CN113072516A - 一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 - Google Patents
一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113072516A CN113072516A CN202110343249.2A CN202110343249A CN113072516A CN 113072516 A CN113072516 A CN 113072516A CN 202110343249 A CN202110343249 A CN 202110343249A CN 113072516 A CN113072516 A CN 113072516A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- fluorophenyl
- phenyl
- coenzyme
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 24
- XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-[(4s)-2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,5-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCC(=O)N1C(=O)OC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 17
- AOCDIMWSBOREOC-PMACEKPBSA-N C1C[C@H](N(C(=O)OC1)C(=O)CCC[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C[C@H](N(C(=O)OC1)C(=O)CCC[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)O)C3=CC=CC=C3 AOCDIMWSBOREOC-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 28
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- HOQQMMRJXWJTMV-WMZOPIPTSA-N O[C@@H](CCCC(N([C@H](C1=CC=CC=C1)O1)C1=O)=O)C(C=C1)=CC=C1F Chemical compound O[C@@H](CCCC(N([C@H](C1=CC=CC=C1)O1)C1=O)=O)C(C=C1)=CC=C1F HOQQMMRJXWJTMV-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下内容：将原料依折麦布中间体(4S)‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑1,5‑二氧代戊基]‑4‑苯基‑2‑恶唑烷酮以适当比例溶解于有机溶剂中，向体系中加入葡萄糖水溶液，快速搅拌，调节pH至所需条件，加入酶和辅酶继续反应，反应过程中控制体系pH至反应毕，反应结束后调节pH至酸性，萃取，水洗后浓缩蒸干除去溶剂，所得油状物为目标化合物(4S)‑3‑[(5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酰基]‑4‑苯基‑1,3‑氧氮杂环戊烷‑2‑酮。本发明提供的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法具有绿色环保、收率纯度高、制备工艺简单、经济利润高等优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体而言涉及一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法。
背景技术
依折麦布是第一个也是唯一一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。可用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。
目前，最常用的依折麦布的合成路线中需要用到硼烷二甲硫醚络合物为催化剂，这种催化剂需要在低温环境下储存，室温下易挥发。在还原反应后硼烷二甲硫醚会生成有毒的二甲硫醚气体，短时间吸入含二甲硫醚的空气,会使人精神萎糜、厌食或呕吐；长期吸入含二甲硫醚的空气,会使人的中枢神经和血液循环系统受到伤害；接触皮肤可引起皮炎。且二甲硫醚蒸汽与空气可形成爆炸性混合物；遇到明火、高热极易燃烧爆炸；受高热分解产生有毒的硫化物烟气。
所以选择一种合适的、无毒、易操作、易处理的依折麦布中间体合成路线是非常必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种绿色环保、收率纯度高、制备工艺简单、经济利润高的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，所述合成方法包括以下内容：将原料依折麦布中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮以适当比例溶解于有机溶剂中，向体系中加入葡萄糖水溶液，快速搅拌，调节pH至所需条件，加入酶和辅酶继续反应，反应过程中控制体系pH至反应毕，反应结束后调节pH至酸性，萃取，水洗后浓缩蒸干除去溶剂，所得油状物为目标化合物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮。
所述原料依折麦布中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮的结构式如式Ⅰ所示，所述目标化合物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的结构式如式Ⅱ所示；
进一步地，所述酶为CpCR，所述辅酶为Easy/B。
进一步地，所述辅酶Easy/B与所述酶CpCR比例为1.37：0.05～0.20。
进一步地，所述有机溶剂为丁酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种的组合。
进一步地，反应过程中，所述pH的控制范围为6.0～8.0。
进一步地，所述反应温度为25℃～50℃。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下几点优势：
1)、本发明利用酶催化技术，解决手性关键化合物的合成，整体收率提高，避免了危险化学工艺，与现有技术相比(专利CN1130342C中的依折麦布中间体的收率为60.17％，纯度为68.86％)，纯度和收率都有了很大提高(收率可达97％左右，纯度最高可达99％以上)；
2)、酶催化技术绿色安全环保，对周边污染较少，解决了化学合成法需要用到硼烷二甲硫醚络合物，产生有害的二甲硫醚气体，这种气体不但对人体有毒性而且二甲硫醚蒸汽与空气可形成爆炸性混合物，有安全隐患等问题；
3)、酶法整体工艺简单易于操作，解决了化学合成法反应时对温度、滴加速度等条件要求都比较严格等问题；且原料保存比较容易，没有安全隐患，也不需要进行尾气回收，经济利润比较高。
附图说明
图1为根据实施例1的合成方法所得目标化合物的HPLC图。
图2为根据实施例14的合成方法所得目标化合物的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。但这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.43g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为97.23％，HPLC纯度为99.22％(图1)。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.20％，H：5.58％，O：17.99％。
实施例2
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(774.79mmol)乙酸丁酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.96g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为95.99％，HPLC纯度为91.09％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.33％，H：5.60％，O：17.86％。
实施例3
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(1123.46mmol)乙酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.11g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为93.17％，HPLC纯度为97.19％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.33％，H：5.74％，O：17.85％。
实施例4
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(881.23mmol)乙酸丙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物27.76g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为92.01％，HPLC纯度为96.74％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.06％，H：5.58％，O：17.96％。
实施例5
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至6.0。pH稳定在6.0-6.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH6.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物26.19g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为86.81％，HPLC纯度为96.35％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.32％，H：5.57％，O：17.88％。
实施例6
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至6.5。pH稳定在6.5-7.0加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH6.5左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物25.84g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为85.65％，HPLC纯度为96.86％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.31％，H：5.69％，O：17.86％。
实施例7
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.5。pH稳定在7.5-8.0加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.5左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物27.68g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为91.75％，HPLC纯度为97.24％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.10％，H：5.61％，O：17.92％。
实施例8
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至8.0。pH稳定在8.0-8.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH8.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物27.16g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为90.02％，HPLC纯度为96.41％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.09％，H：5.66％，O：17.86％。
实施例9
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度25℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物25.86g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为85.71％，HPLC纯度为93.77％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.00％，H：5.68％，O：17.99％。
实施例10
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度35℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.22g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为93.54％，HPLC纯度为97.83％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.38％，H：5.57％，O：17.97％。
实施例11
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度40℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物25.23gg，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为83.63％，HPLC纯度为93.91％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.39％，H：5.58％，O：17.83％。
实施例12
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度50℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.10gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.35g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为93.97％，HPLC纯度为95.48％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.34％，H：5.61％，O：17.80％。
实施例13
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.05gEasy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.43g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为94.17％，HPLC纯度为97.78％。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.21％，H：5.55％，O：17.95％。
实施例14
往500ml三口瓶中加入151.20g(8400.00mmol)水和23.90g(132.66mmol)葡萄糖，手动搅拌溶解。往反应瓶内加入90.00g(775.86mmol)丁酸乙酯和30.00g(84.82mmol)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮，开启机械搅拌，设定转速500转/分钟，设定温度30℃(注：需将反应液搅拌成乳化状态)，用饱和碳酸氢钠水溶液通过电位滴定仪调pH至7.0。pH稳定在7.0-7.5加入1.37g CpCR(酶)和0.20g Easy/B(辅酶)，用电位滴定仪滴加饱和碳酸氢钠水溶液，控制体系在pH7.0左右反应。反应24小时后用盐酸(1mol/L)调节pH至2，加入200.0mlEA萃取分液，用200.0ml水洗涤有机相，将有机相减压浓缩得油状物28.43g，为目标产物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，收率为96.58％，HPLC纯度为98.89％(见图2)。计算值C：67.17％，H：5.63％，O：17.92％；检测值C：67.10％，H：5.69％，O：17.95％。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型，因此所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。
Claims (6)
1.一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下内容：将原料依折麦布中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮以适当比例溶解于有机溶剂中，向体系中加入葡萄糖水溶液，快速搅拌，调节pH至所需条件，加入酶和辅酶继续反应，反应过程中控制体系pH至反应毕，反应结束后调节pH至酸性，萃取，水洗后浓缩蒸干除去溶剂，所得油状物为目标化合物(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮。
2.如权利要求1所述的一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：所述酶为CpCR，所述辅酶为Easy/B。
3.如权利要求2所述的一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：所述辅酶Easy/B与所述酶CpCR比例为1.37：0.05～0.20。
4.如权利要求1所述的一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为丁酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种的组合。
5.如权利要求1所述的一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：反应过程中，所述pH的控制范围为6.0～8.0。
6.如权利要求1所述的一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法，其特征在于：所述反应温度为25℃～50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110343249.2A CN113072516A (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110343249.2A CN113072516A (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113072516A true CN113072516A (zh) | 2021-07-06 |
Family
ID=76611984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110343249.2A Pending CN113072516A (zh) | 2021-03-30 | 2021-03-30 | 一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113072516A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107022587A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-08-08 | 江苏理工学院 | 一种酶法催化合成依折麦布中间体的方法 |
| CN109055324A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-12-21 | 迪沙药业集团（天津）药物研究有限公司 | 一种改进的酮还原酶及其应用 |
| CN109097412A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-12-28 | 江苏理工学院 | 一种生物法合成依折麦布中间体的方法 |
| CN112458143A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-09 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种全细胞催化合成依折麦布手性中间体的方法 |
-
2021
- 2021-03-30 CN CN202110343249.2A patent/CN113072516A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107022587A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-08-08 | 江苏理工学院 | 一种酶法催化合成依折麦布中间体的方法 |
| CN109055324A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-12-21 | 迪沙药业集团（天津）药物研究有限公司 | 一种改进的酮还原酶及其应用 |
| CN109097412A (zh) * | 2018-07-24 | 2018-12-28 | 江苏理工学院 | 一种生物法合成依折麦布中间体的方法 |
| CN112458143A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-09 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种全细胞催化合成依折麦布手性中间体的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH064607B2 (ja) | タキソ−ルおよび１０−デアセチルタキソ−ルの製造方法 | |
| JPH0651689B2 (ja) | タキソ−ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| NO136851B (no) | Roterende trommelcellefilter. | |
| Naya et al. | The photosensitized oxygenation of furanoeremophilanes. II. The preparation and stereochemistry of the isomeric hydroperoxides and the corresponding lactones from furanofukinin and furanoeremophilane. | |
| NO122741B (zh) | ||
| CN108676014A (zh) | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 | |
| CN113072516A (zh) | 一种胆固醇吸收选择性抑制剂类药物中间体的合成方法 | |
| CN105348063B (zh) | 一种药用丹皮酚合成和精制新方法 | |
| CN112812091B (zh) | 一种环状碳酸酯的合成方法 | |
| Smith et al. | Pigments of marine animals. XI. Angular naphthopyrones from the crinoid Comanthus parvicirrus timorensis | |
| Baxter et al. | 575. Taxine. Part I. Isolation studies and the functional groups of O-cinnamoyltaxicin-I | |
| Ferraz et al. | The stereoselective synthesis of terpene tetrahydrofurans using thallium triacetate | |
| CN109206396B (zh) | 2-c-甲基-4,5-o-(1-甲基乙烯基)-d-阿拉伯糖酸乙酯的制备方法 | |
| Awasthi et al. | Flavonoids of Madhuca butyracea Nut-Shell | |
| Lamariano‐Merketegi et al. | Addition of Vinylmetallic Reagents to Chiral 2‐Formyltetrahydrofuran | |
| Castro et al. | Isoflavans and a stilbene from wood of the decay-resistant tropical tree Diphysa robinioides | |
| CN113072481B (zh) | 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用 | |
| CN105367524A (zh) | 3-o-烷基抗坏血酸的制备方法 | |
| CN114605361A (zh) | 一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法 | |
| Singh et al. | Convenient synthesis of substituted α-methylene-δ-valerolactones in aqueous medium using baylis-hillman chemistry | |
| Wolfrom et al. | Methyl 2-Deoxy-2-sulfoamino-β-D-glucopyranoside Trisulfate and the Preparation of Tri-O-acetyl-2-amino-2deoxy-α-D-glucopyranosyl Bromide. | |
| Cornforth et al. | 330. A synthesis of acylamidomalondialdehydes | |
| Onda et al. | Reinvestigation of the Biomimetic Cyclization of 3, 5-Diketo Esters: Application to the Total Synthesis of Cyercene A, an α-Methoxy-γ-Pyrone-Containing Polypropionate | |
| Moodie et al. | A Ring‐Closing Enyne Metathesis Approach to Functionalized Semicyclic Dienes: The Total Synthesis of (–)‐Tetrangomycin | |
| CN102746339B (zh) | 一种氧化制备2-氯-2-氧合-1,3,2-二氧磷杂环戊烷或其同系物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210706 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |