材料的数均分子量。
在一些示例中,出于制备兼具可塑形性和骨修复性的人工骨复合材料1的目的,优选地,可以通过控制热反应温度、热反应时长、单体之间的摩尔比、单体与引发剂的比例等,以获得平均分子量为4000Da至16000Da的聚合物材料。
在一些示例中,在步骤S10中所使用的催化剂可以为选自辛酸亚锡、氧化锌、硬酯酸铅、硼酸锌、甲酸钙、氧化镁的至少一种。在这种情况下,催化剂能够在单体发生聚合反应过程中起催化聚合作用。在另一些示例中,催化剂还可以为二月桂酸二丁基锡、三乙醇胺等。在一些示例中,引发剂可以为醇类物质。在这种情况下,引发剂能引发单体进行聚合反应。例如,引发剂可以为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正十二醇、苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、乙二醇中的至少一种。
在一些示例中,热反应可以为在温度80℃至180℃的条件下进行2至48小时的反应。在这种情况下,能够使聚合反应更好地进行。在一些示例中,例如,热反应可以为加热到80℃进行48小时的反应。在另一些示例中,热反应可以为加热到130℃进行24小时的反应。另外,在一些示例中,热反应可以为加热到180℃进行2小时的反应。在一些示例中,热反应加热的温度还可以为90℃、100℃、110℃、120℃、140℃、150℃、160℃或170℃。另外,在一些示例中,热反应进行的时间还可以为4、6、8、10、12、14、16、18、20或22小时。
接着,在步骤S10中,可以将准备好的聚合物材料溶解于有机溶剂,获得聚合物溶液。另外,在一些示例中,有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃等。
在本实施方式中,如上所述,在步骤S20中,可以向聚合物溶液中添加水溶性材料的水溶液搅拌形成混合材料11溶液。
在一些示例中,水溶性材料为选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸树酯、聚马来酸酐、聚季胺盐、甘油中的至少一种。由此,能够提供既具有生物相容性,又能够溶解于水的水溶性材料。
在一些示例中,在步骤S20中,水溶性材料与聚合物材料的质量比可以为1︰8至1︰2。在这种情况下,水溶性材料与聚合物材料混合形成的混合材料11能够较好地将无机颗粒12粘结,并且能够有利于人工骨复合材料1在人体内形成人工骨多孔支架。。在另一些示例中,优选地,水溶性材料与聚合物材料的质量比可以为1︰6至1︰3。
在一些示例中,在步骤S20中,还可以在聚合物溶液中加入生长因子。另外,在一些示例中,生长因子可以为选自胶原、骨形态发生蛋白-2、成纤维细胞生长因子-2、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1、血小板衍化生长因子中的至少一种。
在一些示例中,在步骤S20中,还可以在聚合物溶液中抗菌物质。另外,在一些示例中,抗菌物质可以为抗菌离子、磺胺类药、喹诺酮类药、硝咪唑类药等。
在本实施方式中,如上所述,在步骤S30中,可以在混合材料11溶液中加入由钙磷化合物构成的无机颗粒12并进行混合,获得混合物溶液。另外,在一些示例中,混合材料11溶液与无机颗粒12可以通过手动搅拌、超声搅拌、磁力搅拌等方式充分混合。
在一些示例中,可以先准备由钙磷化合物构成的无机颗粒12。在一些示例中,无机颗粒12可以包含选自羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙中的至少一种。在这种情况下,由于无机颗粒12的成分与人体骨骼组织的成分近似,因此能够提高人工骨复合材料1的生物活性和生物相容性。例如,可以准备羟基磷酸钙与磷酸三钙的共混物作为无机颗粒12。
另外,无机颗粒12也不限于上述的羟基磷灰石、聚磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙等。在本实施方式中,无机颗粒12可以包含其他与人体骨骼组织的成分相近的物质,同样能够提高人工骨复合材料1对人体骨骼组织的修复作用。
在一些示例中,可以对所准备的无机颗粒12的表面进行修饰。由此,在后续无机颗粒12与混合材料11混合时,能够增加无机颗粒12与混合材料11之间的结合力,因此无机颗粒12能够与混合材料11更好地粘结成一体。
在一些示例中,在步骤S30中,可以按混合材料11与无机颗粒12的质量比为2︰3至9︰1的比例来添加无机颗粒12。换言之,在人工骨复合材料1中,无机颗粒12的质量分数可以为10%至60%。在这种情况下,既能提高人工骨复合材料1的力学强度,又能够保证人工骨复合材料1的可塑形的橡皮泥状的特性。另外,出于兼顾人工骨复合材料1的可塑性和对骨骼的修复作用,优选地,无机颗粒12的质量分数可以为25%至55%。
在本实施方式中,如上所述,在步骤S40中,可以将步骤S30中混合物溶液烘干,并在真空中进行干燥,获得人工骨复合材料1。另外,在一些示例中,可以先将混合物溶液置于烘箱内烘干,然后置于真空干燥箱内进行干燥。
在一些示例中,在步骤S40中,还可以对人工骨复合材料1进行灭菌处理。由此,能够提高人工骨复合材料1的生物安全性。另外,在一些示例中,在步骤S40中,可以对人工骨复合材料1进行辐照灭菌。例如,可以对人工骨复合材料1进行电子束灭菌、X射线灭菌或γ射线灭菌。
根据本公开,能够提供一种能够自由塑形和注射的可吸收的人工骨复合材料1及其制备方法。
为了进一步说明本公开,以下结合实施例对本公开提供的可吸收的人工骨复合材料及其制备方法进行详细描述,并结合对比例对本公开实现的有益效果进行充分说明。
【实施例】
首先,先制备实施例1至实施例19的各个实施例的单体。根据表1,准备实施例1至实施例19各个实施例的单体,接着,分别向实施例1至实施例19的各个实施例的单体中加入表1所示的催化剂和引发剂,获得含有单体的混合物。然后按照表2所示的反应温度和反应时间,将混合物加热到预定的反应温度,反应预定的时间,得到实施例1至实施例19的各个实施例的可吸收的聚合物材料。
