DE102021107394A1

DE102021107394A1 - Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung

Info

Publication number: DE102021107394A1
Application number: DE102021107394.4A
Authority: DE
Inventors: Jan Schäfer; Stefan Weisshaar; Alexander Helling; Mario Deuse; Bernhard Diel
Original assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Current assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2021-03-24
Publication date: 2022-09-29
Also published as: JP2024511623A; WO2022200280A8; CN117062903A; KR20230158609A; WO2022200280A1; EP4314234A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, mit einem ersten und einem zweiten Fluideinlass (2, 3), jeweils eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), mit einem ersten Mischer (4), eingerichtet zur Durchmischung eines Flüssigkeitsstroms, sowie mit einem Fluidauslass (5), eingerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung (1), wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) einleitbar ist und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass (3) in die Vorrichtung (1) einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8), der zur Durchmischung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, zusammenführbar ist, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen. Es wird vorgeschlagen, dass die Vorrichtung (1) ein Kopfteil (9) zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von denen einer der das Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom ist (6), dass die Vorrichtung (1), stromabwärts des ersten Mischers (4) und stromaufwärts des Fluidauslasses (5), eine mit dem Kopfteil (9) fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung (10) zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) aufweist, dass das Kopfteil (9) und die Verweilzeitanordnung (10) starr aneinander befestigt sind, und dass das Kopfteil (9) endseitig an der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1, ein Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung mit einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß Anspruch 19 sowie die Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur Umsetzung eines Proteinproduktionsprozesses gemäß Anspruch 22.
Die in Rede stehende Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung findet Anwendung im Rahmen der Produktion und/oder Qualitätskontrolle biopharmazeutischer Produkte, insbesondere Proteine, in einem Bioprozess, wodurch eine Infektion der Patienten durch potentielle virale Kontaminationen verhindert werden soll.
„Viren“ sind infektiöse organische Strukturen, die sich als Virionen außerhalb von Zellen durch Übertragung verbreiten, aber als Viren nur innerhalb einer geeigneten Wirtszelle vermehren können. Dazu gehören Viren, die Bakterien infizieren können, sog. „Bakteriophagen“ oder „Phagen“, und solche, die Menschen und/oder Tiere infizieren können. Die zu inaktivierenden Viren können dem Bioprozess entweder durch eine externe Quelle zugefügt worden sein, insbesondere durch Kontaminationen, oder durch interne Quellen, insbesondere produziert durch die für den Bioprozess verwendete Zelllinie.
Der Begriff „Bioprozess“ meint hier biotechnologische und biopharmazeutische Prozesse, die in die Herstellung therapeutischer Bioprodukte involviert sind, wie beispielsweise Impfstoffe, Biologics, Komponenten für Zell- oder Gentherapie, oder nicht-therapeutischer Bioprodukte wie Pigmente, Biotreibstoffe oder Nährstoffe. Solche Bioprodukte können entweder durch lebende Zellen produziert werden oder die Zelle selbst kann das Bioprodukt darstellen oder das Bioprodukt kann das Resultat einer zellfreien Produktion sein, welche auf Zellkomponenten basiert, die entweder natürlichen oder nicht-natürlichen Ursprungs sind.
Die bekannte Vorrichtung und das bekannte Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung ( WO 2017/156355 A1 ), von der bzw. dem die Erfindung ausgeht, dient zur kontinuierlichen Inaktivierung von Viren während eines Proteinproduktionsprozesses, wobei in einem vordefinierten Volumenverhältnis ein ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom mit einem vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom zusammengeführt wird, um einen reaktiven Flüssigkeitsstrom zu erzeugen. Dieser reaktive Flüssigkeitsstrom wird anschließend zur Durchmischung in einen statischen Mischer geleitet. Nach dem statischen Mischer kann der reaktive Flüssigkeitsstrom in einen Schlauch oder in ein anderes Zwischenelement jeglicher Art und Bauform, zur Aufrechterhaltung des resultierenden pH-Wertes geleitet werden, bevor die Vireninaktivierung durch die Zugabe von Base beendet wird, wobei keine Feedback-Kontrolle durch Justierung des Volumenverhältnisses oder Veränderung des vireninaktivierenden Flüssigkeitsstroms durchgeführt wird.
Im Ergebnis ist die bekannte Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung aufgrund der Vielzahl einzelner Bauteile mit einer hohen Komplexität bezüglich Montage und Handhabung verbunden. Die für das Verfahren benötigte Vielzahl an Bauteilen nimmt dementsprechend relativ viel Raum ein. Ganz allgemein gestaltet sich die Durchführung des bekannten Verfahrens zur kontinuierlichen Vireninaktivierung relativ aufwendig.
Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, das bekannte Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung derart auszugestalten und weiterzubilden, dass dessen Durchführung vereinfacht wird.
Das obige Problem wird bei einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 durch die Merkmale des kennzeichnenden Teils von Anspruch 1 gelöst.
Wesentlich ist die grundsätzliche Überlegung, dass die Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung ein Kopfteil zur Erzeugung eines reaktiven Flüssigkeitsstroms und eine Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung aufweist. Die Verweilzeitanordnung und das endseitig an der Verweilzeitanordnung angeordnete Kopfteil sind starr aneinander befestigt.
Der besondere Aufbau der vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung hat den Vorteil, dass die Vorrichtung modular und daher besonders kompakt und vor allem flexibel ausgestaltet ist, was per se einerseits mit einer Steigerung der Anwendungsmöglichkeiten und andererseits mit einer Reduzierung der strukturellen Komplexität und des erforderlichen Raums einhergeht.
Im Einzelnen wird vorgeschlagen, dass die Vorrichtung ein Kopfteil zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von denen einer ein das Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom ist, dass die Vorrichtung, stromabwärts des ersten Mischers und stromaufwärts des Fluidauslasses, eine mit dem Kopfteil fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung aufweist, dass das Kopfteil und die Verweilzeitanordnung starr aneinander befestigt sind, und dass das Kopfteil endseitig der Verweilzeitanordnung angeordnet ist.
Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 2 weist die Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion drei Fluideinlässe auf. Über den zusätzlichen Fluideinlass kann ein neutralisierender Flüssigkeitsstrom in die Vorrichtung eingeleitet werden. Diese Ausgestaltung bietet die Möglichkeit der Erzeugung eines reaktiven und eines zumindest teilweise wieder neutralisierten, resultierenden Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung, was einen besonders geringen Platzbedarf der Vorrichtung bewirkt, ohne die Leistungsfähigkeit im Übrigen zu beeinträchtigen.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 3 ist die Vorrichtung stromabwärts des dritten Fluideinlasses mit einem zweiten Mischer ausgestaltet. Dies bietet den Vorteil, dass die vireninaktivierenden Bedingungen besonders effizient direkt innerhalb der Vorrichtung neutralisiert werden können.
Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 4 ist das Kopfteil als Einlass-Kopfteil zur Erzeugung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms ausgestaltet. Des Weiteren ist das Einlass-Kopfteil einerends der Verweilzeitanordnung angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen. Das Einlass-Kopfteil ermöglicht es, den reaktiven Flüssigkeitsstrom direkt innerhalb der Vorrichtung herzustellen.
Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 5 ist das Kopfteil als Auslass-Kopfteil zur Erzeugung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms ausgestaltet. Des Weiteren ist das Auslass-Kopfteil andererends der Verweilzeitanordnung angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren. Das Auslass-Kopfteil ermöglicht es somit, die vireninaktivierenden Bedingungen direkt innerhalb der Vorrichtung zu neutralisieren.
Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 6 ist in das Einlass-Kopfteil der erste und/oder zweite Fluideinlass und/oder der erste Mischer integriert, und/oder ist in das Auslass-Kopfteil der dritte Fluideinlass und/oder der zweite Mischer integriert. Dies ermöglicht eine besonders kompakte Ausgestaltung und bietet den Vorteil einer Reduzierung der strukturellen Komplexität und des erforderlichen Platzbedarf.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 7 werden die ersten beiden Flüssigkeitsströme stromaufwärts des ersten Mischers oder im ersten Mischer zusammengeführt, und/oder der dritte und vierte Flüssigkeitsstrom werden stromaufwärts des zweiten Mischers oder im zweiten Mischer zusammengeführt. Diese Ausgestaltung ermöglicht die Erzeugung von bis zu fünf Flüssigkeitsströmen innerhalb der Vorrichtung, während eine optimale Durchmischung gewährleistet ist.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 8 ist die Verweilzeitanordnung als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper ausgestaltet. Dies bietet den Vorteil, dass diese geometrischen Formen gut anordenbar sowie deren kompakte Form deren Handhabung verbessert. Eine mögliche Ausgestaltung als einstückiger Körper bietet den Vorteil, dass die strukturelle Komplexität der Verweilzeitanordnung weiter reduziert wird.
Die weiter bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 9 zeigt, dass die vorschlagsgemäße Lösung ein hohes Maß an konstruktiver Flexibilität erlaubt. Dies wird hier dadurch erreicht, dass die Verweilzeitanordnung als zur bestimmungsgemäßen Funktion notwendigen Bestandteil ein inneres Kanalsystem aufweist. Dies bietet den Vorteil, dass die Ausgestaltung der vorschlagsgemäßen Vorrichtung an individuelle Prozessanforderungen bezüglich der Komplexität angepasst werden kann.
Die weiter bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 10 betrifft eine oder mehrere Verweilzeitebenen des inneren Kanalsystems, welche zumindest größtenteils quer zur Längsachse der Verweilzeitanordnung angeordnet sind. Dies bietet eine besondere strukturelle Flexibilität, da die Anzahl der Verweilzeitebenen und/oder der Verweilzeitebenen-Kanäle an individuelle Prozessanforderungen angepasst werden können. Des Weiteren bietet diese Variante den Vorteil, dass ein Entlüften der Vorrichtung einfacher zu realisieren ist.
Anspruch 11 betrifft die Ausgestaltung der jeweiligen Verweilzeitebene als vormontiertes oder einstückiges Bauteil. Eine mögliche Kombinierbarkeit einer Mehrzahl dieser Bauteile bietet den Vorteil einer individuellen Anpassung der Verweilzeit innerhalb der vorschlagsgemäßen Vorrichtung und ermöglicht dadurch eine modulare Zusammensetzung für eine optimale Skalierbarkeit.
Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 12 ist die Verweilzeitanordnung mit dem Kopfteil dichtend verbunden. Dies bietet den Vorteil einer vereinfachten Handhabung der Vorrichtung als solche und verringert weiter die strukturelle Komplexität.
Die bevorzugten Ausgestaltungen gemäß Anspruch 13 und 14 betreffen Spezifikationen bezüglich eines Sensors innerhalb der vorschlagsgemäßen Vorrichtung. Demnach weist diese mindestens einen Sensor für die Messung eines Parameters auf. Des Weiteren kann mindestens ein Sensor in das Kopfteil integriert sein. Dadurch wird eine besondere Flexibilität bezüglich der Anwendung sowie eine kompakte Bauweise ermöglicht.
Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 15 weist die Vorrichtung eine separate Einlass-Zwischenplatte und/oder eine separate Auslass-Zwischenplatte auf. Diese dienen zur jeweiligen gezielten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms und bieten den Vorteil einer optimalen fluidtechnischen Verbindung.
Nach den bevorzugten Ausgestaltungen gemäß den Ansprüchen 16 und 17 bilden die zur bestimmungsgemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestandteile der Vorrichtung eine Baugruppe, wobei die Vorrichtung nur eine einzelne Baugruppe oder eine Mehrzahl an Baugruppen aufweisen kann. Dies optimiert die Handhabung im Rahmen einer Montage, ermöglicht eine Verlängerung der Verweilzeit innerhalb der Vorrichtung und/oder erhöht den inaktivierbaren Volumenstrom.
Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 18 werden die Verweilzeitanordnung, das Kopfteil, die Einlass-Zwischenplatte und/oder die Auslass-Zwischenplatte im Kunststoff-Spritzgießverfahren oder im 3D-Druckverfahren hergestellt. Dies bietet besonders kosteneffiziente Möglichkeiten der Herstellung.
Es darf auch darauf hingewiesen werden, dass sich die vorschlagsgemäße Vorrichtung insgesamt oder zumindest in Teilen, insbesondere die Verweilzeitanordnung, das Einlass-Kopfteil, das Auslass-Kopfteil, die Einlass-Zwischenplatte und/oder die Auslass-Zwischenplatte, ohne weiteres als Einwegkomponente ausbilden lässt. Ein entsprechender Austausch der Vorrichtung insgesamt oder zumindest des jeweiligen Teils nach einmaliger Benutzung hat den Vorteil, dass die Sterilität gewährleistet wird und etwaige Reinigungsschritte nach Prozessende entfallen.
Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 19, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, unter Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung beansprucht, wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom durch den ersten Fluideinlass in die Vorrichtung eingeleitet wird und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass in die Vorrichtung eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom zusammengeführt wird, der zur Durchmischung durch den ersten Mischer geleitet wird, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom in dem Einlass-Kopfteil erzeugt wird und wobei mittels der Verweilzeitanordnung eine Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung vorgesehen ist. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung darf insoweit verwiesen werden.
Durch ein Verfahren mit einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung wird die Durchführung von vireninaktivierenden Prozessen vereinfacht.
Durch die Ausstattung der vorschlagsgemäßen Vorrichtung mit einer Verweilzeitanordnung, welche ein inneres Kanalsystem aufweist, wird eine möglichst große Verweilzeit bei nur geringem Platzbedarf gewährleistet, wodurch die Größe des inaktivierbaren Volumenstroms optimiert und das Vireninaktivierungsverfahren effizienter gestaltet wird. Entscheidend ist, dass die Verteilung der Verweilzeiten der einzelnen, zu inaktivierenden Volumenanteile möglichst gleichmäßig ist, um ein reproduzierbares Inaktivierungsergebnis zu erhalten.
Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 20 werden die vireninaktivierenden Bedingungen des Verfahrens mittels eines in die Vorrichtung eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstroms neutralisiert. Dadurch kann das vireninaktivierte Produkt im Anschluss an das Verfahren direkt weiterverarbeitet werden.
Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 21 wird das Verfahren in Kombination mit Chromatographieverfahren und/oder in Kombination mit Filtrationsverfahren durchgeführt. Dadurch bietet das vorschlagsgemäße Verfahren Flexibilität in dessen Anwendung sowie eine direkte Optimierung von Proteinproduktionsprozessen und dadurch letztlich von Proteinprodukten selbst.
Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 22, der eine eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur Umsetzung eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, beansprucht.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer lediglich Ausführungsbeispiele darstellenden Zeichnung näher erläutert. In der Zeichnung zeigt

1 zwei Ausführungsbeispiele einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung in einer Schnittdarstellung mit a) statischem Mischer oder b) dynamischem Mischer,
2 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,
3 ein Ausführungsbeispiel einer Verweilzeitanordnung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß 2 in einer perspektivischen Darstellung,
4 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,
5 ein Ausführungsbeispiel einer Verweilzeitebene einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß 4 in a) einer Draufsicht und b) einer Unteransicht einer Verweilzeitebene,
6 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,
7 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung und
8 die vorschlagsgemäße Vorrichtung gemäß 1 mit mehreren parallel und/oder seriell geschalteten, vorschlagsgemäßen Vorrichtungen in einer schematischen Übersichtsdarstellung.

In 1 ist eine vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 zur kontinuierlichen Vireninaktivierung dargestellt. Diese findet Einsatz bei der Produktion und/oder Qualitätskontrolle biopharmazeutischer Produkte, wie beispielsweise während der Produktion eines Proteins mittels eines Bioprozesses. Solche Proteine können beispielsweise Wachstumsfaktoren, Hormone, Enzyme und insbesondere Antikörper, Antikörperderivate oder dergleichen sein. Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 kann dazu verwendet werden, sicherzustellen, dass ein biopharmazeutisches Produkt keine aktiven Viruspartikel jeglichen Typs oberhalb eines durch bspw. den Hersteller und/oder Zulassungsbehörden, etc. festgelegten, bestimmten Schwellenwerts, insbesondere überhaupt keine aktiven Viruspartikel, enthält.
Das Zielprotein kann dabei entweder direkt oder indirekt aus einem Bioreaktor stammen, insbesondere nachdem prozessierende Schritte, insbesondere Schritte des Downstream-Prozesses, wie Filtration, Präzipitation, und/oder chromatographische Auftrennungsschritte und dergleichen, durchgeführt wurden. Solche chromatographischen Schritte können beispielsweise affinitätschromatographische Schritte sein, insbesondere affinitätschromatographische Schritte unter Verwendung von Protein A.
Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 weist dabei einen ersten und einen zweiten Fluideinlass 2, 3 auf, jeweils eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung 1.
Des Weiteren weist diese einen ersten Mischer 4, eingerichtet zur Durchmischung eines Flüssigkeitsstroms sowie einen Fluidauslass 5 auf, eingerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung 1. Ein Mischer bezeichnet hier ein Bauteil, das ein oder mehrere in den Strömungsquerschnitt ragende, starre oder bewegliche Leitstrukturen aufweist. Ein Mischer muss somit von Leitungen selbst, Verbindungstellen oder ähnlichen Strukturen, an denen mindestens zwei Leitungen zusammengeführt sind, unterschieden werden. Der Mischer 4 kann dabei statisch (1a) oder dynamisch (1b), insbesondere als radialer oder laminarer, statischer Mischer oder Rührer oder dergleichen, ausgestaltet sein.
Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 ist ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 durch den ersten Fluideinlass 2 in die Vorrichtung 1 einleitbar. Dieser erste Flüssigkeitsstrom 6 beinhaltet als Zielprotein das biopharmazeutische Produkt, wie beispielsweise einen Antikörper, sowie prozessbedingt Viren. Dieser wird anschließend in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass 3 in die Vorrichtung einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zusammengeführt.
„Vordefiniertes Volumenverhältnis“ meint hier, dass das Volumenverhältnis der zu mischenden Flüssigkeitsströme bereits vor dem Einleiten in die Vorrichtung 1 definiert werden kann oder während der bestimmungsgemäßen Nutzung der Vorrichtung 1 angepasst werden kann. Vorzugsweise erfolgen die Definition und/oder die Anpassung des Volumenverhältnisses der zu mischenden Flüssigkeitsströme durch den Nutzer. Eine mögliche Anpassung erfolgt vorzugsweise basierend auf den gemessenen Parametern mindestens eines im Weiteren noch beschriebenen Sensors 20, wodurch eine reaktive Steuerung des Volumenverhältnisses ermöglicht wird.
„Reaktiver Flüssigkeitsstrom“ meint hier jenen Flüssigkeitsstrom, welcher durch das Zusammenführen des ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 entsteht und in welchem die vireninaktivierende Reaktion abläuft.
Der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom 7 weist als zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion notwendige Eigenschaft vireninaktivierende Bedingungen auf, insbesondere einen pH kleiner 3. Die vireninaktivierenden Bedingungen, insbesondere der pH, des vireninaktivierenden Flüssigkeitsstroms 7 sind/ist so gewählt, dass nach dem Zusammenführen mit dem ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 der daraus entstehende dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 auch vireninaktivierende Bedingungen aufweist, insbesondere einen pH 3 bis 3,8 und/oder eine Detergenzienkonzentration zwischen 0,05 % und 10 % (v/v). Solche Bedingungen führen zu einer effektiven Vireninaktivierung ohne das jeweilige Produkt des Bioprozesses, insbesondere Proteine, zu schädigen. Der pH wird durch Zugabe einer Säure wie beispielsweise Milchsäure, Ascorbinsäure, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Glycin, Bernsteinsäure und/oder Schwefelsäure oder dergleichen erreicht. Vorzugsweise kann das vireninaktivierende Reagenz eine Säure mit einer titrierbaren Gruppe mit einem pKs zwischen 2,0 und 4,3 beinhalten. Die vireninaktivierenden Bedingungen können dabei so gewählt werden, dass die Konzentration der Säure bis zu 100 mM betragen kann und dennoch ausreichend Puffereigenschaften aufweist, um einerseits eine effektive Vireninaktivierung zu ermöglichen und andererseits das Proteinprodukt nicht zu schädigen, durch z.B. Säuredenaturierung des Proteins. Zusätzlich oder alternativ können die vireninaktivierenden Bedingungen durch ein nicht-ionisches Detergens, welches eine chromophore Gruppe aufweist, mit einem Absorptionspeak zwischen 230 nm und 600 nm erzeugt werden. Solche können beispielsweise Triton-X 100 und andere Polyethylenoxide sein. Der Absorptionspeak solcher Detergenzien ermöglicht eine kontinuierliche Verfolgung der Detergenzienkonzentration durch beispielsweise Absorption von ultraviolettem Licht durch die chromophore Gruppe, was eine konzentrationsabhängige Eigenschaft darstellt.
Wie in 1a) dargestellt, wird der zweite Flüssigkeitsstrom 7 zur Vireninaktivierung mit dem ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis dieser beiden Flüssigkeitsströme 6, 7 zueinander vermischt, damit sichergestellt werden kann, dass die vireninaktivierenden Bedingungen im dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion tatsächlich gegeben und homogen verteilt sind. Ein solches Volumenverhältnis kann insbesondere 9:1 sein, bei neun Anteilen erstem, ein Zielprotein beinhaltendem Flüssigkeitsstrom 6 und einem Anteil zweitem, vireninaktivierendem Flüssigkeitsstrom 7. Zusätzlich oder alternativ wird das optimale Volumenverhältnis im Vorfeld der Durchführung individuell für den Prozess ermittelt. Der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 wird anschließend zur Durchmischung durch den ersten Mischer 4 geleitet, um die vordefinierten, vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen.
Wesentlich bei der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 ist nun zunächst, dass sie ein Kopfteil 9 zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von denen einer der das Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 ist. Stromabwärts des ersten Mischers 4 und stromaufwärts des Fluidauslasses 5 weist die Vorrichtung 1 eine mit dem Kopfteil 9 fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung 10 zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 innerhalb der Vorrichtung 1 auf.
Der Begriff „fluidtechnisch verbunden“ meint hier eine dichte Verbindung, die es einem Fluid ermöglicht, intern von einem Bereich zu einem anderen Bereich, mindestens unidirektional, vorzugsweise bidirektional, zu gelangen. Hier wird durch mechanisches Lösen auch die fluidtechnische Verbindung gelöst.
„Verweilzeitanordnung“ meint hier eine Anordnung, die im bestimmungsgemäß montierten Zustand dazu dient, einen bestimmten Volumenstrom, bestehend aus einem oder mehreren zusammengeführten Fluidströmen, innerhalb dieser Anordnung „verweilen“ zu lassen, indem die Verweilzeitanordnung so ausgestaltet ist, dass die zurückzulegende Wegstrecke des Volumenstroms künstlich verlängert wird, sodass eine vielfache Strecke relativ zur Erstreckung des Bauteils zurückgelegt werden muss. Entscheidend ist, wie oben bereits erläutert, dass die Verteilung der Verweilzeiten der einzelnen, zu inaktivierenden Volumenanteile möglichst gleichmäßig sein muss, um ein reproduzierbares Inaktivierungsergebnis zu erhalten.
Weiterhin ist wesentlich, dass das Kopfteil 9 endseitig der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet ist und beide Bauteile starr aneinander befestigt sind.
Der Begriff „endseitig“ ist hier bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10. Das Kopfteil 9 kann koaxial oder radial versetzt zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein. „Längsachse“ meint hier jene Achse eines geometrischen Körpers, die der Richtung seiner größten Ausdehnung entspricht.
Der Begriff „starr“ meint hier eine zerstörungsfrei oder nicht zerstörungsfrei, lösbare, Verbindung zweier Bauteile, die durch diese Verbindung zueinander unbeweglich sind. Der Ausdruck „aneinander befestigt“ meint hier ein aneinander Angreifen und dadurch erzeugtes Halten relativ zueinander, insbesondere eine schlauch- und/oder rohrlose, mechanische Verbindung. Die Fließrichtung kann dabei entlang beider möglichen Richtungen der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 erfolgen. Hier und vorzugsweise ist die Fließrichtung entgegen der Gravitationsrichtung bevorzugt, da diese eine effektivere Entlüftung der Vorrichtung 1 erlaubt, wodurch Luftblasen innerhalb des Systems verhindert und folglich Beeinträchtigungen des Downstream-Prozesses im Übrigen vorgebeugt werden.
Hier und vorzugsweise ist es so, wie die 1, 2, 4, 6 und 7 zeigen, dass die Vorrichtung 1 einen dritten Fluideinlass 11 aufweist, der zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung 1 eingerichtet ist. Dieser befindet sich stromabwärts des ersten Mischers 4 und insbesondere der Verweilzeitanordnung 10. Dadurch kann der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 mit einem vierten, durch den dritten Fluideinlass 11 einleitbaren, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom 12 zusammengeführt werden.
„Neutralisieren“ meint hier das teilweise oder vollständige Aufheben und/oder Entfernen der vireninaktivierenden Bedingungen, insbesondere die Reaktion von gleichen Mengen Säuren, beispielsweise 1,5 bis 3 M Essigsäure oder Glycin, und Basen, beispielsweise 1 bis 2 M HEPES pH 8 oder Tris pH 11. Dieser vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom 12 dient der Neutralisierung, Abreicherung und/oder Entfernung der vireninaktivierenden Bedingungen. Durch das Zusammenführen des dritten und vierten Flüssigkeitsstroms 8, 12 entsteht ein fünfter, resultierender Flüssigkeitsstrom 13, welcher durch den Fluidauslass 5 aus der Vorrichtung 1 ausgeleitet werden kann und einen pH, vorzugsweise einen pH zwischen 5 und 8,5, aufweist, der eine weitere Prozessierung ermöglicht. Hier und vorzugsweise erfolgt die Mischung dieser beiden Flüssigkeitsströme 8, 12 ebenfalls in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis, damit sichergestellt werden kann, dass die neutralisierenden Bedingungen im fünften, resultierenden Flüssigkeitsstrom 13 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion tatsächlich gegeben und homogen verteilt sind.
Hier und vorzugsweise weist die Vorrichtung 1 stromabwärts des dritten Fluideinlasses 11 einen zweiten Mischer 14 auf, eingerichtet zur Durchmischung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13. Auch dieser Mischer kann als statischer oder dynamischer Mischer, insbesondere als radialer oder laminarer, statischer Mischer oder Rührer oder dergleichen, ausgestaltet sein, wie in 1a) und 1b) zu sehen ist.
Hier und vorzugsweise ist ein Kopfteil 9 als Einlass-Kopfteil 15 zur Erzeugung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 ausgestaltet. Dieses Einlass-Kopfteil 15 ist einerends der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen. Der Begriff „einerends“ meint hier das stromaufwärts gelegene Ende der Verweilzeitanordnung 10 bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10.
Unabhängig davon ist hier und vorzugsweise ein Kopfteil 9 als Auslass-Kopfteil 16 zur Erzeugung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13 ausgestaltet. Dieses Auslass-Kopfteil 16 ist andererends der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren. Der Begriff „andererends“ meint hier das stromabwärts gelegene Ende der Verweilzeitanordnung 10 bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 und bildet das Gegenstück zum Begriff „einerends“.
In das Einlass-Kopfteil 15 können, wie 1 veranschaulicht, der erste und/oder zweite Fluideinlass 2, 3 und/oder der erste Mischer 4 integriert sein. Zusätzlich oder alternativ können in das Auslass-Kopfteil 16 der dritte Fluideinlass 8 und/oder der zweite Mischer 14 integriert sein. Die beiden Mischer 4, 14 können dabei jeweils entweder statisch oder dynamisch sein. Außerdem können sie entweder gleich oder unterschiedlich ausgestaltet sein.
Hier und vorzugsweise können der erste, Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom 6 und der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom 7 stromaufwärts des ersten Mischers 4 oder im ersten Mischer 4 zusammengeführt werden. Zusätzlich oder alternativ können der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 und der vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom 12 stromaufwärts des zweiten Mischers 14 oder im zweiten Mischer 14 zusammengeführt werden.
Außerdem kann die Verweilzeitanordnung 10 als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper ausgestaltet sein. „Im Wesentlichen“ meint hier, dass die Verweilzeitanordnung 10 zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest größtenteils zylindrisch und/oder quaderförmig ausgestaltet sein kann, und/oder, dass die Verweilzeitanordnung 10 stellenweise von einer zylindrischen und/oder quaderförmigen Kontur durch zum Beispiel Vorsprünge oder Vertiefungen abweichen kann, im Übrigen aber einer zylindrischen und/oder quaderförmigen Kontur folgt. Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist die Verweilzeitanordnung 10 zusätzlich oder alternativ als einstückiger Körper ausgestaltet. Der Begriff „einstückig“ meint hier „in einem Stück gefertigt“.
Alle dargestellten, bevorzugten Ausführungsformen sind so getroffen, dass die Verweilzeitanordnung 10 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion ein inneres Kanalsystem 17 aufweist. Der Begriff „inneres Kanalsystem“ meint hier ein oder mehrere Kanäle, die jeweils vom Einlass-Kopfteil 15 in Richtung des Fluidauslasses, insbesondere zum Auslass-Kopfteil 16, führen. Ein solches inneres Kanalsystem 17 bildet hier das Innere der Verweilzeitanordnung 10. Des Weiteren kann vorgesehen sein, dass der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 ein- oder mehrfach umgelenkt wird, vorzugsweise um mindestens 45 °, weiter vorzugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugsweise um mindestens 135 °, weiter vorzugsweise um 180 °, innerhalb des jeweiligen Kanals. Dadurch kann ein Kanal somit mehrere parallele Teilabschnitte, insbesondere auf einer Verweilzeitebene 18, besitzen. Vorzugsweise weist das Kanalsystem 17 der Verweilzeitanordnung 10 eine gleiche Querschnittsfläche über den überwiegenden Teil des Kanals auf, vorzugsweise aller parallelen Teilabschnitte des jeweiligen Verweilzeitebenenkanals 18. Dieses Kanalsystem 17 kann zumindest größtenteils parallel zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 (siehe 2b) sowie 3), und/oder zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein, wie in 4b) zu sehen. Wie Gemäß der 6 und 7 kann die Verweilzeitanordnung 10 zusätzlich oder alternativ zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion ein inneres Kanalsystem 17 aufweisen, welches zumindest größtenteils schneckenwellenförmig, und/oder zumindest größtenteils kaskadenförmig angeordnet ist.
Der Begriff „schneckenwellenförmig“ meint hier die Form einer Welle mit einer schraubenförmigen Windung entlang der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 zum Weiterleiten von Fluidbewegungen. Der Begriff „kaskadenförmig“ meint hier eine über mehrere Stufen abfallende bzw. ansteigende Form, die sich entlang der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 erstreckt. Wie in 7b) dargestellt, sind die Kanäle dieses Kanalsystems 17 flächig ausgestaltet, wobei deren Durchmesser bzw. Breite vorzugsweise dem Durchmesser bzw. der Breite der Verweilzeitanordnung 10 entspricht. Diese Ausgestaltung ist besonders vorteilhaft, da sie die Entlüftung der Verweilzeitanordnung 10 begünstigt. Hier und vorzugsweise ist die Verweilzeitanordnung 10 zylindrisch ausgestaltet. Allerdings wäre auch eine quaderförmige Form denkbar. Dies gilt für alle hier gezeigten Beispiele.
Jenes innere Kanalsystem 17, welches zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet ist, kann eine oder mehrere Verweilzeitebenen 18 aufweisen. Diese können wiederum jeweils mindestens einen, insbesondere genau einen, quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordneten Verweilzeitebenenkanal 19 aufweisen, wie in 5 zu sehen.
Die jeweilige Verweilzeitebene 18 kann dabei als vormontiertes oder einstückiges Bauteil ausgestaltet sein. Wie in 5a) und b) zu sehen, ist dieses Bauteil vorzugsweise im Wesentlichen tellerförmig. Dies meint hier eine Ausgestaltung mit einer flachen Unterseite und einer Oberseite mit Rippen, die die Teilabschnitte des jeweiligen Verweilzeitebenenkanals 19 voneinander trennen. Vorzugsweise ist eine Mehrzahl dieser einstückigen Bauteile zur Bildung des Kanalsystems 17 fluidtechnisch und dichtend miteinander verbindbar, insbesondere übereinander stapelbar, vorzugsweise mit einem Winkelversatz zwischen benachbarten einstückigen Bauteilen übereinander stapelbar, wie in 4 dargestellt. Der Winkelversatz zwischen den benachbarten einstückigen Bauteilen beträgt vorzugsweise mindestens 45 °, weiter vorzugsweise mindestens 90 °, weiter vorzugsweise mindestens 135 °, weiter vorzugsweise 180 °.
Der Begriff „dichtend“ meint hier dicht gegenüber dem Eintreten von Luft und dem Austreten des Flüssigkeitsstroms 8. Es kann auch vorgesehen sein, dass in jeder der Verweilzeitebenen 18 ein- oder mehrfache Umlenkungen des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8, vorzugsweise um mindestens 45 °, weiter vorzugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugsweise um mindestens 135 °, weiter vorzugsweise um 180 °, stattfinden. Somit kann ein Verweilzeitebenenkanal 19 mehrere parallele Teilabschnitte aufweisen. Vorzugsweise weist das Kanalsystem 17 der Verweilzeitanordnung 10 eine gleiche Querschnittsfläche über den überwiegenden Teil des Kanals auf, vorzugsweise aller parallelen Teilabschnitte des jeweiligen Verweilzeitebenenkanals 19. Weiter kann das einstückige Bauteil eine Montageeinheit bilden (5), die als Ganzes an oder in der Vorrichtung 1 anordenbar ist. Diese Bauteile können baugleich ausgestaltet sein. Die Kopplung einer Mehrzahl dieser einstückigen Bauteile kann dabei über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung erfolgen. Durch die Ausgestaltung mit mehreren Verweilzeitebenen 18 kann die Inkubationszeit des ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 variiert und an die individuellen Anforderungen angepasst werden.
Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 ist die Verweilzeitanordnung 10 mit dem Kopfteil 9, insbesondere mit dem Einlass-Kopfteil 15 und/oder dem Auslass-Kopfteil 16, dichtend über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung verbunden. Hier und vorzugsweise kann das Kopfteil 9, insbesondere das Einlass-Kopfteil 15 und/oder das Auslass-Kopfteil 16, als Kappe oder dergleichen ausgestaltet und auf die Verweilzeitanordnung 10, lösbar oder unlösbar, aufgesteckt sein. „Lösbar“ meint hier „zerstörungsfrei lösbar“, während „unlösbar“ „nicht zerstörungsfrei“ lösbar meint.
Hier und vorzugsweise weist die Vorrichtung 1, vorzugsweise stromaufwärts der Verweilzeitanordnung 10, mindestens einen Sensor 20 für die Messung eines Parameters des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 auf. Zusätzlich oder alternativ kann die Vorrichtung 1, vorzugsweise stromabwärts der Verweilzeitanordnung 10, mindestens einen Sensor 20 für die Messung eines Parameters des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13 aufweisen. Der mindestens eine Sensor 20 misst dabei vorzugsweise mindestens einen Parameter aus der Gruppe umfassend, aber nicht eingeschränkt auf pH-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur, Lichtabsorption, Lichtstärke, Lichtstreuung und/oder sonstige spektrophotometrische Eigenschaften. Bei der Ausgestaltung mit einer Mehrzahl an Sensoren 20 können mindestens zwei davon den gleichen oder unterschiedliche Parameter messen.
Weiter kann der mindestens eine Sensor 20 in das Kopfteil 9 integriert sein. Vorzugsweise ist mindestens ein Sensor 20 in das Einlass-Kopfteil 15 integriert und stromabwärts des ersten Mischers 4 angeordnet. Zusätzlich oder alternativ kann mindestens ein Sensor 20 in das Auslass-Kopfteil 16 integriert und insbesondere stromabwärts des zweiten Mischers 14 angeordnet sein. Dies kann jeweils entweder durch eine nicht zerstörungsfrei lösbare Integration des mindestens einen Sensors 20 in das jeweilige Kopfteil 9 oder durch einen lösbaren Steckmechanismus erfolgen, bei dem der Sensor 20 von außen durch eine Durchgangsöffnung im jeweiligen Kopfteil 9 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion hindurchgesteckt werden kann.
Vorzugsweise weist die Vorrichtung 1 eine separate Einlass-Zwischenplatte 21 zwischen Einlass-Kopfteil 15 und Verweilzeitanordnung 10 auf. Zusätzlich oder alternativ kann die Vorrichtung 1 eine separate Auslass-Zwischenplatte 22 zwischen Verweilzeitanordnung 10 und Auslass-Kopfteil 16 zur jeweiligen gezielten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 aufweisen.
„Separat“ meint hier unabhängig voneinander hergestellte Bauteile, die im Zuge der Montage zu einer nicht einstückigen Vorrichtung 1 zusammengesetzt werden.
Zudem können die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 als separat zu montierende Bauteile ausgestaltet sein, welche zerstörungsfrei oder nicht-zerstörungsfrei lösbar von der Vorrichtung 1 im Übrigen ausgestaltet sind. Wie in den 2b), 4b), 6b) und 7b) dargestellt, trennt hier und vorzugsweise die Einlass-Zwischenplatte 21 das Innere des Einlass-Kopfteils 15 vom Inneren der Verweilzeitanordnung 10 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 das Innere der Verweilzeitanordnung 10 vom Inneren des Auslass-Kopfteils 16. Weiter vorzugsweise weist die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 eine Durchgangsöffnung 23 auf, die im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 das Innere des jeweiligen Kopfteils 15, 16 mit dem Inneren der Verweilzeitanordnung 10 fluidtechnisch verbindet. Die Durchgangsöffnung 23 der Einlass-Zwischenplatte 21 kann insbesondere koaxial zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein, während die Durchgangsöffnung 23 der Auslass-Zwischenplatte 22 bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 radial versetzt, insbesondere am radialen Rand der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein kann. Für eine besonders gezielte fluidtechnische Verbindung kann die Durchgangsöffnung 23 als einzige fluidtechnische Verbindung zwischen dem Inneren des jeweiligen Kopfteils 15, 16 und dem Inneren der Verweilzeitanordnung 10 ausgestaltet sein, wie in den 2, 4, 6 und 7 dargestellt.
Wie in den 2a), 4a), 6a) und 7a) zu sehen, können die zur bestimmungsgemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestandteile der