CN113069468A - 一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及兽药技术领域，尤其是一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂及其制备方法。一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，包括以下质量百分比的原料：单原子药剂45‑55%、35%乙醇、乳化剂1‑4%、增效剂0‑1%、包衣剂7‑18%。本申请的单原子制剂可高效快速治疗动物体各种肠道疾病，按照4000ppm的剂量混合到畜禽饮用水中，饲喂患有肠道疾病的畜禽，两至三天即可见效，且畜禽不会形成对药物的依赖，不会造成环境的污染。本申请中的单原子制剂在包衣保护下，避免动物体胃液分解损耗，顺利到达肠道，在肠液作用下，露出可治疗动物体肠道疾病的单原子药剂，在肠道发挥其作用，从根本上解决引起肠道疾病的细菌、病毒。

Description

一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂及其制备方法
技术领域
本申请涉及兽药技术领域，尤其是涉及一种可高效治疗由猪流行性腹泻病毒PEDV引 起的猪流行腹泻的单原子制剂及其制备方法。
背景技术
随着我国畜禽养殖业的规模化、集约化程度的不断提高，在养殖过程中出现各种养殖 难题，其中最为突出的养殖难题是畜禽易大规模患上肠道疾病。肠道疾病导致畜禽出现急性 腹泻、精神萎靡、食欲不振、反刍停止、体重减轻等症状，严重时可导致大规模畜禽的死亡， 带来不可估量的经济损失。
目前，针对畜禽肠道疾病的研究结论主要有三方面：一是病毒性感染，如常见的轮状 病毒感染，导致猪、鸡等畜禽精神沉郁、不愿走动、食后呕吐、常因脱水而在3-7天内死亡； 二是细菌性感染，如常见的大肠杆菌感染，导致猪、鸡等畜禽大规模出现黄痢、白痢、水肿 病等，致死率较高；三是饲养环境恶劣和饲料霉变等外界因素导致畜禽免疫力下降，结果让 有害的细菌、病毒趁虚而入，导致畜禽患上肠道疾病。
目前，市面上治疗畜禽肠道疾病的药物多种多样，归结起来有三类：一是大多数饲养 企业采用主流的注射或饲喂抗生素治疗细菌性肠道疾病，优点是见效快，经济效益好，缺点 是对病毒性感染作用不大，而且抗生素会引发细菌大规模耐药性，导致抗生素用量越来越大， 污染环境，危害人类健康，且多种抗生素已经被我国明令禁止；二是通过各种药物提高畜禽 自身免疫力，优点是畜禽染病率降低，畜禽肉质变高，缺点是见效慢，在急性肠道疾病面前 束手无策，且需要持续喂养，成本高；三是通过饲料添加纳米ZnO等杀菌消毒剂从根源上消 灭引发肠道疾病的细菌病毒，优点是见效快，经济效益好，缺点是金属元素的用量大，会导 致畜禽器官中毒而影响后期发育，污染环境，危害人类健康。
发明内容
为了解决上述相关技术所存在的难题，本申请目的在于提供一种可治疗动物体肠道疾 病的单原子制剂及其制备方法。
第一方面，本申请提供一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，采用如下的技术方 案：
一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，由包括以下质量百分比的原料制备而成：单原子 药剂45-55％、35％乙醇、乳化剂1-4％、增效剂0-1％、包衣剂7-18％。
通过采用上述技术方案，本申请制备的单原子制剂可治疗动物体肠道疾病，且见效快， 经济效益好，兼顾对环境和人类无害、不引起细菌产生耐药性；动物体肠道疾病的发病因素 是多样的，有细菌性、病毒性、饲料霉变、环境恶劣引起的，抗生素仅能够治疗细菌引发的 肠道疾病，而对于病毒等因素引起的各种肠道疾没有治疗效果，依靠抗生素是不足以治疗各 种动物肠道疾病，本专利超越抗生素的限制，能够治疗上诉因素引发的动物肠道疾病；此外， 单原子制剂在包衣保护下，避免动物体胃液分解损耗，顺利到达肠道，在肠液作用下，露出 可治疗动物体肠道疾病的单原子药剂，在肠道发挥其作用，见效快，经济效益好。
优选的，所述单原子药剂由载体和活性金属组成，所述单原子药剂的活性金属以单原 子形式负载在载体上。
优选的，所述载体为动物专用的食品级蒙脱石，活性金属选自Fe、Cu和Zn中的一种或者多种；单原子药剂中活性金属和载体的质量比为1:(100-200)。
通过采用上述技术方案，可制备得到具有较好抗菌抗病毒性的单原子药剂，且保证其 较好抗菌抗病毒性同时降低生产成本，便于市场推广运用。
优选的，所述单原子药剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，制备多孔载体前驱体；
S2，制备活性金属单原子前驱体，乙二胺四乙酸水溶液滴加入金属硝酸盐水溶液，以 400-600rpm的转速搅拌下，混合液在30min内升至60±2℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后， 冷却至室温，制得混合液；
S3，制备单原子药剂前驱体，将S1中制得的载体加入S2中制得的混合液，其中活性金属和 载体的质量比为1:(100-200)，超声处理30min后，以400-600rpm的转速搅拌混合10-18h， 使用蒸馏水冲洗过滤至中性，于80±5℃烘干2-4h，所得产物研磨至1μm，制得粉末；
S4，原位生成单原子药剂：将S3中所得的粉末在5-10％氢氩混合气气氛中400～600℃温度， 加热2-4h进行加热处理，冷却后研磨至至1μm，制得单原子药剂。
通过采用上述技术方案，可较为稳定且快速的制备得到单原子药剂，制备方法可靠性 好，根据上诉制备方法进行试验控制，不同批次单原子药剂质量稳定性较好。
优选的，所述S1中制备多孔载体前驱体：
S1.1，选用300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH＝5-6的盐酸溶液，其中蒙 脱石与盐酸溶液的质量比为1：2，在50℃和400-600rpm的转速条件下，搅拌3h，使用蒸馏 水冲洗过滤至中性，80℃下烘干，所得产物研磨30-60min，得固体粉末；
S1.2，加入PH＝8碳酸钠溶液，固体粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀，进行焙烧 膨化，焙烧温度为400-500℃、釜内压力为0.8-1.0MPa、焙烧时间为10-20min；
S1.3，，取出冷却至常温后，球磨至1μm，制得多孔载体前驱体。
通过采用上述技术方案，可制备得到高质量的多孔载体前驱体，保证所制备的单原子 药剂质量。