取各个实施例(实施例1至实施例19)的可吸收的聚合物材料,按0.2g聚合物材料加1ml四氢呋喃的比例配制各个实施例(实施例1至实施例19)的样本溶液,然后以四氢呋喃为流动相,并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品,进行GPC测试,以获得各个实施例(实施例1至实施例19)的可吸收的聚合物材料的数均分子量,获得表1所示的各个实施例(实施例1至实施例19)的聚合物材料的数均分子量。
然后,在各个实施例(实施例1至实施例19)中,将所获得的可吸收的聚合物材料分别溶解在作为有机溶剂的二氯甲烷中,按照表1所示添加预定质量比的水溶性材料(水溶性材料︰聚合物材料)的水溶液搅拌乳化形成混合材料溶液,再按照表1所示添加预定质量分数的无机颗粒,进行超声搅拌,得到实施例1至实施例19的混合物溶液。最后,分别再将混合物溶液加热烘干并真空加热干燥,从而获得各个实施例(实施例1至实施例19)的人工骨复合材料。
对根据表1所制备的各个实施例(实施例1至实施例19)的人工骨复合材料进行性能测试,性能测试的具体过程如下所示:
(1)流变性测试:将各个实施例的人工骨复合材料置于旋转流变仪(型号:安东帕MCR302)上进行振幅扫描,扫描条件为剪切应变(γ)0.01-100%,法向力0牛,角频率1rad/s,温度37℃,扫描得到剪切应变γ(x)-模量(y,包括储能模量G’和损耗模量G”)曲线,然后判断各个实施例(实施例1至实施例19)的人工骨复合材料在剪切应变γ为0.01%-1%和90%-100%时G’与G”的关系。
(2)抗水性实验:分别取各个实施例的人工骨复合材料制成10×10×10mm的立方体,称取各个立方体的质量,然后置于37℃的生理盐水中浸泡,观察各个立方体在生理盐水中是否能够稳定成型,24小时后,取出烘干再称取各个立方体质量,计算各个立方体浸泡后与浸泡前的质量比,并且根据质量比判断各个实施例(实施例1至实施例19)的人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表5;
(3)塑形测试:分别取4g的各个实施例的人工骨复合材料作为测试样本,然后在25℃至40℃下用手揉捏各个测试样本以判断能否自由塑形以及是否掉粉;
(4)骨缺损修复实验:取各个实施例的注射人工骨复合材料,加热到40℃至60℃,然后注射至兔股骨髁骨缺损(10mm深度,6mm直径)中,并于三个月后观察修复效果。骨缺损修复结果见表5。
【对比例】
首先,先制备对比例1至对比例12的各个对比例的单体。根据表1,准备对比例1至对比例12各个对比例的单体,接着,分别向对比例1至对比例12的各个对比例的单体中加入表3所示的催化剂和引发剂,获得含有单体的混合物。然后按照表4所示的反应温度和反应时间,将混合物加热到预定的反应温度,反应预定的时间,得到对比例1至对比例12的各个对比例的可吸收的聚合物材料。
取各个对比例(对比例1至对比例12)的可吸收的聚合物材料,按0.2g聚合物材料加1ml四氢呋喃的比例配制各个对比例(对比例1至对比例12)的样本溶液,然后以四氢呋喃为流动相,并且用聚苯乙烯作为分子量的参考标准品,进行GPC测试,以获得各个对比例(对比例1至对比例12)的可吸收的聚合物材料的数均分子量,获得表3所示的各个对比例(对比例1至对比例12)的聚合物材料的数均分子量。
然后,在各个对比例(对比例1至对比例12)中,将所获得的可吸收的聚合物材料分别溶解在作为有机溶剂的二氯甲烷中,按照表3所示添加预定质量比的水溶性材料(水溶性材料︰聚合物材料)的水溶液搅拌乳化形成混合材料溶液,再按照表3所示添加预定质量分数的无机颗粒,进行超声搅拌,得到对比例1至对比例12的混合物溶液。最后,分别再将混合物溶液加热烘干并真空加热干燥,从而获得各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料。
对根据表3所制备的各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料进行性能测试,性能测试的具体过程如下所示:
(1)流变性测试:将各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨置于旋转流变仪(型号:安东帕MCR302)上进行振幅扫描,扫描条件为剪切应变(γ)0.01-100%,法向力0牛,角频率1rad/s,温度37℃,扫描得到剪切应变γ(x)-模量(y,包括储能模量G’和损耗模量G”)曲线,然后判断各个对比例(对比例1至对比例12)的人工骨复合材料在剪切应变γ为0.01%-1%和90%-100%时以及0.01%-100%时G’与G”的关系。
(2)抗水性实验:分别取各个对比例的人工骨复合材料制成10×10×10mm的立方体,称取各个立方体的质量,然后置于37℃的生理盐水中浸泡,观察各个立方体在生理盐水中是否能够稳定成型,24小时后,取出烘干再称取各个立方体质量,计算各个立方体浸泡后与浸泡前的质量比,并且根据质量比判断各个对比例的人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落的状况。抗水实验结果见表5;
(3)塑形测试:分别取4g的各个对比例的人工骨复合材料作为测试样本,然后在25℃至40℃下用手揉捏各个测试样本以判断能否自由塑形以及是否掉粉;
(4)骨缺损修复实验:取各个对比例的注射人工骨复合材料,加热到40℃至60℃,然后注射至兔股骨髁骨缺损(10mm深度,6mm直径)中,并于三个月后观察修复效果。骨缺损修复结果见表5。
表1
Figure BDA0003024600210000201
Figure BDA0003024600210000211
表2
催化剂 引发剂 反应温度 反应时间
实施例1 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
实施例2 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
实施例3 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例4 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例5 氧化锌 乙醇 180℃ 2h
实施例6 氧化锌 乙醇 180℃ 2h
实施例7 氧化镁 甲醇 130℃ 24h
实施例8 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例9 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例10 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例11 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
实施例12 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
实施例13 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例14 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例15 氧化锌 乙醇 180℃ 2h
实施例16 氧化锌 乙醇 180℃ 2h
实施例17 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例18 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
实施例19 辛酸亚锡 乙二醇 120℃ 36h
表3
Figure BDA0003024600210000221
表4
催化剂 引发剂 反应温度 反应时长
对比例1 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例2 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例3 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例4 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例5 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例6 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例7 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例8 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例9 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例10 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例11 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
对比例12 辛酸亚锡 正十二醇 80℃ 48h
表5
Figure BDA0003024600210000222
Figure BDA0003024600210000231
Figure BDA0003024600210000241
从表5可以看出,实施例与对比例相比,各个实施例(实施例1至实施例19)中所获得的人工骨复合材料在剪切应变γ为90%-100%时G”>G’,即人工骨复合材料在大应变时表现出粘流性,并且人工骨复合材料均可用手揉捏自由塑形,而且无机颗粒粉末不易脱落(不掉粉或少量掉粉)。其中,尽管实施例14至实施例19中的人工骨复合材料较为坚硬,然而实施例14至实施例19中的人工骨复合材料仍能用手塑形,不过塑形阻力会较大。
另外,大部分实施例(除实施例1至实施例4以外的实施例)中所获得的人工骨复合材料均在水相环境中可稳定成型,且抗水实验结果均在70%以上,抗水性能良好,人工骨复合材料在水相环境中无机颗粒脱落少。另外,各个实施例中所获得的人工骨复合材料在为期三个月内的兔骨缺损填补修复实验中修复效果理想。此外,虽然实施例1至实施例4所获得的人工骨复合材料遇水易掉粉,使兔骨缺损填补植入早期易溶胀,但是实施例1至实施例4中所获得的人工骨复合材料在为期三个月内的兔骨缺损填补修复实验中修复效果仍理想。
综上所述,实施例1至实施例19中所获得的人工骨复合材料既能够自由塑形也能够自由注射,且具有良好的骨修复能力。
相较而言,对比例1至对比例12所获得的人工骨复合材料则无法同时实现上述各个实施例所获得的人工骨复合材料的所有性能效果。
虽然以上结合附图和实施方式对本公开进行了具体说明,但是可以理解,上述说明不以任何形式限制本公开。本领域技术人员在不偏离本公开的实质精神和范围的情况下可以根据需要对本公开进行变形和变化,这些变形和变化均落入本公开的范围内。

Claims (10)

1.一种人工骨复合材料,其特征在于,
包括水溶性材料、聚合物材料和无机颗粒,所述聚合物材料为己内酯与丙交酯的共聚物且己内酯与丙交酯的摩尔比为1.5:1至2.5:1,所述聚合物材料的平均分子量为1000Da至20000Da,所述平均分子量为数均分子量,所述聚合物材料在体内的降解速率大于所述无机颗粒的降解速率以使所述人工骨复合材料在体内被逐步吸收,所述无机颗粒由钙磷化合物构成,所述无机颗粒的质量分数为25%至55%,并且在第一预定温度范围内,所述人工骨复合材料呈可塑形的橡皮泥状,所述第一预定温度的范围为25℃至40℃。
2.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述无机颗粒的平均粒径为5nm至200μm。
3.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述无机颗粒呈椭球状。
4.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述无机颗粒的表面覆盖聚乙烯亚胺。
5.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述无机颗粒为羟基磷酸钙与磷酸三钙的共混物。
6.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
在第二预定温度范围内,所述人工骨复合材料具有流动性,所述第二预定温度的范围为40℃至60℃。
7.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
还包括抗菌物质,所述抗菌物质为抗菌离子、磺胺类药、喹诺酮类药、或硝咪唑类药。
8.如权利要求7所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述抗菌离子为银离子、镓离子、铜离子和锌离子中的至少一种。
9.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于:
所述水溶性材料为选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸树脂、聚马来酸酐、聚季胺盐、甘油中的至少一种。
10.如权利要求1所述的人工骨复合材料,其特征在于,
所述水溶性材料与所述聚合物材料的质量比为1︰6至1︰3。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115282339B (zh) * 2022-07-28 2023-02-28 四川大学 一种交联透明质酸/羟基磷灰石可注射材料、制备方法及应用
CN116870258B (zh) * 2023-08-04 2024-05-17 山东大学齐鲁医院 一种用于承重骨的松质骨区域缺损的复合材料以及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008320A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Vivoxid Oy Biologically active material
WO2004053112A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Osteotech, Inc. Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
CN104841022A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 赵金忠 一种纳米纤维膜在制备治疗肩袖损伤的材料中的应用
CN107320782A (zh) * 2017-07-15 2017-11-07 深圳市立心科学有限公司 可吸收的生物医用聚乳酸复合材料及其制备方法
CN107427610A (zh) * 2015-03-12 2017-12-01 库罗斯生物科学有限公司 无水生物相容性复合材料

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
FI965067A0 (fi) * 1996-12-17 1996-12-17 Jvs Polymers Oy Implantmaterial som kan plastiseras
GB9820874D0 (en) * 1998-09-26 1998-11-18 Smith & Nephew Melt-mouldable composites
FI20010540A0 (fi) * 2001-03-16 2001-03-16 Yli Urpo Antti Komposiitti pehmyt- ja kovakudosvammojen korjaamiseksi ja mainitun komposiitin käyttö
CA2516728C (en) * 2002-02-22 2014-05-20 Biomatera Inc. Biodegradable bone implant material
AU2003203316B2 (en) * 2003-02-13 2007-01-11 Synthes Gmbh Injectable bone-replacement mixture
CN1535668A (zh) * 2003-04-07 2004-10-13 成都航利生物材料研究所 一种牙科用根管充填新材料
KR20060121921A (ko) * 2003-09-23 2006-11-29 오르토테라퓨틱스 엘엘씨 생흡수성 퍼티형 지혈 임플란트
US8163030B2 (en) * 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
EP1976460A4 (en) * 2006-01-19 2012-06-20 Warsaw Orthopedic Inc INJECTABLE AND FORMABLE BONE REPLACEMENT MATERIALS
JP2007222611A (ja) * 2006-01-26 2007-09-06 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 薬剤徐放性人工骨及びその製造方法
JP2010508071A (ja) * 2006-10-31 2010-03-18 シンセス ゲーエムベーハー ポリマー−セラミック複合材および方法
US20100226956A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Per Kjellin Production of moldable bone substitute
WO2011088157A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Medtronic, Inc. Particle/polyurethane composites and methods thereof
CN101954122A (zh) * 2010-09-13 2011-01-26 陕西瑞盛生物科技有限公司 具有预塑性天然骨修复材料的制备方法
BR112013025495A2 (pt) * 2011-04-04 2017-07-25 Smith & Nephew Inc massa óssea
WO2013126562A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-29 Thierry Giorno Plga/ha hydroxyapatite composite bone grafts and method of making
BR102012010542B1 (pt) * 2012-05-04 2019-09-24 Bioactive Biomateriais Ltda. Material injetável biorreabsorvível bioativo e processo de preparação de material injetável biorreabsorvível bioativo
ES2553302B1 (es) * 2014-05-05 2016-09-14 Universitat Politècnica De Catalunya Cemento inorgánico, inyectable y termosensible para reconstrucción ósea: preparación y uso.
FR3053239B1 (fr) * 2016-06-30 2022-02-25 Teknimed Susbtitut osseux et systeme d'injection autonome
US11318229B2 (en) * 2016-09-08 2022-05-03 Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg Method for producing an implant using a calcium carbonate-containing composite powder comprising microstructured particles
CN106421928A (zh) * 2016-09-20 2017-02-22 上海理工大学 人体内可降解的羟基磷灰石/聚乳酸复合材料及制备方法
CN106581749A (zh) * 2016-12-20 2017-04-26 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种温敏性peg聚酯嵌段共聚物改性的可注射型磷酸钙骨水泥及制备和应用
IL250881A0 (en) * 2017-03-01 2017-06-29 Pali Nazir A process of instant creation of artificial bone tissue
CN109876191B (zh) * 2017-07-15 2020-04-03 深圳市立心科学有限公司 可吸收的生物医用复合材料及其制备方法
CN109575249B (zh) * 2018-12-26 2021-05-14 大连大学 一种聚己内酯/纳米羟基磷灰石复合材料及其制备方法
CN109908397A (zh) * 2019-03-01 2019-06-21 广州锐澄医疗技术有限公司 一种可吸收止血骨蜡及其制备方法
CN109893677A (zh) * 2019-03-01 2019-06-18 广州锐澄医疗技术有限公司 一种可吸收骨蜡及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002008320A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Vivoxid Oy Biologically active material
WO2004053112A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-24 Osteotech, Inc. Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
CN104841022A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 赵金忠 一种纳米纤维膜在制备治疗肩袖损伤的材料中的应用
CN107427610A (zh) * 2015-03-12 2017-12-01 库罗斯生物科学有限公司 无水生物相容性复合材料
CN107320782A (zh) * 2017-07-15 2017-11-07 深圳市立心科学有限公司 可吸收的生物医用聚乳酸复合材料及其制备方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Enhanced regeneration of the ligament–bone interface using a poly(L-lactide–co-e-caprolactone) scaffold with local delivery of cells/BMP-2 using a heparin-based hydrogel;Jongman Lee et al.;《Acta Biomaterialia》;20100827;第7卷;第244-257页 *
Material Design of Bioabsorbable Inorganic/Organic Composites for Bone Regeneration;Kazuo Takakuda et al.;《Journal of Nanoscience and Nanotechnology》;20071231;第7卷(第3期);第738-741页 *
The copolymer of ε-caprolactone-lactide and tricalcium phosphate does not enhance bone growth in mandibular defect of sheep;M. EKHOLM et al.;《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE》;20061231;第17卷;第139-145页 *
引导骨再生膜材料治疗骨缺损的研究进展;李明等;《解放军医学院学报》;20171031;第38卷(第10期);第993-995页 *
纳米羟基磷灰石-聚(己内酯-丙交酯)共聚物复合材料;邹铁梅等;《功能高分子学报》;20091231;第22卷(第4期);第356-362页 *

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