CN113057139B - 一种高热量高脂饮食综合导致的小儿厌食动物模型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物技术领域，涉及一种高热量和高脂饮食综合导致的小儿厌食动物模型，它由如下步骤制得：取幼龄SD大鼠，每天饲养高热量高脂饲料，喂养10天以上，即得；其中各组分的质量含量为：鱼松5～10％、鲜鸡蛋5～15％、奶粉10～25％、黄豆粉15～25％、白糖5～20％、肥猪肉15％～55％。该模型可显著降低SD大鼠体重，并有效减少摄食量，同时可造成胃黏膜损伤，显著影响血清胃肠激素表达水平。该模型操作简单，它可用于系统评价IFA相关药物的活性成分筛选、药效评价及药理机制研究，对IFA的治疗与机制研究具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种厌食动物模型及其制备方法。该模型可用于治疗脾胃虚弱型小儿厌食中药的筛选、药理研究及药效评价。
背景技术
近年来，随着生活水平的提高，小儿厌食症(IFA)的发病率逐渐上升，其致病因素较为复杂，包括身体素质、环境因素、情绪活动等，其中，以喂养不当造成的IFA最为常见。患儿过多摄入脂肪、糖、蛋白等高热量的精细食物，长期则会引起小儿脾胃虚弱、不思饮食、食量减少、体重减轻等一系列慢性消化功能紊乱症状，严重影响患儿生长发育。
目前尚无公认使用的、规范的IFA动物模型造模方法。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种可用于治疗小儿厌食症的筛选、药理研究及药效评价的动物模型。
本发明的另一目的是提供一种上述动物模型的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种高热量和高脂饮食综合导致的小儿厌食动物模型，它由如下步骤制得：取幼龄SD大鼠，每天饲养高热量高脂饲料，喂养10天以上，即得；其中各组分的质量含量为：鱼松5～10％、鲜鸡蛋5～15％、奶粉10～25％、黄豆粉15～25％、白糖5～20％、肥猪肉15％～55％。
本发明以SD大鼠为造模动物，优选采用幼龄SD大鼠，最优选采用SPF级幼龄SD大鼠。本发明所指的幼龄SD大鼠是在17～21日龄之间。我们发现在本申请中，相比于成年大鼠，采用幼龄SD大鼠所制备的模型在药理研究及药效评价方面效果更佳。
本发明选用的大鼠的体重优选在40～70g之间。
本发明中的高热量高脂饲料采用特定含量的组分，在一种方案中高热量高脂饲料中各组分的质量含量为：鱼松5～10％、鲜鸡蛋5～10％、奶粉10～15％：黄豆粉15～20％、白糖10～20％、肥猪肉25％～55％。我们出人意料地发现，该方案对于减低大鼠胃肠动具有优势，它对大鼠体重、摄食量、胃肠激素水平的影响都较为显著。
在一种更优选方案中，高热量高脂饲料中各组分的质量含量为：鱼松10％、鲜鸡蛋10％、奶粉15％、黄豆粉20％、白糖20％、肥猪肉25％；或者鱼松5％、鲜鸡蛋5％、奶粉10％、黄豆粉15％、白糖10％、肥猪肉55％。
我们发现，不同的造模周期(即高热量高脂饲料饲养时间)对模型的效果具有一定的影响。本发明中动物模型的高热量高脂饲料的饲养时间，可以为：11天以上、12天以上、13天以上、14天以上、15天以上等。在一种方案中，饲养时间的上限可以在20～45天任意选择，例如20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天、30天、31天、32天、33天、34天、35天、36天、37天、38天、39天、40天、41天、42天、43天、44天、45天等。在另一种方案中，具体的饲养时间可选为10～30天、11～30天、12～30天、13～30天、14～30天、15～30天、16～30天、17～30天、18～30天、19～30天、20～30天、15～35天、20～35天等。
造模周期中，需要在饲养的同时饲喂正常的饮水，饮水量为大鼠生产过程中的常规用量。
造模过程中，SD大鼠在适宜的温度和湿度下喂养。待造模SD大鼠的饲料喂养量、喂养频次等情况均与常规的SD大鼠的饲料情况一致。
厌食症由其发病人群，可粗略分为小儿厌食症、老年厌食症等；由其发病机理分类，又有神经性厌食症、脾胃虚弱型厌食症、脾肾虚弱型厌食症等。本发明所得到的厌食动物模型可广泛用于上述类型的厌食情况，较优选的，它更适合脾胃虚弱型小儿厌食模型。
本发明还公开了一种小儿厌食动物模型的制备方法，它包括如下步骤：取幼龄SD大鼠，每天饲养高热量高脂饲料，喂养10天以上，即得；其中各组分的质量含量为：鱼松5～10％、鲜鸡蛋5～15％、奶粉10～25％、黄豆粉15～25％、白糖5～20％、肥猪肉15％～55％。该方法中的各具体步骤的选择如上所述。
本发明所得到的动物模型，可以通过多种筛选指标监控其造模效果，例如体重、摄食量和血清胃肠激素(胃动素、胃泌素、乙酰胆碱、生长抑素、5羟色胺、血管活性肠肽、多巴胺、促肾上腺激素释放激素、P物质、降钙素相关基因肽)等，或者监测高热量和高脂饮食对幼龄SD大鼠进食量和胃肠功能的影响。
本发明制备了一种用于治疗小儿厌食，特别是用于治疗脾胃虚弱型小儿厌食的中药的筛选、药理研究或药效评价的动物模型。
该小儿厌食模型组的SD幼龄大鼠较空白对照组SD幼龄大鼠相比，其胃排空率、小肠推进率显著降低，体重显著减少，摄食量明显降低，且上述指标在造模结束的两周内仍不能恢复到空白对照组的正常水平。
该小儿厌食模型组的SD幼龄大鼠较空白对照组SD幼龄大鼠相比，胃窦的生理组织发生显著病变，且上述组织形态改变在造模结束的两周内仍不能恢复到空白对照组的正常水平。
该小儿厌食模型组的SD幼龄大鼠较空白对照组SD幼龄大鼠相比，兴奋性胃肠激素胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、P物质(SP)的血清含量显著减少(p<0.01)，而抑制性激素多巴胺(DA)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、促肾上腺激素释放激素(CRH)的血清含量显著上升(p<0.01)，且上述指标在造模结束的两周内仍不能恢复到空白对照组的正常水平即造模成功。
本发明根据病因模拟法，儿童厌食的重要诱发因素，比如高热量和高脂饮食摄入，建立了一种可用于治疗脾胃虚弱型小儿厌食中药的筛选、药理研究及药效评价的动物模型。在造模完成后，通过观察、比较空白组与造模组大鼠在体重、日摄食量，和血清胃肠激素(胃动素、胃泌素、乙酰胆碱、生长抑素、5羟色胺、血管活性肠肽、多巴胺、促肾上腺激素释放激素、P物质、降钙素相关基因肽)水平的变化，评价高脂饮食对幼龄SD大鼠进食量和胃肠功能的影响。
本发明填补了小儿厌食动物模型方面的技术空白，于幼龄大鼠体内造成脾胃虚弱的小儿厌食症状，为相关科学研究提供了一种规范的病理模型。研究发现，该模型可显著降低SD大鼠体重，并有效减少摄食量，同时可造成胃黏膜损伤，显著影响血清胃肠激素表达水平。该模型操作简单，饲喂大鼠20-30天即可成模。该模型可用于治疗小儿厌食症的药物筛选、药理研究及药效评价，对研究小儿厌食症具有重要意义。
附图说明
图1、造模对大鼠体重和摄食量的影响；
图2、实施例3造模对幼龄大鼠胃肠激素表达水平的影响(30d,造模结束时)；###模型组与空白组相比p<0.001；
图3、实施例3造模对幼龄大鼠胃肠激素表达水平的影响(44d,自然恢复2周后)，###模型组与空白组相比p<0.001；
图4、实施例3造模对幼龄大鼠胃窦组织形态的影响(HE染色)(左：空白对照组；右：模型对照组)。
具体实施方式
除非另有定义，本发明所使用的所有技术及科学术语的含义与本发明所属技术领域常规含义相同。为使本发明所解决技术问题清楚明白，以下结合具体实例对本发明进行进一步的说明。
17-21日龄SPF级雄性SD大鼠订购于辽宁长生生物技术有限公司，大鼠胃泌素(GAS)ELISA试剂盒、大鼠胃动素(MTL)ELISA试剂盒、大鼠5羟色胺(5-HT)ELISA试剂盒、大鼠乙酰胆碱(Ach)ELISA试剂盒、大鼠血管活性肠肽(VIP)ELISA试剂盒、大鼠多巴胺(DA)ELISA试剂盒、大鼠促肾上腺激素释放激素(CRH)ELISA试剂盒、大鼠P物质(SP)ELISA试剂盒、大鼠降钙素相关基因肽(CGRP)ELISA试剂盒、大鼠生长抑素(SS)ELISA试剂盒购于江苏宝来生物科技有限公司。神曲消食口服液(SQXSOS，批号191219)购自扬子江药业集团有限公司。吗丁啉(批号191107419)产自西安杨森制药有限公司(中国西安)，健胃消食口服液(JWXSOS，批号1911022)购自济川药业集团有限公司。
造模：对实验动物以不同的饲料喂养指定天数。
造模恢复：造模后，在指定天数内给予各组大鼠常规饲料，使其自由取食。
实施例1
选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松15％、鲜鸡蛋15％、奶粉25％、黄豆粉25％、白糖5％、肥猪肉15％)连续给予30天(长周期造模)。于第30天，将两组大鼠禁食不禁水12小时后灌胃给予混有活性炭粉末的营养性半固体糊(按照羧甲基纤维素钠、白砂糖、奶粉、活性炭粉末4：2：2：2的比例，加入适量蒸馏水搅拌，混匀，调整加水量直到达到可流动的半固体状态)。灌胃半固体糊的15-30分钟后，立刻处死大鼠，通过测量胃内容物残余重量与小肠中半固体糊推进距离，计算小肠推进率(公式1)与胃排空率(公式2)：
小肠推进率＝推进距离/小肠全长×100％ (公式1)
胃排空率＝[1-(胃全重-胃净重)/半固体糊重量]×100％ (公式2)
通过数据统计发现，本实施例造模组大鼠胃排空率与小肠推进率与空白对照组相比显著降低(表1)。
实施例2
选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松10％、鲜鸡蛋10％、奶粉15％、黄豆粉20％、白糖20％、肥猪肉25％)连续给予30天(长周期造模)。于第30天，将两组大鼠禁食不禁水12小时后灌胃给予混有活性炭粉末的营养性半固体糊(按照羧甲基纤维素钠、白砂糖、奶粉、活性炭粉末4：2：2：2的比例，加入适量蒸馏水搅拌，混匀，调整加水量直到达到可流动的半固体状态)。灌胃半固体糊的15-30分钟后，立刻处死大鼠，通过测量胃内容物残余重量与小肠中半固体糊推进距离，计算小肠推进率(公式1)与胃排空率(公式2)
通过数据统计发现，本实施例造模组大鼠胃排空率与空白组大鼠相比下降53％(p<0.01)，小肠推进率与空白对照组相比下降35％，说明大鼠造模后出现了显著的胃肠动力减退(表1)。
实施例3
选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松5％、鲜鸡蛋5％、奶粉10％、黄豆粉15％、白糖10％、肥猪肉55％)连续给予30天(长周期造模)。于第30天，将两组大鼠禁食不禁水12小时后灌胃给予混有活性炭粉末的营养性半固体糊(按照羧甲基纤维素钠、白砂糖、奶粉、活性炭粉末4：2：2：2的比例，加入适量蒸馏水搅拌，混匀，调整加水量直到达到可流动的半固体状态)。灌胃半固体糊的15-30分钟后，立刻处死大鼠，通过测量胃内容物残余重量与小肠中半固体糊推进距离，计算小肠推进率(公式1)与胃排空率(公式2)
通过数据统计发现，本实施例造模组大鼠胃肠动力出现了显著减退，其胃排空率与空白组大鼠相比下降65％(p<0.001)，小肠推进率与空白对照组相比下降41％(p<0.001)，其胃肠动力的减退程度较实施例2更为显著(表1)。
实施例4
选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松5％、鲜鸡蛋5％、奶粉10％、黄豆粉15％、白糖10％、肥猪肉55％)连续给予20天(中周期造模)。于第20天，将两组大鼠禁食不禁水12小时后灌胃给予混有活性炭粉末的营养性半固体糊(按照羧甲基纤维素钠、白砂糖、奶粉、活性炭粉末4：2：2：2的比例，加入适量蒸馏水搅拌，混匀，调整加水量直到达到可流动的半固体状态)。灌胃半固体糊的15-30分钟后，立刻处死大鼠，通过测量胃内容物残余重量与小肠中半固体糊推进距离，计算小肠推进率(公式1)与胃排空率(公式2)
通过数据统计发现，本实施例造模组大鼠胃肠动力出现了显著减退，其胃排空率与空白组大鼠相比下降55％(p<0.001)，小肠推进率与空白对照组相比下降41％(p<0.001)，其胃肠动力的减退程度较实施例3相比较低，与实施例2相似(表1)。
实施例5
选取17-21日龄雄性SD大鼠16只(体重40～70g)，其中8只作为空白对照组,8只为模型造模组，以高脂饲料(配方：鱼松5％、鲜鸡蛋5％、奶粉10％、黄豆粉15％、白糖10％、肥猪肉55％)连续给予10天(短周期造模)。于第10天，将两组大鼠禁食不禁水12小时后灌胃给予混有活性炭粉末的营养性半固体糊(按照羧甲基纤维素钠、白砂糖、奶粉、活性炭粉末4：2：2：2的比例，加入适量蒸馏水搅拌，混匀，调整加水量直到达到可流动的半固体状态)。灌胃半固体糊的15-30分钟后，立刻处死大鼠，通过测量胃内容物残余重量与小肠中半固体糊推进距离，计算小肠推进率(公式1)与胃排空率(公式2)
通过数据统计发现，本实施例造模组大鼠胃肠动力出现了显著减退，其胃排空率与空白组大鼠相比下降26％(无显著性差异)，小肠推进率与空白对照组数值接近，可见在短周期造模条件下该方法对大鼠的胃肠动力无显著影响(表1)。
实施例1-5对大鼠胃肠动力的影响对比
表1造模因素对SD幼龄大鼠胃排空率和小肠推进率的影响
注：***，造模组与空白组相比具有显著差异，p<0.001
如表1所示，发现当高脂饲料配比改变时，鱼松5～10％、鲜鸡蛋5～10％、奶粉10～15％、黄豆粉15～20％、白糖10～20％、肥猪肉25～55％的配方组成对于减低大鼠胃肠动力更有优势(实施例2、3)；在不同的造模周期中，20～30天的周期较有优势(实施例3、4)。
实施例6、造模对大鼠体重和摄食量的影响
在实施例3中30天造模后，于31～44天各组大鼠饲喂正常饲料，使其回复自然饮食状态。于实验进行的第5天、10天、15天、20天、25天、30天、35天，40天，44天采集大鼠体重、日摄食量数据，发现实施例3造模组大鼠体重较空白对照组相比，其体重显著下降，日摄食量显著减少(附图1)。随后，采用空白对照组及实施例3造模组继续以下实验。
实施例7、造模对SD大鼠胃肠激素水平的影响
如实施例3中造模，在实验进行至第30天(造模结束时)、44天(造模恢复2周后)，将两组大鼠禁食不禁水12小时后进行眼眶采血，血样自然沉降30分钟后于3000rpm下离心20分钟,移取上清液，按照ELISA试剂盒说明书中操作，检测两组大鼠血清中兴奋性胃肠激素胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、P物质(SP)显著低于模型组,抑制性激素多巴胺(DA)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、促肾上腺激素释放激素(CRH)的水平。
与空白组相比，实施例3中模型组大鼠于30天造模后兴奋性胃肠激素胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)的血清含量显著降低，而生长抑素(SS)的水平显著升高，说明其造模对大鼠的胃肠消化功能造成了显著影响。
采用实施例1-2和4-5的动物模型按照本实施例的方法测定SD大鼠胃肠激素水平，结果表明模型对大鼠胃肠消化功能的影响作用，实施例2和4与实施例3类似，但实施例3强于实施例5和实施例1。
通过本实施例5-7可知，高热量高脂饲料和造模周期对造模成分影响较大，只有高热量高脂饲料喂养和造模周期的协同配合，才能够达到所述小儿厌食模型组的SD幼龄大鼠较空白对照组SD幼龄大鼠相比，兴奋性胃肠激素胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)、P物质(SP)的血清含量显著减少(p<0.01)，而抑制性激素多巴胺(DA)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、促肾上腺激素释放激素(CRH)的血清含量显著上升(p<0.01)，且上述指标在造模结束的两周内仍不能恢复到空白对照组的正常水平。
实施例8、造模对SD大鼠胃部组织形态的影响
分别如实施例3中的造模方法30天造模后，于31～44天各组大鼠饲喂正常饲料，使其回复自然饮食状态。在实验进行至第44天时，将大鼠处死并迅速取出胃窦部相同部位组织进行石蜡包埋、切片、HE染色,发现实施例3模型对照组大鼠胃黏膜有大量炎性细胞浸润，结缔组织松弛，管腔结构紊乱(附图4右侧)，空白对照组的胃窦部无明显病变(附图4左侧)。
实施例9、健胃消食口服液增加大鼠在造模后的进食量
本实施例以幼龄SD大鼠为实验动物，每组8只，共分为空白组、模型组、阳性药I组(吗丁啉3.78mg/kg)、阳性药II组(健胃消食口服液2.52mL/kg)、阳性药III组(神曲消食口服液3.78mL/kg)。除空白组之外的大鼠均采用实施例3的方法造模。除空白组之外的其他组，均发现大鼠进食量明显下降(与图1接近)。
于实验的31天至44天每日一次给予阳性药I组的大鼠3.78mg/kg吗丁啉、阳性药II组的大鼠2.52mL/kg健胃消食口服液、阳性药III组的大鼠3.78mL/kg神曲消食口服液；空白组及模型组大鼠给予等量生理盐水。于实验第5，10，15，20，25，30，35，40，44天，记录大鼠摄食量，发现阳性药I组、阳性药II组、阳性药III组的大鼠进食量上升，高于模型组，接近空白组。
Claims (5)
1.一种高热量和高脂饮食综合导致的小儿厌食动物模型的制备方法，其特征在于它包括如下步骤：取17～21日龄的幼龄SD 大鼠，每天饲养高热量高脂饲料，喂养20～30天，即得；其中所述高热量高脂饲料中各组分的质量含量为：鱼松10%、鲜鸡蛋10%、奶粉15%、黄豆粉20%、白糖20%、肥猪肉25%；或者鱼松5%、鲜鸡蛋5%、奶粉10%、黄豆粉15%、白糖10%、肥猪肉55%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述幼龄SD 大鼠为SPF级幼龄SD 大鼠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述SPF级幼龄SD 大鼠体重在40～70g 之间。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喂养高热量高脂饲料的同时饲喂正常的饮水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于小儿厌食模型组的SD幼龄大鼠较空白对照组SD幼龄大鼠相比，下列指标有显著变化：兴奋性胃肠激素胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）、P物质（SP）的血清含量显著减少，而抑制性激素多巴胺（DA）、生长抑素（SS）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、促肾上腺激素释放激素（CRH）的血清含量显著上升，且上述指标在造模结束的两周内仍不能恢复到空白对照组的正常水平即造模成功。
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