CN113039265A - 用于病毒灭活的连续流反应器 - Google Patents

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Abstract

一种连续流反应器，其具有多个相互交织的流动路径，所述流动路径流体连通以形成具有单一流动路径的单一连续流反应器管。

Description

用于病毒灭活的连续流反应器
技术领域
本公开大体涉及用于连续流反应器的设备和工艺。更具体地，本公开涉及用于连续流反应器的设备和工艺，该连续流反应器在单个纵轴上具有至少两个转弯，各个转弯位于不同的非平行平面上。
背景技术
本发明属于生物制品诸如蛋白质生产的领域，所述生产通常在生物反应器(发酵罐)中进行，其中例如培养真核细胞以生产目的蛋白质。因此建立了不同的技术，例如补料分批式或连续或灌注发酵。使用前，需要对制品进行纯化。在纯化步骤中，病毒的灭活是强制性的，尤其是当该制品意欲用于人体时。
目前，低pH值下的病毒灭活是在间歇式反应器中进行的。将待灭活的材料(即，可能包含活性病毒的液体)被引入到间歇式反应器内。用酸性溶液使待灭活的材料的pH值达到≤4，并放置所需的时间。病毒的灭活是通过使病毒与酸性溶液接触一段特定的时间来实现的，该时间是制品与工艺依赖性的时间。间歇式反应器的全部内容物在基本相同的停留时间下经历失活。另外，各批次中实现的病毒减少基本相同。
发明内容
在一个方面，提供了一种连续流反应器。该连续流反应器包括流体连通的多个相互交织的流动路径，以形成具有单个流动路径的单个连续流反应器管。
在另一方面，多个相互交织的流动路径中的每一个包括多个转弯(turn)，该多个转弯在不同的非平行平面上。
在又一方面，多个转弯至少包括第一图案(pattern)和不同于所述第一图案的第二图案，其中第一图案包括预定数量的转弯，第二图案包括预定数量的转弯，并且其中第一图案中预定数量的转弯与第二图案中预定数量的转弯相同或不同。
一方面，多个转弯包括重复的转弯图案。
在另一方面，转弯图案在8个弯曲(bend)后重复。
在又一方面，多个转弯中的每一个包括约100°到约200°的角度。
在另一方面，多个转弯中的每一个包括约135°到约140°的角度。
在另一方面，多个转弯遵循三维路径，该三维路径包括在转弯中心处约45°的流动方向变化。
在又一方面，多个相互交织的流动路径由柔性合金和记忆合金中的至少一种制成。
在一方面，多个相互交织的流动路径包括每1m3约19.6至约39.2个转弯。
在另一方面，多个相互交织的流动路径包括内部构件。
在又一方面，多个相互交织的流动路径包括纬线样图案和经线样图案。
一方面，多个相互交织的流动路径包含多个弯曲，各个弯曲以围绕该多个交织的流动路径的纵轴的角度相对于彼此旋转。
另一方面，围绕相互交织的流动路径的纵轴的角度为约25度至约60度。
在一个方面，提供了一种连续流反应器。该连续流反应器在单个纵轴上具有至少一个流动路径，包含多个转弯，其中多个转弯中的至少两个在不同的非平行平面上。
另一方面，多个转弯包括重复预定次数的第一图案。
在又一方面，多个转弯至少包括第一图案和不同于第一图案的第二图案，其中第一图案包括预定数量的转弯，第二图案包括预定数量的转弯，并且其中第一图案中预定数量的转弯与第二图案中预定数量的转弯相同或不同。
一方面，多个转弯中的每一个通过弯曲彼此分开，该弯曲具有比多个转弯的角度更小的角度。
另一方面，弯曲中的每一个包括小于约135°的角度，其中多个转弯中的每一个包括约135°至约140°的角度。
在又一方面，至少一个流动路径包含相互交织的四个流动路径。
一方面，提供了一种在连续流反应器中进行病毒灭活的方法。该方法包括以雷诺数(Reynolds Number)为约187至约333且迪恩数(Dean Number)为约105至约212的流速使工艺流以及至少一种病毒灭活化合物或溶液进入连续流反应器内；以及使工艺流与所述至少一种病毒灭活化合物或溶液在连续流反应器中接触。
另一方面，提供一种用于产物流的连续低pH病毒灭活的工艺。
各实施方式的其他方面、特征和优点将在以下描述中部分地阐述，并将部分地通过该描述而变得清楚，或者可以通过各实施方式的实施而习知。各实施方式的目的和其他优点将通过本文描述中特别指出的要素和组合来实现和获得。
附图说明
通过具体实施方式和附图可以更全面地理解本发明的几个方面和实施方式，其中：
图1A是根据本发明实例的连续流反应器的立体图，示出其壳体和示例性的反应器管；
图1B是根据本发明实例的图1A的连续管状反应器的局部立体图；
图1C是根据本发明实例的图1A的连续管状反应器的后视图；
图1D图示了根据本发明实例的图1A的连续流反应器的立体图、正视图以及侧视图；
图2A是根据本发明实例的具有单个行程的示例性连续流反应器的等比例视图；
图2B图示了根据本发明实例的在单个纵轴但不同的非平行平面上具有转弯的图2A的连续流反应器；
图2C是根据本发明实例的图2A的示例性连续流反应器的顶视图；
图2D是根据本发明实例沿图2A的管的纵轴的剖视图；
图2E是根据本发明实例具有有转弯的第一流动路径和基本为直的第二流动路径的图2A的连续反应器；
图2F是根据本发明实例的图2A的示例性连续流反应器的侧视图；
图2G是根据本发明实例的图2F的示例性连续流管侧视图的区域A的细节图；
图3A是根据本发明实例具有四个行程的示例性连续流管的等比例视图；
图3B是根据本发明实例图3A的示例性连续流管的顶视图；
图3C是根据本发明实例图3A的示例性连续流管的底视图；
图3D是根据本发明的实例图3A的示例性连续流管第一流动路径与第二流动路径之间连接点的细节图；
图4A图示了根据本发明实例具有纬线状图案的第一流动路径和第二流动路径；
图4B图示了根据本发明实例具有包裹状图案的第一流动路径和第二流动路径；
图4C图示了根据本发明实例具有包裹状图案的第一流动路径和具有纬线样图案的第二流动路径；
图5图示了根据本发明实例相互连接的多个连续流反应器；
图6图示了根据本发明实例针对流入速度为5.26E-02m s-1时迂回流动路径(WeaveFlow Path)的中心线速度；
图7图示根据本发明实例的沿迂回流动路径的流动路径和轴向速度；
图8图示了根据本发明实例图7的迂回设计平面速度分布和迪恩旋涡/径向速度的细节；
图9图示了根据本发明实例利用针对图8中每一个径向平面估算的为5.26E-01ms-1的进入速度计算出的最大速度；
图10A图示了根据本发明实例的图8中位置1～3处径向平面的水平和竖向中心线速度；
图10B图示了根据本发明实例的图8中位置4～7处径向平面的水平和竖向中心线速度；
图10C图示了根据本发明实例的图8中位置8～11处径向平面的水平和竖向中心线速度；
图10D图示了根据本发明的实例图8中位置12～13处径向平面的水平和竖向中心线速度；
图11是图示20、30、50、100ml/min(线性速度分别为1.05E-02、1.58E-02、2.63E-02和5.26E-02m/s)四种流速下372nm处吸光度与时间(min)的波脉冲示踪实验数据的图；以及
图12是图示20、30、50、100ml/min下迂回脉冲示踪实验的无量纲E曲线。
在本说明书和附图中，相同的附图标记标示相同的要素。
具体实施方式
应当理解，前面的概述和以下具体实施方式都仅是示例性和说明性的，并且旨在提供对本教导的各种实施例的解释。
病毒安全性对于哺乳动物细胞中生产的蛋白质治疗药物而言是强制性的，病毒清除程序受到高度管制。病毒可以通过向工艺流中添加化合物或溶液来灭活。这样的化合物或溶液可以包括溶剂、去污剂、巴氏消毒(加热)和PH降低(酸)中的至少一种。在单克隆抗体纯化过程中，低pH是一种高效的方法，能持续清除大于4log(10)的大包膜病毒，包括内源性逆转录病毒。美国试验与材料协会(ASTM)的pH灭活逆转录病毒的工艺标准规程规定了以下用于低pH病毒灭活的条件：pH≤3.6，在≥15℃下，于特定pH下的体系特异性缓冲液中持续≥30min，只要≥5个对数下降值(LRV)。
参照图1A～1E，为了灭活病毒，在工艺流中，可以将工艺流引入连续流反应器如连续病毒灭活(CVI)反应器100内。一些示例性工艺流包括但不限于生物反应器流出物、阴离子交换色谱流出物、阳离子交换色谱流出物、双水相萃取流出物、沉淀反应流出物、膜过滤步骤流出物，以及超滤步骤的流出物。
在图1A所示的实例中，CVI反应器100可被配置成或设计成最小化和/或减少压降和轴向分散。因此，CVI反应器100可在低雷诺数(Re)下操作，低雷诺数(Re)被定义为Re数小于2000的流动且被定义为Re＝ρvd/μ,其中ρ是密度，v是平均速度，d是管径，μ是动态粘度。例如，Re数的计算可以基于温度为25℃\ρ＝1000kg m-3且μ＝8.9E-4Pa·s的工艺流。然而，层流可以引起轴向扩散，因为它的特点是抛物线速度分布，其中管中心的流体要素比管壁附近的要素移动得更快，从而产生宽的停留时间分布(RTD)。如图1B、2A和2B所示，为了减少和/或至少部分消除轴向分散，CVI反应器100可包括流动路径或通道112，流动路径或通道112具有至少两个转弯或弯部114，例如转弯114A和114B，其布置在单个纵轴LX上，但在不同的非平行平面(例如，平面A和平面B)中。这种特殊的设计可以产生增强径向混合并减少轴向分散的次级流。
转弯或弯部114的曲率半径(ROC)可以确定为迪恩数(D)与转弯长度和环面几何形状的长度之比(LDT)的函数，其中D＝Re√(d/2R)，其中d是管内径，R是流动路径的曲率半径，其中LDT＝0.322 x dc 0.31 x Re0.59 x di 0.76，其中di是内径，dc是盘管直径(单位：米)。
反应器设计
图1A～1E示出了示例性的CVI反应器100。CVI反应器100可以包括本体102和本体102内的连续流反应器管110。
如图1A所示，CVI反应器100可以包括多行连续流反应器管110，诸如至少五行连续流反应器管110。在此示例性CVI反应器100中，每行连续流反应器管110中转弯的数量可以取决于反应器管110的外径和/或内径。例如，较大直径的反应器管110可以比较小直径的反应器管110包括更少的转弯。在一个实例中，当连续流反应器管110包括约0.3cm或小于约2cm或更多(诸如约1.05cm)的ROC时，每行连续流反应器管110可以包括16个转弯，总计约320个转弯或更多。CVI反应器100的参数可对应于约50或更大的迪恩数，例如约100或更大的迪恩数，例如约100到约500的迪恩数。
在一个示例中，在将该工艺流和至少一种病毒灭活化合物或溶液引入CVI反应器100之前，该组合工艺流和病毒灭活化合物或溶液可以包括流速，该流速具有大约187至大约333的雷诺数以及大约105至大约212的迪安数。
该CVI反应器100可以包括大约50个转弯或更多，诸如大约100个转弯或更多。例如，该CVI反应器可以包括大约320个转弯。参考图1B和1C，为了将大概320个转弯容纳入紧凑型设计，该CVI反应器100中的流动路径112可以水平地设置成多个堆叠层180，诸如2层180至10层180或更多，例如5层180，如图1C所示。在一个示例中，堆叠层180中的每层180(a)-180(e)中的流动路径112可以包括大约28个转弯或更少至大约68个转弯或更多。例如，堆叠层180中的每层180(a)-180(e)可以包括64个转弯。在一个示例中，每层180可以通过180°转弯185连接到其相邻的下层180。在一个示例中，在该CVI反应器100包括5层180的情况下，在5层180的每一个中的连续流反应器管110可以通过4个180°垂直转弯185彼此连接。
参考图1B，在一个示例中，该CVI反应器100中的每层180可以包括深度L7。该深度L7可以为连续流反应器管110可以包含在其中的距离。该深度L7的最小值可以为从第一层180(a)中的第一八角星的中心至第二层180(b)中的第二八角星的中心的距离。例如，该深度L7可以被定义为该连续反应器管110的直径或缠绕的连续流反应器管110的长度L3(图3C所示)的函数。在一个示例中，该深度L7可以为该连续流反应器管110的直径的大小的大约6.06倍(即6.06*d)或更小至该连续流反应器管110的直径的大小的大约7.84倍(即7.84*d)。例如，L7可以为大约3.85cm或更小至大约5cm或更大，例如大约4.7cm。在一个示例中，该距离L8可以为从第一层中的管状流动路径112的底部至第一层正下方的第二层中的管状流动路径112的顶部。L8的距离也可以被定义为该连续流反应器管110直径的函数。在一个示例中，该距离L8可以从该连续流反应器管110的直径的大小的大约0.23倍(即0.23*d)至该连续流反应器管110的直径的大小的大约0.70倍(即0.7*d)。例如，L8可以从大约0.15cm(1.5mm)至大约0.5cm(5mm)，例如，其可以从大约0.425cm(4.25mm)。
参考图1D，在一个示例中，CVI反应器100可以包括主体或足迹尺寸L(在图1D中示为S1)×W(在图1D中示为W1)×H(在图1D中示为H1)，其从大约20×4.5×15至大约40×9×30cm，诸如大约27×5.8×23.5cm，并且可以包含大概从大约442.6cm至大约7000cm的流动路径112长度，诸如大约1770.43cm，导致大概从大约300ml至大约800ml，诸如大约560.68ml的流量。该CVI反应器100的主体可以包括第一侧面124和第二侧面126。在一个示例中，该第一侧面124可以包括至少一个凹槽或缺口124A，并且该第二侧面126可以包括至少一个凸起126A。该至少一个缺口124A和该至少一个凸起126A可以被设置成使得当两个CVI反应器100彼此邻接定位时，它们可以被可移除地固定到彼此。
以H2表示的从该反应器的入口点的中心到出口点的中心的距离可以为从大约5cm或更小至大约200cm或更大，诸如从大约15cm至大约25cm，诸如大约23.5cm。该CVI反应器100还可以包括从该反应器的底部到手柄的长度，以H 3表示。H 3的长度可以为从大约23cm至大约30cm，诸如大约27.2cm。在一个示例中，该凸缘195可以从该CVI反应器100的底部延伸大约0.1至大约1cm，诸如大约0.67cm。此外，该凸缘195可以包括从大约0.3cm至大约2cm，诸如大约1.1cm的半径。
在一个示例中，该连续流反应器管110可以包括一个或多个内部构件。举几个例子来说，内部构件可以包括例如扩散器，捕集器，分配器，催化剂，混合器，再分配器和收集器。这些内部构件中的一个或多个可以被布置在该连续流反应器管110内的任何位置并以任何方式定位。
在一个示例中，该CVI反应器100可以包括定位在该连续流反应器管110的长度上的任何位置的采样口(图中未示出)。例如，该采样口可以被定位在该连续流反应器管110的起点和终点之间的大约一半的位置。该采样口可以用于提取混合工艺流和病毒灭活化合物或溶液的样品，以确定例如混合物的pH值或稠度，和/或混合物的任何其他性质。为了调节pH值，该CVI反应器100可以包括辅助输入口。该辅助输入口应当允许用户添加任何必要的附加的病毒灭活化合物或溶液或工艺流。
在一个示例中，为了容纳更小或更大体积的工艺流，可以使用更小或更大的反应器，其中更小或更大的反应器中的反应器管包括基本如同该反应器100的曲率半径2倍的内径。
图2A-3D示出了可以在低Re下操作的示例性连续流反应器管110。该连续流反应器管110可以包括管状流动路径112，该管状流动路径112包括转弯(turn)或弯部(curve)114和弯曲(bend)116。该转弯或弯部114中的至少两个布置在单个纵轴LX上，但是布置在不同的非平行平面中，例如，平面A和平面B。取决于用于形成该连续流反应器管110的路径的数量，该转弯可以处于两个或更多个不同的非平行平面中，诸如，从大约6个至大约13个不同的平面，例如8个不同的平面。此外，设置至少两个转弯使得对应于该至少两个转弯的平面可以彼此相交，例如，如图2B和3B所示。该转弯还可以形成在预定数量的转弯之后可以重复或不重复的图案。例如，如图2D所示，其示出了单个路径沿其纵轴的横截面，该单个路径可以包括重复至少两次的图案150(也参见图2A)。每个流动路径可以包括从大约4个转弯至大约128个转弯或更多的交替的转弯，诸如大约16至大约32个转弯。每个转弯114可以包括从大约110°至大约280°的角度，诸如大约135°至大约140°。在一个示例中，第一个转弯可以包括小于第二个转弯的角度(诸如大约140°的角度)的角度(诸如大约135°的角度)。另外，如图2A、2B和3A所示，每个流动路径还可以包括从大约8个至大约64个或更多个弯曲116，诸如从大约8个至大约16个弯曲116。每个弯曲116可以包括从大约15°至小于大约135°的角度，例如，从大约30°至大约90°的角度，诸如大约45°的角度。在一个示例中，每个图案150可以在大约4个弯曲或更多之后重复，诸如在大约8个弯曲之后重复。
在图中未示出的另一示例中，该连续流反应器管110的路径可以包括两个或更多个不同的图案，该图案可以重复或可以不重复。当该连续流反应器管110包括多个交织的流动路径时，该连续流反应器管110的每个路径可以包括基本相似的图案。替代地或附加地，该连续流反应器管110的每个路径可以包括不同的图案。而且，该连续流反应器管110的每个路径可以包括相似数量的重复图案(例如，两个相似的重复图案)，或者可以包括多于或少于两个的重复图案。例如，该第二路径可以包括两个相似重复的图案，或者可以包括三个相似重复的图案。
如上所述，织纹设计的交织的管状流动路径由交替的135°-140°转弯组成，每个转弯的中心有45°弯曲，如图2B所示。该流动路径的内径可以为从大约0.3cm或更小至大约1cm或更大，例如从大约0.6cm至大约0.7cm，诸如大约0.635cm的内径。此外，对于ID为0.635cm确定的130–140°转弯的最小曲率半径可以为从大约0.3cm至大约2cm，诸如大约1.05cm。
在一个示例中，如图2E所示，该连续流反应器管110可以包括第一流动路径，该第一流动路径具有多个转弯114，该转弯形成第一图案，该第一图案可以重复预定次数，诸如两次，并且，第二流动路径在第一流动路径的转弯之间基本上是笔直的或包括蛇形图案。从图2C可以看出，该第一流动路径中的转弯114的图案形成具有八角星的顶视图。如图3A所示，当该连续流反应器管110包括多个流动路径，诸如四个流动路径时，该四个流动路径中的每一个可以包括转弯和基本上相同的图案，并且该图案可以交织和/或设置成占据在每个流动路径中的每一个转弯内形成的空间。因此，如图2C和3B所示，该具有一个或四个或四个以上流动路径的连续流反应器管110的顶视图应当基本上看起来像八角星。
参考图2F和2G，该连续流反应器管110中的每个转弯114可以包括在转弯之间的垂直L1中心距，该垂直L1中心距为从大约1cm至大约2cm，诸如大约1.5cm。附加地，每个转弯114可以包括在转弯之间的水平L2中心距，该水平L2中心距为从大约1cm至大约2cm，诸如大约1.63cm。此外，每个转弯114可以包括从大约3cm至大约4cm，诸如大约3.85cm的端对端距离L3。该连续流反应器管110中的每个转弯114的半径可以基本上是恒定的。例如，参考图2G，该半径R1和R2可以在彼此0.05cm或更小的范围之内，诸如彼此大约0.02cm，以防止交替转弯之间的迪安数的显著差异。例如，R1可以为大约1.10cm，R2可以为大约1.12cm。
在一个示例中，可以相互交织多个流动路径，使得多个转弯形成多轴三维流动路径。可以设置这种多轴三维流动路径以形成片(如图4A-4C所示)，棱柱(图中未示出)，圆柱体(如图3A所示)，圆锥体(图中未示出)和/或球体(图中未示出)的整体形状。
在一个示例中，当该连续流反应器管110的流动路径被交织以形成片状结构时，该第一流动路径和该第二流动路径可以包括形成纬线状图案的转弯，如图4A所示。替代地，该第一流动路径和该第二流动路径可以包括形成经线状图案的转弯，如图4B所示。然而，在另一个示例中，该第一流动路径可以包括形成纬线状图案的转弯，并且，该第二流动路径可以包括形成经线状图案的转弯，如图4C所示。
连续流反应器管的材料和设计
根据本发明的连续流反应器可以由任何合适的惰性材料，例如玻璃、合成材料或金属制成。在另一个示例中，该连续流反应器管110可以由至少一种柔性和/或记忆合金材料制成。例如，如图3A所示，该连续流反应器管110的交织流动路径可以由记忆合金或柔性材料制成。这种材料可以允许该连续流反应器管110的用户根据需要改变管的形状和/或控制其流速，而无需设计新的反应器。例如，如果需要在热浴中加热该连续流反应器管110，但是可用的热浴不能容纳矩形的连续流反应器管110，则用户可以改变该连续流反应器管110的形状为圆形，以使其更好地适合于热浴。此外，对该连续流反应器管110使用柔性或记忆合金材料可以允许用户改变反应器的每平方米转弯的密度。这允许单个反应器用于多种用途。取决于该反应器的用途，用户可以拉直某些转弯或向该连续流反应器管110添加附加的转弯。在一个示例中，该反应器每体积的135°至140°转弯的密度可以为从大约19.6个转弯/m 3至大约39.2个转弯/m 3。
相互交织的流动路径的详细信息
图3A至图3D示出了示例性设计，其中该连续流反应器管110可以包括处于流体连通以形成单个流动路径的多个相互交织的流动路径。例如，图3A示出了四个路径(路径1-4)，它们彼此流体连通以形成单个流动路径112。当与并排堆叠的流动路径的线性图案相比时，该设计可以通过减小流动路径与流动路径下方的空隙空间之间所需的距离来实现更紧凑的设计。图3A还示出了四个流动路径的织纹图案的特写。在此示例中，路径1-4通过弧形连接，诸如，如图3D所示的流动路径连接器160，以避免流动路径中的直段。
在一个示例中，如图3A和图3D所示，流动路径连接器160可以是看起来具有两个凸端区域和中心凹区域的管。从而形成一个类似m的形状。参见图3D，凸区域和凹区域之间的斜面可以大约30°至大约60°角，例如大约45°角倾斜。此外，每个凸区域的半径R3为大约0.3cm至大约0.9cm，例如为大约0.65cm，并且凹区域的半径R4为大约0.2cm至大约0.8cm，例如为大约0.52cm。此外，从图3B和3D可以看出，从流动路径连接器160的一端的中心到流动路径连接器160的第二端的中心的距离L4可以为大约2cm至大约4cm，例如为大约2.96cm。
参见图3C，如上所述，四个流动路径将形成八角星形的俯视图和仰视图。参见图3C，八角星形包括至少两个竖直平行管，两个水平平行管和流动路径连接器160。每个转弯114可包括末端距L3，为大约3cm至大约4cm，例如为大约3.85cm。另外，各平行管之间的距离L5为大约1cm至大约2cm，例如为大约1.65cm。此外，流动路径连接器160的端部与管入口170或管出口175之间的距离L6可为大约0.5cm至大约1.5cm，例如为大约1.1cm。
多个串联连接的反应器
在一个示例中，如图5中所示，为了允许改变路径长度和潜伏期，除了具有多个层180的CVI反应器100之外，其他多个CVI反应器100可以串联连接。这可通过一个或多个凸缘连接器实现。在一个示例中，至少2个管状CVI反应器100可以相互连接，例如，至少6个或更多个同轴的管状CVI反应器100可以相互连接。在该特定示例中，CVI反应器100的每个端部处的管状流动路径112可部分地向外延伸(从CVI反应器100延伸的延伸部分190)。延伸部分190还可包括凸缘195，如图1D所示。连接器200可包括水平180°转弯和/或呈"U"形。连接器的一端可连接到第一CVI反应器100的管状流动路径112或凸缘195，并且连接器的第二端可连接到相邻同轴的管状CVI反应器100的管状流动路径112或凸缘195。
通过夹具210，或者例如螺钉，粘合剂等的其它紧固件装置，和/或例如螺纹阳/阴端子，快速连接/断开端子等的整体连接器，连接器200可连接到每个管状流动路径112或凸缘195。在示例中，垫圈可放置在管状流动路径112或凸缘195的端部和连接器200的各端部之间。
实施例
实施例1
如图1A，1C和1D所示，流体在CVI反应器100中的弯曲产生迪恩涡流，从而在层流状态下操作时引发混合。通过改变由转弯产生的迪恩涡流的方向，在转弯中心处的45°弯曲进一步加强混合。参见图6，左侧图像示出了中心平面流动路径的中心线速度，并且右侧图像示出了编织型流动路径的16个135°-140°转弯和7个45°弯弯部的所有中心线平面。如图6所示，对于在流动路径的中心平面处测量的中心线速度，尽管在层流状态下操作，其分布随长度变化，该层流状态的特征在于完全展开流的抛物线速度分布。在图6所示的流动路径的入口处看到了特征抛物线速度分布，其中流动路径是直线形。一旦移位流动路径以编织转弯与弯曲交替的流动路径，中心线速度分布随着长度发生动态变化。
为了进一步分析编织型设计的速度分布，如图7和图8所示，沿流动路径从交替的转弯的起点每隔45°或者每隔大约0.9cm测量轴向等流速线和迪恩涡流。在图8中，顶部图像包括速度热图和平面概览，其中沿流动路径测量轴向速度和径向速度并且编号为1-13。入口速度为5.26E-02ms-1，对于完全展开层流，其产生的最大速度为1.052E-01ms-1。速度热图的范围为0至1.052E-01ms-1。底部图像是流动路径概述，在位于入口处的13个平面处，沿流动路径从交替的转弯的起点每隔45°或者每隔大约0.9cm测量等流速线(顶部)和径向速度/迪恩旋涡(底部)。
预测图8中的每个平面处的相对于5.26E-02ms-1的平均/入口速度的最大速度，并在图9中的表格和图形中给出。最大速度的管道中的层流特征值是平均速度的两倍(2*vavg)。在本文中，avg是5.26E-02ms-1,并且2*vavg是1.052E-01ms-1。在入口处，流体在流动路径中弯曲之前，最大速度达到最大特征值。然而，对于编织型流动路径内的径向平面，最大速度低于特征值。这表明流动路径使最大速度降低，从而减小轴向分散。
为了进一步分析，图10示出了图8的径向平面的在水平和垂直方向上的中心线速度分布。在入口处，再次看到特征对称抛物线层流速度分布。然而，当流体流经弯曲时，分布变宽并且不对称。
实施例2
使用CVI编织型反应器的脉冲示踪剂实验由以下步骤组成：首先用Milli-Q水冲洗JIB，(Barnstead纳米超纯水净化系统，赛默科技，沃尔瑟姆，美国)，随后，脉冲注入13ml的50mg/ml核黄素，最后通过p-970系统泵在
Figure BDA0003066215120000131
Pilot上用Milli-Q水(通用电气医疗集团，IL，美国)追逐。在波长为372nm的
Figure BDA0003066215120000132
Pilot(通用电气医疗集团)上，使用UV流动池来测量出口处示踪剂的吸光度。吸光度与图11示出了四个流速20，30，40，50和100ml/min的脉冲跟踪实验的时间的对比结果。
层流发生在雷诺数(Re)小于2000的情况下。管道中流体的Re由下文的等式1定义，其中ρ是密度，v是平均速度，d是管直径，以及μ是运动粘度。
Figure BDA0003066215120000141
对于不可压缩流体在弯曲管道中的定常运动，二次流的强度的特征在于无量纲参数Dean No(D)，通过Eq.2描述,其中d是管内径，R是流体在流路的路径的曲率半径。
Figure BDA0003066215120000142
反应器的RTD可表示出来，使得曲线下的面积是单一E曲线，并且由Eq.3定义，其中C是出口处示踪剂的浓度，并且t是时间。
Figure BDA0003066215120000143
轴向分散的特征在于平均停留时间
Figure BDA0003066215120000144
和方差(σ2)，由Eq.4和Eq.5分别定义。
Figure BDA0003066215120000145
Figure BDA0003066215120000146
以下的表1给出了先前在图11中示出的脉冲示踪剂实验的雷诺数(Re)、狄恩数(D)和方差(σ2)。当较低的方差值越来越接近注入脉冲的方差且表明尽管在Re＜2000的层流状态下操作，编织型设计反应器将以接近活塞流的形式进行混合时，这些数值对描述我们设计的混合效率来说至关重要。在表格中，在最高流速100ml/min下，最低的方差值是0.1min2。
表格1.四个体积流速20、30、50和100ml/min的实验脉冲示踪剂的流速、线速度、方差、雷诺数和狄恩数
Figure BDA0003066215120000147
E曲线可以无量纲形式E(θ)表示，如Eq.6所述，其中θ是无量纲时间,并且
Figure BDA0003066215120000151
通过将方差除以平均停留时间的平方值，即
Figure BDA0003066215120000152
方差可以无量纲时间表示。以下的图12示出了用于图11中实验数据的无量纲E曲线。无量纲RTD曲线越对称且越靠近中心，该反应器就越容易预成型为活塞流反应器。
如图12所示，流速为20ml/min的无量纲停留时间分布曲线E(θ)比流速为30ml/min的无量纲停留时间分布曲线稍窄。这是二次流在迪恩数值D≤40-60的范围内的特征，其中流体单向流动。迪恩数较大且D≥60时，迪恩涡流变得稳定，产生成对的涡流。
从前面的描述中，本领域技术人员可以理解，可以多种形式实现本教导。因此，尽管已经结合特定实施例及其示例描述了这些教导，但是本教导的真实范围不应限于此。在不脱离本文教导的范围的情况下，可以进行各种改变和修改。
本公开的范围将广义地解释。旨在使本公开公开用于实现本文公开的装置，活动和机械动作的等同物，装置，系统和方法。对于公开的每个装置，物品，方法，手段，机械元件或机构，旨在使本公开涵盖在其公开内容中，且教导用于实施本文所公开的许多方面，机构和装置的等同物，装置，系统和方法。另外，本公开涉及涂层及其许多方面，特征和元件。这样的设备可以动态使用和操作，本公开旨在涵盖使用该设备和/或制品的等同物，装置，系统和方法，以及其与本文中公开的操作和功能的描述和精神一致的许多方面。本申请的权利要求同样地将广义地解释
在本文中，本发明在许多实施例中的描述本质上仅是示例性的，因此，不脱离本发明的主旨的改变将落入本发明的范围内。这些改变不应被认为是偏离了本发明的精神和范围。

Claims (21)

1.一种连续流反应器，包括：
多个相互交织的流动路径，其流体连通以形成具有单一流动路径的单一连续流反应器管。
2.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中多个相互交织的流动路径中的每一个流动路径包括多个转弯，所述多个转弯在不同的非平行平面中。
3.根据权利要求2所述的连续流反应器，其中所述多个转弯至少包括第一图案和第二图案，所述第一图案不同于所述第二图案，其中所述第一图案包括预定数量的转弯，并且所述第二图案包括预定数量的转弯，并且其中所述第一图案中的所述预定数量的转弯与所述第二图案中的所述预定数量的转弯相同或不同。
4.根据权利要求2所述的连续流反应器，其中所述多个转弯包括重复的转弯图案。
5.根据权利要求4所述的连续流反应器，其中在8次弯曲之后重复所述转弯图案。
6.根据权利要求2所述的连续流反应器，其中所述多个转弯中的每一个包括为大约100°至大约200°的角度。
7.根据权利要求2所述的连续流反应器，其中所述多个转弯中的每一个包括为大约135°至大约140°的角度。
8.根据权利要求2所述的连续流反应器，其中所述多个转弯遵循三维路径，所述三维路径包括在转弯中心处大约45°的流动方向变化。
9.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中所述多个相互交织的流动路径由柔性合金和记忆合金中的至少一种制成。
10.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中所述多个相互交织的流动路径包括每1m3大约19.6至大约39.2个转弯。
11.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中所述多个相互交织的流动路径包括内部构件。
12.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中所述多个相互交织的流动路径包括纬线样图案和经线样图案。
13.根据权利要求1所述的连续流反应器，其中所述多个相互交织的流动路径包括多个弯曲，每个弯曲以围绕所述多个相互交织的流动路径的纵向轴线的角度相对于彼此旋转。
14.根据权利要求13所述的连续流反应器，其中围绕所述相互交织型流动路径的纵向轴线的角度为大约25度至大约60度。
15.一种连续流反应器，包括：
至少一个流动路径，所述至少一个流动路径位于单一纵向轴线上并且包括多个转弯，其中所述多个转弯中的至少两个转弯在不同的非平行平面中。
16.根据权利要求15所述的连续流反应器，其中所述多个转弯包括重复预定次数的第一图案。
17.根据权利要求15所述的连续流反应器，其中所述多个转弯至少包括第一图案和第二图案，所述第二图案不同于所述第一图案，其中所述第一图案包括预定数量的转弯，并且所述第二图案包括预定数量的转弯，并且其中所述第一图案中的所述预定数量的转弯与所述第二图案中的所述预定数量的转弯相同或不同。
18.根据权利要求15所述的连续流反应器，其中多个转弯中的每一个转弯通过弯曲彼此分开，所述弯曲具有比所述多个转弯的角度更小的角度。
19.根据权利要求18所述的连续流反应器，所述弯曲中的每一个弯曲包括小于大约135°的角度，其中多个转弯中的每一个转弯包括为大约135°至大约140°的角度。
20.根据权利要求15所述的连续流反应器，其中所述至少一个流动路径包括相互交织的四个流动路径。
21.一种在连续流反应器中的病毒灭活方法，包括：
将工艺流和至少一种病毒灭活化合物或溶液以雷诺数为大约187至大约333以及迪恩数为大约105至大约212的流速引入连续流反应器；
使所述工艺流与所述至少一种病毒灭活化合物或溶液在所述连续流反应器中接触。
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