CN113082030B - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物及其应用，属于医药技术领域。本发明药物组合物活性成分包括化合物SHIN1或其药学上可接受的盐，与来那度胺或其类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体。该药物组合物在制备防治肿瘤的药物中的应用，小分子化合物SHIN1和来那度胺联合使得CRBN蛋白量显著增加，通过两种药用成分联合使用处理多发性骨髓瘤细胞后，显著降低IKZF1/IKZF3蛋白水平，进而能够较好地抑制多发性骨髓瘤细胞增殖。

Description

一种药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及药物组合物，属于医药技术领域，尤其是指一种药物组合物及其应用。
背景技术
多发性骨髓瘤是浆细胞恶化而形成的一种血液癌症。多发性骨髓瘤存在耐药和易复发等特征，使这类疾病仍然难以完全治愈。来那度胺(Lenalidomide，Len)等免疫调节药物的上市，极大地延长了多发性骨髓瘤病人的生存期。然而，单一药物的耐药性，仍然限制着这类药物的应用。来那度胺是通过其结合蛋白cereblon(CRBN)来降解下游底物IKZF1/IKZF3，进而抑制多发性骨髓瘤细胞增殖，从而达到治疗多发性骨髓瘤疾病的目的。
来那度胺治疗多发性骨髓瘤具有很好的效果，然而单一药物的耐药性，仍然限制着这类药物的应用。近些年来，基于来那度胺的联合用药，成为了治疗多发性骨髓瘤的首选。然而，这类疾病仍然易复发且耐药性并未消除，使得开发新的联合用药机制和策略成为了治疗该类疾病的难度和热点。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中如何在保证治疗效果的同时，解决药物耐药性的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种药物组合物及其应用。
一种药物组合物，所述药物组合物活性成分包括：成分A和成分B，其中，所述成分A为化合物SHIN1或其药学上可接受的盐；所述成分B为来那度胺或其类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在本发明的一个实施例中，所述成分A与成分B的摩尔浓度比为1：1-20。
在本发明的一个实施例中，所述化合物SHIN1分子式为：C24H24N4O2，分子结构式为：
Figure BDA0003013887370000021
在本发明的一个实施例中，所述药物组合物还包括药学上可以接受的药物载体。
在本发明的一个实施例中，所述药物载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体以及香味剂、甜味剂中的至少一种。
在本发明的一个实施例中，所述赋形剂包括水，所述填充剂包括淀粉、蔗糖或乳糖中的至少一种；所述粘合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述湿润剂包括甘油；所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠中的至少一种；所述吸收促进剂包括季铵化合物；所述表面活性剂包括十六烷醇；所述吸附载体包括高岭土或皂粘土中的至少一种；所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇中的至少一种。
所述的药物组合物在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述防治肿瘤的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。
在本发明的一个实施例中，所述肿瘤为多发性骨髓瘤。
所述的药物组合物在制备多发性骨髓瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
在本发明的一个实施例中，所述多发性骨髓瘤细胞为RPMI8226细胞或MM1.S细胞。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明通过小分子化合物SHIN1在翻译后修饰水平上稳定CRBN，提高其蛋白量。CRBN作为来那度胺的靶蛋白，CRBN的蛋白量直接决定着来那度胺的敏感性。基于此，联合小分子化合物SHIN1和来那度胺使得CRBN蛋白量显著增加，通过两种药用成分联合使用处理多发性骨髓瘤细胞后，显著降低IKZF1/IKZF3蛋白水平，进而能够较好地抑制多发性骨髓瘤细胞增殖。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1为本发明实施例及对比例1～2中药物成分对多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制效果图。
图2是本发明对比例1中药物成分对多发性骨髓瘤细胞中CRBN蛋白水平的影响效果图。
图3是本发明实施例及对比例1～2中药物成分对多发性骨髓瘤细胞中IKZF1/IKZF3蛋白水平的影响效果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
在本发明的描述中，需要理解的是，涉及到“A”、“B”不对添加顺序进行限定，仅为便于成分间的区分。
实施例：一种药物组合物，其活性组分由成分A和成分B组成，其中，成分A为小分子化合物SHIN1(购于MedChemExpress)；成分B为联合来那度胺(Lenalidomide，Len，购于MedChemExpress)。
