CN113072520A - 一种c2取代2h-苯并噻唑芳基酰基化衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种c2取代2h-苯并噻唑芳基酰基化衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种C2取代2H‑苯并噻唑芳基酰基化衍生物及其合成方法和应用，所述的衍生物制备方法如下：将取代2H‑苯并噻唑与取代甲基苯混合，加入溶剂中，在氧化剂Selectfluor、添加剂三氟乙酸存在下，在空气氛围中加热搅拌反应，由TLC监测至反应结束，所得反应液分离纯化制得目标产物C2取代2H‑苯并噻唑芳基酰基化衍生物。本发明所用的取代甲基苯价廉易得、化学稳定性好，该方法具有原子经济性高、催化体系简单、无需过渡金属催化剂、产物收率良好、底物范围广等优点，制备得到的化合物结构可作为抗肿瘤药物先导进一步优化。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
C2取代的2H-苯并噻唑衍生物具有高度的结构多样性和广泛的生物活性，广泛存在于天然产物和人工合成的化合物中，其在医药、农药、工业等领域具有广阔的应用前景。在农药领域具有杀虫（Chin. J. Org., Chem. 2012, 32, 957）、杀菌（J. Am. Chem.Soc., 2008, 130, 2900）、抗病毒（Chin. J. Org., Chem. 2014, 34, 419）等生物活性；在医药领域具有抗菌（Mini-Rev. Org. Chem., 2012, 9, 44）、抗肿瘤（Curr. Med.Chem., 2009, 16, 2430）、抗癌（J. Clin. Endocr. Metab., 1998, 83, 4474）等生物活性；在工业上，其还可用作橡胶硫化促进剂（J. Appl. Polym. Sci., 1994, 52, 597）、塑料染色剂（Tetrahedron Lett., 2003, 44, 8127）等。由此可见，苯并噻唑及其衍生物已成为新药创制的重要先导之一。尤其是C2芳基酰基化苯并噻唑具有高效的治疗活性和良好的药物特性而备受人们的关注(J. Med. Chem., 2008, 51, 7327; J. Med. Chem., 2012,55, 2469)。据文献报道，2H-苯并噻唑实现C2芳基酰基化的方法有很多，主要取决于2-氨基硫酚（J. Med. Chem. 2013, 56, 5335）、2-卤代硝基芳烃（Org. Lett. 2015, 17, 2562）、硫酚和芳基乙炔（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 10024）、芳族酮（Green Chem. 2016,18, 402）、卤代酮（J. Org. Chem. 2016, 81, 51）等底物的缩合反应。这些反应拓展了2H-苯并噻唑的芳基酰化方法，反应通常涉及两个及以上的偶联过程。然而，这些方法通常需要预官能化的反应物和复杂的处理程序，这极大地限制了它们的应用。2013年，Wu课题组发表了在100 ℃下，I2/KOH协同催化的2H-苯并噻唑与芳基酮的芳基酰基化反应（J. Org.Chem. 2013, 78, 2792）。次年，Wu课题组报道了一种由K2S2O8氧化，FeCl3·6H2O催化的C2-芳基酰化反应（Tetrahedron 2014, 70, 245）。这些反应以简单的起始原料作为底物，但是在这两个过程中水都是必不可少的，因此DMSO很难从混合溶剂中回收。2014年，Song课题组报道了氮气氛围下CuI催化的反应（Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2445）。该反应需要在较高的温度(130℃)下进行，而且由于过渡金属催化剂的使用导致难以避免的金属残留等。在2019年，Ablajan等人探究了协同催化的I2/TBHP合成C2-芳基酰化2H-苯并噻唑（Synthesis 2020, 52, 3058）。尽管该方法比上述反应温和，然而所用有机过氧化物氧化剂易燃易爆炸的特性，使得其使用尤其是放大反应存在一定的局限性。同时，上述反应都采用芳基甲基酮作为羰基源，但由于酮容易被氧化或还原，会导致反应副产物增多、收率降低等问题。
针对以上存在的问题，研究绿色环保的2H-苯并噻唑C2芳基酰基化方法显得至关重要。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物，其特征在于其结构式如式（I）所示：
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于将如式（II）所示的2H-苯并噻唑与如式（III）所示的取代甲基苯混合，加入氧化剂Selectfluor、添加剂三氟乙酸，在空气氛围中进行加热搅拌反应，TLC监测至反应结束后，反应液分离纯化制得如式（I）所示的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物。
式（I）和式（II）中，苯并噻唑环上的H被取代基R单取代或不取代，且苯并噻唑环的C2位不被取代基R取代；n为0~1的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R的个数；当n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代；当n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R单取代；所述取代基R为氢、C1~C2烷氧基、卤素、硝基或氰基。
式（I）和式（III）中，苯环上的H被取代基R’单取代或不取代；n为0~1的整数，n表示苯环上取代基R’的个数；当n=0时，表示苯环上的H不被取代；当n=1时，表示苯环上的H被取代基R’单取代；所述取代基R为氢、C1~C2烷基或卤素。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于式（I）和式（II）中，(R)n为氢、6-硝基、5-氯、6-氰基、5-乙酰基、6-甲氧基、7-甲氧基；式（I）和式（III）中，(R’)m为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-氟、3-氟、4-氟。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于如式（II）所示的2H-苯并噻唑、如式（III）所示的取代甲基苯、氧化剂Selectfluor以及添加剂三氟乙酸的投料物质的量之比为1 : 10.0~50.0 : 0.5~4.0 : 0.5~3.0，优选为1 : 25.0~30.0 : 1.0~2.5 : 1.0~2.0。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于溶剂为乙腈、四氢呋喃；优选为乙腈。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于温度为50 ℃~120 ℃，优选为70 ℃~90 ℃，最优为80 ℃；搅拌反应的时间为4~20小时，优选为8~12小时，最优为10小时。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液依次经萃取、浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于萃取作用的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于柱层析采用的洗脱剂为体积比1：0.05~1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂。
本发明所得的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物，可以作为原料制备抗肿瘤药物，用于抑制DNA拓扑异构酶或用于防治人乳腺癌细胞和人结肠癌细胞。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一种以Selectfluor为氧化剂、三氟乙酸为添加剂，在空气氛围中，取代的2H-苯并噻唑直接与取代甲基苯进行反应实现了2H-苯并噻唑的C2芳基酰基化的方法，不同于文献报道方法需要芳基甲基酮作为羰基化试剂，本发明方法直接用取代甲基苯作为羰基源，同芳基甲基酮相比，取代甲基苯显然更价廉易得、化学稳定性好，同时，该方法还具有原子经济性高、催化体系简单、无需过渡金属催化剂、产物收率良好、底物范围广等优点。对合成的化合物进行了拓扑异构酶I（Top1）抑制活性和细胞毒性测定，实验结果表明，本发明实施例所示的化合物Ia-Im在50 μM浓度下对Top1均具有一定的抑制活性，其中化合物Ik、Il、Im和In对Top1具有较好抑制活性（+++）。细胞毒性测试结果表示，化合物Ie、If、Ik和Il对人乳腺癌细胞和人结肠癌细胞均呈现出较强细胞毒性，其IC50值均在10μM以下；化合物Im和In也对人结肠癌细胞呈现出较强的细胞毒性，其IC50值分别为1.73±2.56 μM和7.98±3.70 μM。上述结果表明，该类化合物结构可作为抗肿瘤药物先导进一步优化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
以下实施例中，衍生物Ia-Il的结构式如式（I）所示，并在相应实施例中分别公开了取代基(R)n，(R’)m的具体类型。
实施例1 衍生物Ia（(R)n=氢，(R’)m=氢）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 212.6 mg）和三氟乙酸（0.3 mmol, 34.2 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (洗脱剂为体积比1 : 0.05的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂)得到黄色固体，即衍生物Ia。收率85%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 8.28 – 8.25(m, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.72 – 7.67 (m, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 4H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 185.40, 167.17, 153.94, 137.06, 135.03, 133.91,131.31, 128.53, 127.64, 126.95, 125.77, 122.19.
HRMS (ESI) calcd C14H10NOS [M+H]+ 240.0483, found 240.0488。
该实施例的反应机理如下：
实施例2 衍生物Ib（(R)n=氢，(R’)m=4-甲基）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、对二甲苯（8.0 mmol, 848.6 mg）、Selectfluor（0.3 mmol, 106.3 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于70 ℃下反应，TLC监测，约8 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (洗脱剂为体积比1 : 0.05的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂)得到黄色固体，即衍生物Ib。收率96%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 – 8.24 (m,1H), 8.05 – 8.02 (m, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49(s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.94, 167.50, 153.94, 145.01, 137.01,132.47, 131.44, 129.28, 127.49, 126.85, 125.69, 122.16, 21.85.
HRMS (ESI) calcd C15H12NOS [M+H]+ 254.0640, found 254.0641。
实施例3 衍生物Ic（(R)n=氢，(R’)m=3-甲基）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、间二甲苯（8.0 mmol, 848.6 mg）、Selectfluor（0.3 mmol, 106.3 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于70 ℃下反应，TLC监测，约8 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (洗脱剂为体积比1 : 0.05的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂)得到黄色固体，即衍生物Ic。收率88%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29– 8.26 (m, 1H), 8.05 – 8.03 (m, 1H), 7.63 – 7.57 (m, 2H), 7.51 – 7.45 (m,2H), 2.50 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ185.69, 167.29, 153.94, 138.35,137.06, 134.76, 131.50, 128.69, 128.43, 127.59, 126.91, 125.78, 122.19,21.47.
HRMS (ESI) calcd C15H12NOS [M+H]+ 254.0640, found 254.0639。
实施例4 衍生物Id（(R)n=氢，(R’)m=2-甲基）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、邻二甲苯（8.0 mmol, 848.6 mg）、Selectfluor（0.3 mmol, 106.3 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离 (洗脱剂为体积比1 : 0.05的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂)得到黄色固体，即衍生物Id。收率87%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.03 (m,2H), 77.60 – 7.54 (m, 2H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H),2.55 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ189.27, 167.61, 153.86, 139.11, 137.32,135.25, 132.03, 131.58, 131.37, 127.69, 126.95, 125.86, 125.35, 122.26,20.68.
HRMS (ESI) calcd C15H12NOS [M+H]+ 254.0640, found 254.0642。
实施例5 衍生物Ie（(R)n=氢，(R’)m=4-氯）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、对氯甲苯（8.0 mmol, 1012.7 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ie。收率85%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.54 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ184.06, 166.86, 153.89, 140.67, 137.10, 133.33, 132.76, 128.91,127.82, 127.08, 125.80, 122.23.
HRMS (ESI) calcd C14H9ClNOS [M+H]+ 274.0093, found 274.0095。
实施例6 衍生物If（(R)n=氢，(R’)m=3-氯）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、间氯甲苯（8.0 mmol, 1012.7 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物If。收率84%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 – 7.51 (m,4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 184.05, 166.48, 153.86, 137.11, 136.50, 134.73,133.80, 131.19, 129.82, 129.45, 127.90, 127.11, 125.91, 122.22.
HRMS (ESI) calcd C14H9ClNOS [M+H]+ 274.0093, found 274.0089。
实施例7 衍生物Ig（(R)n=氢，(R’)m=2-氯）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、邻氯甲苯（9.0 mmol, 1139.2 mg）、Selectfluor（0.75 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ig。收率85%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 – 8.17 (m, 1H), 8.06 – 8.01 (m, 1H),7.80 – 7.76 (m, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 4H), 7.47 – 7.43 (m, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ187.61, 165.95, 153.76, 137.45, 136.07, 132.63, 132.36, 130.79,130.55, 127.97, 127.07, 126.49, 125.97, 122.33.
HRMS (ESI) calcd C14H8ClNOS [M+H]+ 274.0093, found 274.0092。
实施例8 衍生物Ih（(R)n=氢，(R’)m=4-溴）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、对溴甲苯（8.0 mmol, 1539.3 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ih。收率86%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 – 7.56 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 184.27, 166.80, 153.88, 137.10, 133.74,132.80, 131.89, 129.53, 127.83, 127.08, 125.81, 122.23.
HRMS (ESI) calcd C14H9BrNOS [M+H]+ 317.9588, found 317.9589。
实施例9 衍生物Ii （(R)n=氢，(R’)m=3-溴）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、间溴甲苯（8.0 mmol, 1539.3 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ii。收率84%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ183.99, 136.70, 134.05, 130.06, 129.92, 127.91, 127.11, 125.93,122.68, 122.22.
HRMS (ESI) calcd C14H9BrNOS [M+H]+ 317.9588, found 317.9890。
实施例10 衍生物Ij（(R)n=氢，(R’)m=2-溴）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、邻溴甲苯（8.0 mmol, 1368.3 mg）、Selectfluor（0.75 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于90 ℃下反应，TLC监测，约12 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ij。收率85%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.60 – 7.55 (m, 2H), 7.50 (td, J = 7.5,1.0 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ188.31, 165.67, 153.76, 138.09, 137.50, 133.70, 132.37, 130.71, 128.00,127.09, 127.05, 125.99, 122.34, 120.64.
HRMS (ESI) calcd C14H9BrNOS [M+H]+ 317.9588, found 317.9587。
实施例11 衍生物Ik（(R)n=氢，(R’)m=4-氟）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、对氟甲苯（8.0 mmol, 881.1mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约12 h后反应结束，反应液经乙酸乙酯萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ik。收率87%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.70 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 2H), 8.29 – 8.24(m, 1H), 8.06 – 8.02 (m, 1H), 7.60 (dtd, J = 15.0, 7.0, 1.5 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 183.56, 167.45, 167.06, 165.40,153.87, 137.03, 134.21, 134.14, 131.33, 131.31, 127.70, 126.99, 125.71,122.18, 115.82, 115.64.
HRMS (ESI) calcd C14H9FNOS [M+H]+ 258.0389, found 258.0390。
实施例12 衍生物Il（(R)n=氢，(R’)m=3-氟）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、间氟甲苯（8.0 mmol, 881.1mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约12 h后反应结束，反应液经乙酸乙酯萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.08的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Il。收率86%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H),8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 3H),7.41-7,37 (m, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ183.97, 166.62, 153.90, 137.13,130.19, 130.13, 127.89, 127.11, 125.90, 122.23, 121.03, 120.86, 118.26,118.07.
HRMS (ESI) calcd C14H8FNOS [M+H]+ 258.0389, found 244.0385。
实施例13 衍生物Im（(R)n=氢，(R’)m=2-氟）的合成
称取2H-苯并噻唑（0.3 mmol, 40.6 mg）、邻氟甲苯（9.0 mmol, 991.2 mg）、Selectfluor（0.75 mmol, 265.7 mg）和三氟乙酸（0.6 mmol, 68.4 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于90 ℃下反应，TLC监测，约12 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Im。收率83%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 – 8.01 (m,2H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 18.0, 8.0Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 185.33, 166.21, 162.26, 160.22, 153.72,137.29, 134.44, 134.37, 131.91, 127.86, 127.04, 125.86, 124.93, 124.84,124.02, 124.99, 122.29, 116.77, 116.60.
HRMS (ESI) calcd C14H9FNOS [M+H]+ 258.0389, found 244.0387。
实施例14 衍生物In（(R)n=6-硝基，(R’)m=氢）的合成
称取6-硝基苯并噻唑（0.3 mmol, 54.1 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 212.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物In。收率84%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.0,1.0 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ191.14, 172.44, 157.19, 146.61, 137.14, 134.59, 134.26, 131.41, 128.75,126.24, 122.08, 118.86.
HRMS (ESI) calcd C14H9N2O3S [M+H]+ 285.0034, found 285.0033。
实施例15 衍生物Io（(R)n=5-氯，(R’)m=氢）的合成
称取5-氯苯并噻唑（0.3 mmol, 50.9 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 212.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Io。收率87%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 – 8.55 (m, 2H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ184.94, 168.98, 154.66, 135.26, 134.72, 134.14,133.06, 131.33, 128.59, 128.26, 125.28, 122.98.
HRMS (ESI) calcd C14H9ClNOS [M+H]+ 274.7420, found 274.7422。
实施例16 衍生物Ip（(R)n=6-氰基，(R’)m=氢）的合成
称取6-氰基苯并噻唑（0.3 mmol, 48.1 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 212.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ip。收率88%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 1.0Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 184.53,171.14, 155.94, 137.24, 134.51, 134.34, 131.38, 129.67, 128.72, 127.26,126.54, 118.30, 111.20.
HRMS (ESI) calcd C15H9N2OS [M+H]+ 265.3100, found 265.3101。
实施例17 衍生物Iq（(R)n=5-乙酰基，(R’)m=氢）的合成
称取5-乙酰基苯并噻唑（0.3 mmol, 53.2 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 12.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Iq。收率88%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5,1.0 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 –7.69 (m, 1H), 7.62 – 7.58 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ197.00, 184.84,168.81, 153.80, 141.58, 136.28, 134.67, 134.21, 131.32, 128.62, 126.54,126.37, 122.42.
HRMS (ESI) calcd C16H14NO2S [M+H]+ 282.0589, found 282.0591。
实施例18 衍生物Ir（(R)n=6-甲氧基，(R’)m=氢）的合成
称取6-甲氧基苯并噻唑（0.3 mmol, 49.6 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 12.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Ir。收率88%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.56 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 185.21, 164.70, 159.84, 148.61, 139.16, 135.26, 133.68, 131.20,128.46, 126.51, 117.63, 103.49, 55.89.
HRMS (ESI) calcd C15H12NO2S [M+H]+ 270.0589, found 270.0590。
实施例19 衍生物Is（(R)n=7-甲氧基，(R’)m=氢）的合成
称取7-甲氧基苯并噻唑（0.3 mmol, 49.6 mg）、甲苯（7.5 mmol, 691.1 mg）、Selectfluor（0.6 mmol, 12.6 mg）和三氟乙酸（0.45 mmol, 51.3 mg）于25 mL反应管中，再加入2 mL乙腈，在空气氛围中置于80 ℃下反应，TLC监测，约10 h后反应结束，反应液经二氯甲烷萃取，有机层浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离（洗脱剂为体积比1 : 0.1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂）得到黄色固体，即衍生物Is。收率86%。
该化合物的1H NMR和13C NMR分析数据如下所述，
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 – 8.55 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.05 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ185.41, 167.67, 155.44, 154.59, 135.07,133.84, 131.32, 128.49, 127.86, 126.51, 118.01, 106.84, 56.07.
HRMS (ESI) calcd C15H12NO2S [M+H]+ 270.0589, found 270.0590。
实施例20 化合物的Top1酶抑制活性和细胞毒性
1）Top1酶抑制活性测试
Top1是有效的抗肿瘤药物靶点。将实施例1～19制备的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物标记为待测化合物。实验采用DNA松散实验测试了待测化合物对拓扑异构酶I（Top1）的抑制活性，测试浓度为50 μM。TOP 1的DNA松散实验抑制活性以CPT（阳性对照药物）作为对照组。所得待测化合物相对于CPT的抑制活性数据，定量表示方法如下：++++，表示80%以上的活性；+++表示40%到79%之间；++表示10%到39%之间；+，小于10%的活性。
实验方法：实验用的酶是拓扑异构酶I（Top1），实验药剂是C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物（测试是否对拓扑异构酶I有抑制作用）。如果化合物具有抗肿瘤活性，具体到电泳图上就是能够出现超螺旋的条带。
实验DNA为pBR322
配样方法如下，以下三种配样的反应系统体积均为20μL。
1、空白DNA样品：1 μLpBR322(0.5 μg/μL)+19 μL BSA（牛血清白蛋白）
样品1：2 μL待测化合物+1 μL pBR322(0.5 μg/uL)+1 μL Top1(1 μ/μL)+16 μLBSA
样品2：2 μL CPT（喜树碱）+1 μL pBR322(0.5 μg/μL)+1 μL Top1(1 μ/μL)+16 μLBSA
上述配置好样品后，分别在37℃下孵育半个小时。孵育完毕后加入4 μL6×Loading buffer混合，加入0.8%琼脂糖凝胶的样品孔中，4.6 V/cm电泳1.5小时。电泳结束后，将琼脂糖凝胶放入1×gel red的水溶液中染色0.5小时，照相。
根据50 μM待测化合物和50 μM对照阳性药物CPT的测试结果，用Fluor-Smultimager凝胶成像系统半定量待测化合物的抑制活性。
2）化合物的细胞毒性测试
将实施例1～19制备的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物标记为待测化合物，用MTT法进行细胞毒性测试。
实验方法：实验用的细胞是人乳腺癌细胞(MCF-7)和人结肠癌细胞(HCT116)，实验药剂是实施例1～19制备的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物。MTT法实验原理为是利用线粒体内部酶的活性，可以将特定的四唑盐类进行转化，然后通过酶标仪进行检测其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
实验步骤：
1.收集对数期细胞，调整细胞密度为5×10^4个/mL；
2.按照100 μL/孔，接种至96孔板中，于37 ℃，5% CO2条件下培养24小时；
3.去除96孔板中旧培养基，加入不同浓度（100 μM, 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01μM）的含药培养基，100 μL/孔，并于37 ℃、5% CO2条件下培养72小时；
4.每孔加入20 μL 2.5 mg/mL的MTT溶液，并于37 ℃、5% CO2条件下培养4小时；
5.除去孔内溶液，并于每孔加入100 μL DMSO；
6.将96孔板置于酶标仪，检测570nm/490nm处的吸光值；
7.计算化合物对细胞的抑制率，公式为：抑制率 = [1-(A实验-A空白)] / (A控制-A空白)，并根据抑制率求出半数抑制浓度IC50值。
3）化合物的Top1酶抑制活性和细胞毒性测试结果
实施例1~19化合物的Top1酶抑制活性和细胞毒性测试结果如表1所示：
表1 目标化合物的Top1抑制活性和细胞毒性
由表1中DNA松散实验结果可知，本发明实施例所示的化合物Ia-Is在50 μM浓度下对Top1（DNA拓扑异构酶）都有一定的抑制活性，其中化合物Ik、Il、Im和In对Top1具有较好抑制活性，其抑制活性为“+++”。
由表中细胞毒性测试结果可知，本发明实施例所示的化合物Ie、If、Ik和Il对人乳腺癌细胞和人结肠癌细胞均呈现出较强细胞毒性，其IC50值均在10μM以下，其中对人乳腺癌细胞的IC50分别为5.62±0.81 μM，6.21±0.56 μM，5.26±0.76 μM和8.72±0.56 μM，对人结肠癌细胞的IC50值分别为7.24±0.17 μM、5.33±0.78 μM、6.55±0.56 μM和9.34±0.78μM；化合物Im和In也对人结肠癌细胞呈现出较强的细胞毒性，其IC50值分别为1.73±2.56 μM和7.98±3.70 μM。上述结果表明，该类化合物结构可作为抗肿瘤药物先导进一步优化。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (10)
1.一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物，其特征在于其结构式如式（I）所示：
2.一种根据权利要求1所述的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于将如式（II）所示的取代2H-苯并噻唑与如式（III）所示的取代甲基苯混合，加入溶剂中，在氧化剂Selectfluor、添加剂三氟乙酸存在下，在空气氛围中加热搅拌反应，由TLC监测至反应结束，所得反应液分离纯化制得如式（I）所示的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物，
式（I）和式（II）中，苯并噻唑环上的H被取代基R单取代或不取代，且苯并噻唑环的C2位不被取代基R取代；n为0~1的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R的个数；当n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代；当n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R单取代；所述取代基R为C1~C2烷氧基、卤素、硝基或氰基；
式（I）和式（III）中，苯环上的H被取代基R’单取代或不取代；n为0~1的整数，m表示苯环上取代基R’的个数；当m=0时，表示苯环上的H不被取代；当m=1时，表示苯环上的H被取代基R’单取代；所述取代基R为C1~C2烷基或卤素。
3.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于式（I）和式（II）中，(R)n为6-硝基、5-氯、6-氰基、5-乙酰基、6-甲氧基、7-甲氧基；式（I）和式（III）中，(R’)m为2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-氟、3-氟、4-氟。
4.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于如式（II）所示的取代2H-苯并噻唑、如式（III）所示的取代甲基苯、氧化剂Selectfluor以及添加剂三氟乙酸的投料物质的量之比为1 : 10.0~50.0 : 0.5~4.0 :0.5~3.0，优选为1 : 25.0~30.0 : 1.0~2.5 : 1.0~2.0。
5.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于溶剂为乙腈、四氢呋喃或二甲基亚砜；优选为乙腈。
6.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于温度为50 ℃~120 ℃，优选为70 ℃~90 ℃，最优为80 ℃；搅拌反应的时间为4~20小时，优选为8~12小时，最优为10小时。
7.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，反应液依次经萃取、浓缩除去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物。
8.根据权利要求2所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于萃取的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
9.根据权利要求2所述的一种所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物的合成方法，其特征在于柱层析采用的洗脱剂为体积比1：0.05~1的石油醚与乙酸乙酯混合溶剂。
10.一种根据权利要求1所述的一种所述的一种C2取代2H-苯并噻唑芳基酰基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| CN202110366523.8A CN113072520B (zh) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | 一种c2取代2h-苯并噻唑芳基酰基化衍生物及其合成方法和应用 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114163399A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-11 | 浙江工业大学 | 一种2h-苯并噻唑c2苄基化衍生物的合成方法 |
Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| CN111039893A (zh) * | 2020-01-19 | 2020-04-21 | 浙江工业大学 | 一种取代苯并噻唑c2芳基化衍生物的制备方法 |
| CN111170961A (zh) * | 2020-02-20 | 2020-05-19 | 浙江工业大学 | 一种c2取代2h-苯并噻唑羟基烷基化衍生物的光催化合成方法 |
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2021
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN114163399A (zh) * | 2021-12-14 | 2022-03-11 | 浙江工业大学 | 一种2h-苯并噻唑c2苄基化衍生物的合成方法 |
| CN114163399B (zh) * | 2021-12-14 | 2023-02-28 | 浙江工业大学 | 一种2h-苯并噻唑c2苄基化衍生物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113072520B (zh) | 2022-07-29 |
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