优选的，所述S2中制备活性金属单原子前驱体：将20ml的5％乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加入100ml金属硝酸盐水溶液中，以500rpm的转速搅拌，混合液在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，制得混合液；其中金属盐溶液为50-200g/L，金属盐为硝酸铁、硝酸盐锌、硝酸铜中的一种或者多种组合。
通过采用上述技术方案，可制备得到活性金属单原子前驱体，便于与多孔载体前驱体 进行反应，使得活性金属负载在多孔载体前驱体，保证所制备的单原子药剂质量。
优选的，所述S3中制备单原子药剂前驱体：将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得 混合液进行超声30min，其中活性金属和载体的质量比为1:(100-200)，超声处理后，以500rpm 的转速搅拌混合12h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，球磨至1 μm，制得粉末。
通过采用上述技术方案，实现了活性金属负载在多孔载体前驱体，有利于保证所制备 的单原子制剂治疗肠道疾病的效果，且所得单原子制剂的粒径为1μm，有利于单原子制剂分 散性能，可更好被肠道吸收，起到更好的疗效；S4实现了高温原位活化，激发单原子制剂的 抗猪瘟病毒作用。
优选的，所述增效剂为肉桂醛；乳化剂为单硬脂酸甘油酯。
通过采用上述技术方案，食品级的肉桂醛可起到保证了食用安全性的同时起到了较好 的增效作用，保证了本申请的治疗肠道疾病的效果；单硬脂酸甘油酯可起到较好的乳化作用， 有利于降低加工生产的难度。
优选的，所述包衣剂为肠溶包衣剂，肠溶包衣剂是由包括以下比例份的原料制备而成： 3-8％丙烯酸树脂Ⅱ号、1-4％邻苯二甲酸二乙酯、1-4％聚山梨酯-80、3-6％脂肪酸的三甘油酯、 0.5-3％蒙脱石、70-90％无水乙醇。
通过采用上述技术方案，可起到较好的包衣作用，制备得到颗粒状的单原子制剂。
第二方面，本申请提供一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，采用如 下的技术方案：
一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，包括以下步骤：S1，在搅拌状态下， 向35％乙醇中以30-70g/min的速度依次加入35％单原子药剂、3-4％的乳化剂，搅拌10min后， 加热至80±5℃，使乳化剂融化，降温至50±5℃，加入0-1％的增效剂，以2800-3500rpm下， 高速剪切搅拌乳化，得到均匀的乳化液；
S2，将S1中制得的乳化液喷淋在10-20％的单原子药剂上，喷雾低温造粒，制得的颗粒，转 移至真空干燥箱中以50℃下干燥4h，用30-80目的分级筛过筛后，得到单原子制剂的颗粒；
S3，在沸腾流化床中，将S2中制备的单原子颗粒用11-16％的包衣剂进行包衣，即得单原子 制剂。
通过采用上述技术方案，本申请的制备方法较为简单，可实施性强，所需设备成本较 低，生产成本较低，利于进行工业化生产，经济效益好，市场前景广。
综上所述，本申请具有以下优点：
1、本申请中的可高效活化动物体内的氧，产生活性氧物种，氧化细菌的细胞膜、蛋白质、遗 传物质等，并将其杀死，可有效灭杀多种细菌，无法产生耐药性。
2、本申请中的单原子制剂与大规模滥用药物造成的环境污染相比，单原子制剂的成分 无毒无害，对环境无污染，对动物体和人类无副作用。
3、本申请中的单原子制剂原料相对便宜，合成工艺操作较为简单且安全，所需设备成 本较低，操作难度小，实施成本较低，便于批量生产，推广市场，取得较好的经济效益。
附图说明
图1是本申请制备例1中单原子药剂的球差校正透射电子显微镜图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
原料
Figure BDA0003002736960000041
Figure BDA0003002736960000051
制备例
制备例1
单原子药剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，制备多孔二氧化硅载体；
S1.1，以300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH＝6的盐酸溶液，其中蒙脱石 与盐酸溶液的质量比为1：2，在温度为50℃、转速为500rpm下搅拌3h，使用蒸馏水冲洗过 滤至中性；
S1.2，在真空烘箱中用80℃烘干，所得产物研磨至粉末状，在加入PH＝8的碳酸钠溶液，其中， 粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀；
S1.3，转移至反应釜中进行焙烧膨化，反应釜的焙烧温度为450℃、釜内压力为1.0MPa、焙 烧时间为10min，取出自然冷却，采用行星球磨机(聚四氟乙烯材质的内胆，磨球为氧化锆)， 研磨至粒度为1μm，制得多孔载体前驱体；
S2，制备活性金属单原子前驱体，将20ml的5％乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加 入100ml的100g/L硝酸铁和100g/L硝酸锌水溶液以500rpm的转速搅拌，其中Fe：Zn的质 量比为＝1:2，混合液在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，制 得混合液；
S3，制备单原子药剂前驱体，将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得混合液，进行超声30min 处理，其中活性金属和载体的质量比为1:100，超声处理完成后，以500rpm的转速搅拌混合 12h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，所得产物用行星球磨机研 磨至粒度为1μm，制得粉末；
S4，原位生成单原子药剂；
S4.1，将所得的粉末在10％氢氩混合气气氛中400℃温度加热2h进行加热处理；
S4.1，自然冷却后，用行星球磨机研磨至粒度为1μm，制得所需可治疗动物体肠道疾病的单 原子药剂，所制得的单原子药剂含有的活性金属以单原子的形式负载在载体上，参考图1， 所制得的单原子药剂含有的活性金属以单原子的形式负载在载体表面和孔道内壁。
制备例2
S1，制备多孔二氧化硅载体；
S1.1，以300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH＝6的盐酸溶液，其中蒙脱石 与盐酸溶液的质量比为1：2，在温度为50℃、转速为500rpm下搅拌3h，使用蒸馏水冲洗过 滤至中性；
S1.2，在真空烘箱中用80℃烘干，所得产物研磨至粉末状，在加入PH＝8的碳酸钠溶液，其中， 粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀；
S1.3，转移至反应釜中进行焙烧膨化，反应釜的焙烧温度为450℃、釜内压力为1.0MPa、焙 烧时间为10min，取出自然冷却，采用行星球磨机(聚四氟乙烯材质的内胆，磨球为氧化锆)， 研磨至粒度为1μm，制得多孔载体前驱体；
S2，制备活性金属单原子前驱体，将20ml的5％乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加 入100ml的100g/L硝酸铜和100g/L硝酸锌水溶液中，以500rpm的转速搅拌，其中Cu：Zn 的质量比＝1:2，混合液在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温， 制得混合液；
S3，制备单原子药剂前驱体，将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得混合液，进行超声30min 处理，其中活性金属和载体的质量比为1:100，超声处理完成后，以500rpm的转速搅拌混合 12h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，所得产物用行星球磨机研 磨至粒度为1μm，制得粉末；
S4，原位生成单原子药剂：
S4.1，将所得的粉末在10％氢氩混合气气氛中500℃温度加热2h进行加热处理；
S4，自然冷却后用行星球磨机研磨至粒度为1μm，制得所需可治疗动物体肠道疾病的单原子 药剂，所制得的单原子药剂含有的活性金属以单原子的形式负载在载体上。
制备例3
单原子药剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，制备多孔二氧化硅载体；
S1.1，以300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH＝6的盐酸溶液，其中蒙脱石 与盐酸溶液的质量比为1：2，在温度为50℃、转速为500rpm下搅拌3h，使用蒸馏水冲洗过 滤至中性；
S1.2，在真空烘箱中用80℃烘干，所得产物研磨至粉末状，在加入PH＝8的碳酸钠溶液，其中， 粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀；
S1.3，转移至反应釜中进行焙烧膨化，反应釜的焙烧温度为450℃、釜内压力为1.0MPa、焙 烧时间为10min，取出自然冷却，采用行星球磨机(聚四氟乙烯材质的内胆，磨球为氧化锆)， 研磨至粒度为1μm，制得多孔载体前驱体；
S2，制备活性金属单原子前驱体，将20ml的5％乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加 入100ml的50g/L硝酸铁、50g/L硝酸铜和200g/L硝酸锌水溶液中，以500rpm的转速搅拌， 其中Fe：Cu：Zn的质量比＝1:1:2，混合液在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结 束后，冷却至室温，制得混合液；
S3，制备单原子药剂前驱体，将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得混合液，进行超声30min 处理，其中活性金属和载体的质量比为1:200，超声处理完成后，以500rpm的转速搅拌混合 12h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，所得产物用行星球磨机研 磨至粒度为1μm，制得粉末；
S4，原位生成单原子药剂：
S4.1，将所得的粉末在10％氢氩混合气气氛中600℃温度加热2h进行加热处理；
S4.2，冷却后用行星球磨机研磨至粒度为1μm，制得所需可治疗动物体肠道疾病的单原子药 剂，所制得的单原子药剂含有的活性金属以单原子的形式负载在载体上。
制备例4
制备例4与制备例1的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:150。
制备例5
制备例5与制备例1的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:200。
制备例6
制备例6与制备例2的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:150。
制备例7
制备例7与制备例2的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:200。
制备例8
制备例8与制备例3的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:100。
制备例9
制备例9与制备例3的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:150。
制备例10
对比物料制备方法，包括以下步骤：
S1，制备多孔二氧化硅载体；
S1.1，以300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH＝6的盐酸溶液，其中蒙脱石 与盐酸溶液的质量比为1：2，在温度为50℃、转速为500rpm下搅拌3h，使用蒸馏水冲洗过 滤至中性；
S1.2，在真空烘箱中用80℃烘干，所得产物研磨至粉末状，在加入PH＝8的碳酸钠溶液，其中， 粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀；
S1.3，转移至反应釜中进行焙烧膨化，反应釜的焙烧温度为450℃、釜内压力为1.0MPa、焙 烧时间为10min，取出自然冷却，采用行星球磨机(聚四氟乙烯材质的内胆，磨球为氧化锆)， 研磨至粒度为1μm，制得多孔载体前驱体；
S2，将20ml的5％乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加入100ml的去离子水，混合液 在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，制得混合液；
S3，将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得混合液进行超声30min处理，其中混合液和载 体的质量比为1:100，超声处理完成后，以500rpm的转速搅拌混合12h，使用蒸馏水冲洗过 滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，所得产物用行星球磨机(氧化锆球磨罐)研磨至1 μm，制得粉末；
S4，将S3中所得的粉末在10％氢氩混合气气氛中400℃温度，加热2h进行加热处理，冷却 后用行星球磨机，研磨至粉料粒径为1μm，制得单原子药剂。
制备例11
制备例11与制备例1的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:80。
制备例12
制备例12与制备例1的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:240。
制备例13
制备例13与制备例2的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:80。
制备例14
制备例14与制备例2的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:240。
制备例15
制备例15与制备例3的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:80。
制备例16
制备例16与制备例3的区别在于：活性金属和载体的质量比为1:240。
实施例
实施例1
本申请公开了一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，本申请所提供的技术方案如下，单 原子制剂是由包括以下比例份的原料的制备而成：制备例1中的单原子药剂55％、35％乙醇、 3％的单硬脂酸甘油酯、7％的包衣剂。包衣剂为肠溶包衣剂，肠溶包衣剂是由包括以下比例份 的原料制备而成：5％丙烯酸树脂Ⅱ号、3％邻苯二甲酸二乙酯、3％聚山梨酯-80、5％脂肪酸的 三甘油酯、1％蒙脱石、83％无水乙醇。
一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，将35％乙醇溶液加入配液罐，开启搅拌，以50g/min的速度依次加入35％制备例1中的 单原子药剂、3％的单硬脂酸甘油酯，搅拌10min后，加热至80℃，使单硬脂酸甘油酯融化， 降温至50℃，以3150rpm高速剪切搅拌乳化，得到均匀的乳化液；
S2，将S1中制得的乳化液用压力泵喷淋在剩余20％的单原子药剂上，于60℃下喷雾低温造 粒，制得的颗粒，转移至真空干燥箱中以50℃下干燥4h，用80目的分级筛过筛后，得到单 原子制剂的颗粒；
S3，在沸腾流化床中，用肠溶包衣机进行包衣，将S2中制备的单原子颗粒用7％包衣剂进行 包衣，即得单原子制剂。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例2中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例3中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例4中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例5中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例6中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例7中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例3中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例3中的单原子 药剂，其他组分均不变。
实施例10
本申请公开了一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，本申请所提供的技术方案如下，单 原子制剂是由包括以下比例份的原料的制备而成：制备例1中的单原子药剂50％、35％乙醇、 4％的单硬脂酸甘油酯、1％的肉桂醛、10％的包衣剂。包衣剂为肠溶包衣剂，肠溶包衣剂是由 包括以下比例份的原料制备而成：5％丙烯酸树脂Ⅱ号、3％邻苯二甲酸二乙酯、3％聚山梨酯-80、 5％脂肪酸的三甘油酯、1％蒙脱石、83％无水乙醇。
一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，将35％乙醇溶液加入配液罐，开启搅拌，以50g/min的速度依次加入30％制备例1中的 单原子药剂、4％的单硬脂酸甘油酯，搅拌10min后，加热至80℃，使单硬脂酸甘油酯融化， 降温至50℃，加入1％的肉桂醛，以3100rpm高速剪切搅拌乳化，得到均匀的乳化液；
S2，将S1中制得的乳化液用压力泵喷淋在剩余15％的单原子药剂上，于60℃喷雾低温造粒， 制得的颗粒，转移至真空干燥箱中以50℃下干燥4h，用80目的分级筛过筛后，得到单原子 制剂的颗粒；
S3，在沸腾流化床中，用肠溶包衣机进行包衣，将S2中制备的单原子颗粒用10％包衣剂进行 包衣，即得单原子制剂。
实施例11
实施例11与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例2中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例12
实施例12与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例3中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例13
实施例13与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例4中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例14
实施例14与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例5中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例15
实施例15与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例6中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例16
实施例16与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例7中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例17
实施例17与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例8中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例18
实施例18与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例9中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例19
本申请公开了一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，本申请所提供的技术方案如下，单 原子制剂是由包括以下比例份的原料的制备而成：制备例1中的单原子药剂45％、35％乙醇、 1％的单硬脂酸甘油酯、1％的肉桂醛、18％的包衣剂。包衣剂为肠溶包衣剂，肠溶包衣剂是由 包括以下比例份的原料制备而成：5％丙烯酸树脂Ⅱ号、3％邻苯二甲酸二乙酯、3％聚山梨酯-80、 5％脂肪酸的三甘油酯、1％蒙脱石、83％无水乙醇。
一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，将35％乙醇溶液加入配液罐，开启搅拌，以50g/min的速度依次加入35％制备例1中的 单原子药剂、1％的单硬脂酸甘油酯，搅拌10min后，加热至80℃，使单硬脂酸甘油酯融化， 降温至50℃，加入1％的肉桂醛，以3150rpm高速剪切搅拌乳化，得到均匀的乳化液；
S2，将S1中制得的乳化液用压力泵喷淋在剩余10％的单原子药剂上，于60℃喷雾低温造粒， 制得的颗粒，转移至真空干燥箱中以50℃下干燥4h，用80目的分级筛过筛后，得到单原子 制剂的颗粒；
S3，在沸腾流化床中，用肠溶包衣机进行包衣，将S2中制备的单原子颗粒用18％包衣剂进行 包衣，即得单原子制剂。
实施例20
实施例20与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例2中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例21
实施例21与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例3中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例22
实施例22与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例4中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例23
实施例23与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例5中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例24
实施例24与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例6中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例25
实施例25与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例7中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例26
实施例26与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例8中的单原 子药剂，其他组分均不变。
实施例27
实施例27与实施例19的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例9中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换为制备例4中的药剂。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于：未添加单原子药剂。
对比例3
对比例3与实施例10的区别在于：未添加单原子药剂。
对比例4
对比例4与实施例19的区别在于：未添加单原子药剂。
对比例5
对比例5与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例11中的单原子 药剂，其他组分均不变。
对比例6
对比例6与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例12中的单原子 药剂，其他组分均不变。
对比例7
对比例7与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例13中的单原子 药剂，其他组分均不变。
对比例8
对比例8与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例14中的单原子 药剂，其他组分均不变。
对比例9
对比例9与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例15中的单原子 药剂，其他组分均不变。
对比例10
对比例10与实施例1的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例16中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例11
对比例11与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例11中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例12
对比例12与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例12中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例13
对比例13与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例13中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例14
对比例14与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例14中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例15
对比例15与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例15中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例16
对比例16与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例16中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例17
对比例17与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例11中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例18
对比例18与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例12中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例19
对比例19与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例13中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例20
对比例20与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例14中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例21
对比例21与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例15中的单原 子药剂，其他组分均不变。
对比例22
对比例22与实施例10的区别在于：将制备例1中的单原子药剂替换页为制备例16中的单原 子药剂，其他组分均不变。
性能测试
一、单原子制剂在胃肠液中释放效果测试：
试验过程：在溶出仪中采用浆法测定样品的溶出度，溶出介质分别是人工胃液和人工肠液， 体积为100ml，电机搅拌速度为100转/分，温度为37℃。待溶出介质温度恒定后，分别取 10g本申请实施例1-9和对比例1样品，加入已调试后的溶出介质中，计时2h，取样，测定 溶出液中蒙脱石含量，计算溶出率。
参照中国药典，人工胃液的配置：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水衡释至100ml，即得。其中，稀盐酸是234ml浓盐酸稀释至1000ml，得9.5％-10.5％ 的稀盐酸。
人工肠液的配置：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液 调节PH值至6.8，取胰酶10g，加水适量使溶解，将两种液体混合后，加水稀释至1000ml即得。
二、抗菌试验
对本申请实施例1-27制得的单原子制剂、对比例1和5-22制得的制剂、对比例2-4制得的包 衣颗和土霉素、庆大霉素、四环素(治疗动物腹泻常用抗生素)进行抗菌实验测试：
步骤1，准备新鲜培养18-24h的细菌(大肠杆菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、沙门氏菌、耶 尔森氏菌、葡萄球菌、空肠弯曲菌)，用5mL PBS溶液(0.03mol/L)洗下菌苔配置成菌悬液， 用PBS稀释至所需浓度(用100μL滴于对照样片上，回收菌数1×104-9×104cfu/片)；
步骤2，分别称取一定量的样品溶解在肠液中，使其溶解分散均匀，在量取一定量和土霉素、 庆大霉素、四环素分别分散于PBS配置成样液(浓度为2000ppm)，放入一个250ml的锥形 瓶中；
步骤3，将锥形瓶固定于振荡摇床上，以300r/min振摇1h；
步骤4，分别于0时间和振荡1h后，取0.5mL样液，或用PBS做适当稀释后的样液，以琼脂 倾注法接种平皿，在36-37度恒温箱培养18-24小时后进行菌落计数。
试验重复3次，按公式计算抗菌率：
X＝(A-B)/A×100％
式中：
X——抗菌率，％；
A——被试样品振荡前平均菌落数；
B——被试样品振荡后平均菌落数。
三、抗病毒实验：
对本申请实施例1-27制得的单原子制剂、对比例1和5-22制得的制剂、对比例2-4制得的包 衣颗和土霉素、庆大霉素、四环素进行病毒灭活实验，检测方法参照《消毒技术规范》2002 年版-2.1.1.10.7：
步骤1，病毒悬液的制备：
步骤1.1，从液氮中取出冻存的试验用宿主细胞(Vero细胞)，在37℃温水中迅速融化，用毛 细吸管移植于含有细胞维持液的细胞管内，吹吸数次，使混匀，立即离心(3000r/min，3min)， 去上清液。再加入适当的细胞维持液，吹吸数次，使混匀，同上离心后，转种于加有10ml 完全培养基的培养瓶中。逐日观察细胞生长情况，在细胞长满单层时，用于消毒试验。
步骤1.2，取出低温冻存的试验病毒毒种(传染性胃肠炎病毒、流行性腹泻病毒、轮状病毒、呼肠孤病毒)，37℃水浴融化，用细胞维持液作10倍稀释，然后接种于已经长满单层细胞的细胞瓶内，置37℃温箱中，使与细胞吸附、生长。逐日观察病变，待3/4细胞出现 病变时，收获病毒。
步骤1.3，将含有病毒及宿主细胞的培养液，在冰浴条件下，用超声波(或反复冻融)破 碎宿主细胞，释放病毒。然后，尽快离心(6000r/min，15min)去除沉淀(主要为细胞碎片)， 上清液即为所需的病毒悬液。按每管1.0ml分装于无菌离心管(1.5ml)中。
步骤2，实验组，将实施例1-27和对比例1-22制得的包衣颗粒溶解在肠液中，量取一 定量和土霉素、庆大霉素、四环素分别分散在水中制备2000ppm的消毒剂，吸取消毒剂溶液 0.5ml于试管内，置20℃+1℃水浴中5min后，吸加0.5ml病毒悬液，混匀。待作用至试验预定的灭活病毒时间24h，加入1.0ml去离子水，混匀。根据试验规定量，吸取该最终样液(或以对病毒无害的稀释液作系列稀释)，进行随后的病毒滴度测定。
步骤3，对照组，吸取0.5ml去离子水于试管内，置20℃+1℃水浴中5min后，再吸加0.5ml病毒悬液，混匀。待作用10min加入1.0ml去离子水，混匀。进行随后的病毒滴度测 定。
试验重复3次，按公式计算病毒灭活率：
X＝(C-D)/C×100％
式中：
X——病毒灭活率，％；
C——对照组平均病毒总数；
D——实验组平均病毒总数。
四、毒理学试验：
1、急性毒性试验(LD50)：
根据实施例1、11和21制备的单原子制剂的使用添加量，每类设立4000mg/kg、5000mg/kg2 个剂量组和1个空白对照组。取18-22g小白鼠，每组10只，雌雄各半，剂量组设立两组， 分别为试验A和试验B，空白对照组不给药，试验A组和试验B组按照设定剂量连续给药7 天，每天观察小白鼠精神、食欲、饮水、活动及中毒情况，并记录小白鼠的死亡数目。
2、蓄积毒性试验(20天蓄积试验法)：
取体重15-18g的小白鼠，每组10只，雌雄各半，实施例1、11和21中制备的单原子制剂每 种设立2个剂量组和1个对照组，重复对比，分别为试验组A和试验组B。空白对照组不给 药，试验组按照4000mg/kg、5000mg/kg的剂量进行灌胃给药，连续给药20天，在给药期间观察小白鼠的精神、食欲、食欲、死亡情况和有无异常反应。给药停止后观察7天内小老鼠的死亡情况及体重的变化。
五、生猪腹泻试验：
实验设计：单原子制剂1-27、对比例1-22和土霉素、庆大霉素、四环素饲喂生猪，研究其对 生猪腹泻的影响。采用一批生长天数一样的腹泻生猪，前2天生猪饲喂正常猪食和水，后5 天生猪饲喂正常猪食和含有2000ppm单原子制剂的水，生猪饲养在相同温度、湿度、通风条 件的室内，观察饲喂单原子制剂对生猪前后腹泻情况。
六、耐药性抗菌实验：
对实施例1-27中制得的一种单原子制剂、对比例1-22中制备的药剂和土霉素、庆大霉素、四 环素进行耐药性抗菌实验测试：
步骤1，准备新鲜培养18-24h的细菌(耐药性的葡萄球菌、耐药性的大肠杆菌)，用5mL PBS 溶液(0.03mol/L)洗下菌苔配置成菌悬液，用PBS稀释至所需浓度(用100μL滴于对照样 片上，回收菌数1×104-9×104cfu/片)；
步骤2，分别称取一定量的样品溶解在肠液中，使其溶解分散均匀，在量取一定量和土霉素、 庆大霉素、四环素分别分散于PBS配置成样液(浓度为2000ppm)，放入一个250ml的锥形 瓶中；
步骤3，将锥形瓶固定于振荡摇床上，以300r/min振摇1h；
步骤4，分别于0时间和振荡1h后，取0.5mL样液，或用PBS做适当稀释后的样液，以琼脂 倾注法接种平皿，在36-37度恒温箱培养18-24小时后进行菌落计数。
试验重复3次，按公式计算抑菌率：
X＝(A-B)/A×100％
式中：
X——抗菌率，％；
A——被试样品振荡前平均菌落数；
B——被试样品振荡后平均菌落数。
数据分析
表1实施例1-27和对比例1和5-22的蒙脱石溶出度
Figure BDA0003002736960000181
Figure BDA0003002736960000191
表2是实施例1-27、对比例1-22和土霉素、庆大霉素、四环素的抗菌试验
Figure BDA0003002736960000192
Figure BDA0003002736960000201
Figure BDA0003002736960000211
表3是实施例1-27、对比例1-22和土霉素、庆大霉素、四环素的抗病毒试验
Figure BDA0003002736960000212
Figure BDA0003002736960000221
表4是实施例1、11和21的蓄积毒性试验
Figure BDA0003002736960000222
注：同列肩标相同字母表示差异不显著(P＞0.05)
表5是实施例1-27、对比例1-22和土霉素、庆大霉素、四环素的生猪腹泻试验
Figure BDA0003002736960000223
Figure BDA0003002736960000231
Figure BDA0003002736960000241
表6是实施例1-27、对比例1-22和土霉素、庆大霉素、四环素的抗耐药菌试验
Figure BDA0003002736960000242
Figure BDA0003002736960000251
结合实施例1-27和对比例1-22并结合表1，可以看出：本申请制备的单原子制剂具有 良好的肠道释放效果，单原子制剂的蒙脱石在胃液的溶出率不到1％，在肠液的溶出率为98％ 以上，能够通过胃部而不被破坏，直到肠道才释放，发挥作用。
结合实施例1-27和对比例1-22并结合表2，可以看出：本申请制备的单原子制剂在2000ppm条件下，对大肠杆菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、葡萄球 菌、空肠弯曲菌灭菌率均可达到99.9％以上，土霉素、庆大霉素、四环素的灭菌率最高才有62.5％，表明了本申请制备的单原子制剂在治疗细菌性肠道疾病比抗生素更有作用。
结合实施例1-27和对比例1-22并结合表3，可以看出：本申请制备的单原子制剂在2000ppm条件下，对传染性胃肠炎病毒、流行性腹泻病毒、轮状病毒和呼肠孤病毒的病毒灭活率均达到99.9％以上，而土霉素、庆大霉素、四环素的病毒灭活率最高只有51.5％。表明了 本申请制备的单原子制剂在治疗病毒性肠道疾病比抗生素更有作用。
蓄积毒性试验的实验结果：在急性毒性试验，实施例1、11和21制备的单原子制剂的试验组A组、试验B组和空白对照组试验小白鼠在急性毒性后7天，两个试验组小白鼠与对照组相比无异常表现，急性毒性的小白鼠在食欲状况、精神状态、饮水采食等情况均表现正常。在分别灌服A组和B组的单原子饲料添加剂5000mg/kg后，两组急性毒性的小白鼠均没有出现中毒死亡，按毒理学评价标准，无需测定半数致死量，即LD>5000mg/kg。急性毒性试验结果表明，本申请所制备的单原子制剂是无毒类物质。
在蓄积毒性试验，实施例1、11和21制备的单原子制剂的试验A组和试验B组在给药20天后，两组小白鼠的食欲、精神、饮水等均表现正常，也未出现死亡情况，停止给药7 天后，小白鼠表现正常。由表4可知，给药20天后，实施例1、5和9制备的单原子制剂的 两个试验组与空白对照组相比，在试验初始重、结束重和平均增重方面无明显差异。因此， 本申请所制备的单原子制剂是无毒类物质。
结合实施例1-27和对比例1-22并结合表5，可以看出：采用本申请的单原子制剂饲喂 生猪后，生猪的腹泻情况明显得到改善，可明显降低了生猪的腹泻情况，有效杀死导致生猪 腹泻的细菌、病毒，提高生猪存活率。
结合实施例1-27和对比例1-22并结合表6，可以看出：实施例1-9制备的单原子制剂 在2000ppm条件下，对耐药性大肠杆菌、耐药性葡萄球菌灭菌率依然可达到99.9％以上，而 土霉素、庆大霉素、四环素的灭菌几乎没有作用，表明了本申请制备的单原子制剂不会使细 菌产生耐药性。
因此，本申请的单原子制剂可较为有效治疗动物体的肠道疾病，按照4000ppm的剂量 混合到畜禽饮用水中，饲喂患有肠道疾病的畜禽，两至三天即可见效，且畜禽不会形成对药 物的依赖，不会造成环境的污染。
本申请的单原子制剂可有效灭杀引起动物体肠道疾病的致命细菌(大肠杆菌、产气荚 膜梭菌、艰难梭菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、葡萄球菌、空肠弯曲菌)和病毒(传染性胃肠 炎病毒、流行性腹泻病毒、轮状病毒、呼肠孤病毒)。
在抗菌试验中，2000ppm的单原子制剂对引发猪、鸡、鸭，牛等动物体肠道疾病的有害细菌(如大肠杆菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、葡萄球菌、空肠 弯曲菌)的灭杀率均达到99.9％以上。
在抗病毒试验中，2000ppm的单原子之际对引发猪、鸡、鸭，牛等动物体肠道疾病的有害病毒(如传染性胃肠炎病毒、流行性腹泻病毒、轮状病毒、呼肠孤病毒)的灭活率均达到99.9％以上。
在猪场腹泻试验中，本申请的单原子制剂明显降低了生猪的腹泻情况，有效杀死导致 生猪腹泻的细菌、病毒，提高生猪存活率，且本申请的单原子制剂在包衣保护下，避免动物 体胃液分解损耗，顺利到达肠道，在肠液作用下，露出可治疗动物体肠道疾病的单原子药剂， 在肠道发挥其作用，从根本上解决引起肠道疾病的细菌、病毒。在模拟胃液、肠液试验中， 单原子制剂的蒙脱石在胃液的溶出率不到1％，在肠液的溶出率为98％以上。
本申请的单原子制剂可有效灭杀耐药性细菌，不会使动物体产生药物依赖。在耐药性 抗菌实验中，2000ppm的单原子制剂对耐药性的葡萄球菌、大肠杆菌灭杀率均达到99.9％以 上。
此外，本申请的单原子药剂成分是无毒环保，不会对环境造成污染，因此，可成为一 款可治疗动物肠道疾病的特效药。
本具体实施方式的实施例均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范 围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之 内。

Claims (10)

1.一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述产品是由包括以下质量百分比的原料制备而成：单原子药剂45-55%、35%乙醇、乳化剂1-4%、增效剂0-1%、包衣剂7-18%。
2.根据权利要求1所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述单原子药剂由载体和活性金属组成，所述单原子药剂的活性金属以单原子形式负载在载体上。
3.根据权利要求2所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述载体为动物专用的食品级蒙脱石，活性金属选自Fe、Cu和Zn中的一种或者多种；单原子药剂中活性金属和载体的质量比为1:（100-200）。
4.根据权利要求3所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述单原子药剂的制备方法，包括以下步骤：
S1，制备多孔载体前驱体；
S2，制备活性金属单原子前驱体，乙二胺四乙酸水溶液滴加入金属硝酸盐水溶液，以400-600rpm的转速搅拌下，混合液在30min内升至60±2℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，制得混合液；
S3，制备单原子药剂前驱体，将S1中制得的载体加入S2中制得的混合液，其中活性金属和载体的质量比为1:（100-200），超声处理30min后，以400-600rpm的转速搅拌混合10-18h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，于80±5℃烘干2-4h，所得产物研磨至1μm，制得粉末；
S4，原位生成单原子药剂：将S3中所得的粉末在5-10%氢氩混合气气氛中400～600℃温度，加热2-4h进行加热处理，冷却后研磨至至1μm，制得单原子药剂。
5.根据权利要求4所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述S1中制备多孔载体前驱体：
S1.1，选用300-325目的动物专用的食品级蒙脱石为原料，加入PH=5-6的盐酸溶液，其中蒙脱石与盐酸溶液的质量比为1：2，在50℃和400-600rpm的转速条件下，搅拌3h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，80℃下烘干，所得产物研磨30-60min，得固体粉末；
S1.2，加入PH=8碳酸钠溶液，固体粉末与碳酸钠溶液的质量比为50:1，混合均匀，进行焙烧膨化，焙烧温度为400-500℃、釜内压力为0.8-1.0MPa、焙烧时间为10-20min；
S1.3，，取出冷却至常温后，球磨至1μm，制得多孔载体前驱体。
6.根据权利要求4所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述S2中制备活性金属单原子前驱体：将20ml的5%乙二胺四乙酸水溶液以10μL/秒的速度滴加入100ml金属硝酸盐水溶液中，以500rpm的转速搅拌，混合液在30min内升至60℃，继续恒速搅拌3h，反应结束后，冷却至室温，制得混合液；其中金属盐溶液为50-200g/L，金属盐为硝酸铁、硝酸盐锌、硝酸铜中的一种或者多种组合。
7.根据权利要求4所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述S3中制备单原子药剂前驱体：将S1中制得的载体前驱体加入S2中制得混合液进行超声30min，其中活性金属和载体的质量比为1:（100-200），超声处理后，以500rpm的转速搅拌混合12h，使用蒸馏水冲洗过滤至中性，放入鼓风干燥箱80℃烘干2h，球磨至1μm，制得粉末。
8.根据权利要求1所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述增效剂为肉桂醛；乳化剂为单硬脂酸甘油酯。
9.根据权利要求1所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂，其特征在于：所述包衣剂为肠溶包衣剂，肠溶包衣剂是由包括以下比例份的原料制备而成：3-8%丙烯酸树脂Ⅱ号、1-4%邻苯二甲酸二乙酯、1-4%聚山梨酯-80、3-6%脂肪酸的三甘油酯、0.5-3%蒙脱石、70-90%无水乙醇。
10.权利要求1-9任一所述的一种可治疗动物体肠道疾病的单原子制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1，在搅拌状态下，向35%乙醇中以30-70g/min的速度依次加入35%单原子药剂、3-4%的乳化剂，搅拌10min后，加热至80±5℃，使乳化剂融化，降温至50±5℃，加入0-1%的增效剂，以2800-3500rpm下，高速剪切搅拌乳化，得到均匀的乳化液；
S2，将S1中制得的乳化液喷淋在10-20%的单原子药剂上，喷雾低温造粒，制得的颗粒，转移至真空干燥箱中以50℃下干燥4h，用30-80目的分级筛过筛后，得到单原子制剂的颗粒；
S3，在沸腾流化床中，将S2中制备的单原子颗粒用11-16%的包衣剂进行包衣，即得单原子制剂。
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