对比例1：一种药物，其活性组分为小分子化合物SHIN1。
对比例2：一种药物，其活性组分为Len。
为测试上述实施例中的药物组合物及对比例1～2中的药物对多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制作用，将上述药物组合物或药物分别用DMSO溶解后在同等条件下进行测试。
具体地，实施例中的药物组合物效果测试过程如下：
S1、取市购所得MM1.S、RPMI8226细胞铺24孔板；
S2、先直接在细胞培养基中加入1μL终浓度为0.5μM SHIN1处理12小时；
S3、后再加入1μL终浓度为10μM LEN处理5天；
S4、细胞计数板计算细胞数量。
对比例1中药物的效果测试过程区别仅在于：步骤S3中仅加入等量的DMSO。
对比例2中药物的效果测试过程区别仅在于：步骤S2中仅加入等量的DMSO。
空白组的效果测试过程区别仅在于：步骤S2和S3中均只加等量DMSO。
将计数结果绘制成柱状图，如图1所示。图1中，空白组方案标识为DMSO，对比例1方案标识为SHIN1，对比例2方案标识为LEN，实施例方案标识为SHIN1+LEN。从图1中可以看出，单纯使用SHIN1对多发性骨髓瘤细胞增殖作用并没有明显抑制效果，而相比于单纯使用来那度胺，将SHIN1与来那度胺协同使用能够显著增强其对多发性骨髓瘤细胞增殖作用的抑制效果。
为验证两种药物的药理作用，进行如下测试：
1、多发性骨髓瘤细胞中CRBN蛋白水平变化测试
用SHIN1(10μM)处理RPMI8226、MM1.S细胞，以DMSO为对照。24h后收细胞裂解，用免疫印迹法检测CRBN的蛋白水平变化，免疫印迹法具体方法如下，RPMI8226和MM1.S细胞使用RIPA裂解液(150mM Nacl、1％Triton x-100、0.1％SDS、50mM Tris-base(pH 7.4)、1mMEDTA、Protein inhibitors(Bimake))裂解后，经过超声破碎，最后添加5×SDS-PAGEloading buffer上样缓冲液(250mM Tris-HCL(pH 6.8)、10％SDS、0.25％溴酚蓝(BPB)、50％甘油、5％β-巯基乙醇)，进行98度处理5-10分钟。利用10％蛋白胶进行SDS-PAGE实验，分离蛋白。转膜后，利用10％脱脂牛奶封闭1小时，接着孵育相应一抗和二抗。最后采用凝胶成像系统Tanon5200仪器采集图片。
结果如图2所示。
图中“-”表示空白对照组，“+”表示使用含SHIN1的实验组，从图2中可以看出，无论是RPMI8226还是MM1.S细胞，SHIN1均能够显著提高CRBN蛋白量。
2、多发性骨髓瘤细胞中IKZF1/IKZF3蛋白水平变化测试
用SHIN1(10μM)预处理MM1.S细胞24h后，再加Len(10μM)处理3h，收细胞裂解，用免疫印迹法检测IKZF1/IKZF3的蛋白水平变化。
作为对照，还进行了空白组、对比例1组及对比例2组药物实验，其中，空白组为两次处理均仅添加等量DMSO；对比例1组的处理过程为第二次处理过程仅添加等量的DMSO；对比例2组的处理过程为不经过第一次处理。
检测结果如图3所示，图中，从左至右依次为空白组、对比例1组、对比例2组及实验组。从图3中可知，SHIN1联合来那度胺处理多发性骨髓瘤细胞，能够显著降低IKZF1/IKZF3蛋白水平。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物活性成分为成分A和成分B，其中，所述成分A为化合物SHIN1或其药学上可接受的盐；所述成分B为来那度胺或其药学上可接受的盐；所述成分A与成分B的摩尔浓度比为1：1-20。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药学上可以接受的药物载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体以及香味剂、甜味剂中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述赋形剂包括水，所述填充剂包括淀粉、蔗糖或乳糖中的至少一种；所述粘合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述湿润剂包括甘油；所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠中的至少一种；所述吸收促进剂包括季铵化合物；所述表面活性剂包括十六烷醇；所述吸附载体包括高岭土或皂粘土中的至少一种；所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇中的至少一种。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物在制备防治肿瘤的药物中的应用；所述肿瘤为多发性骨髓瘤。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述防治肿瘤的药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸或口服液。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备多发性骨髓瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述多发性骨髓瘤细胞为RPMI8226细胞或MM1.S细胞。
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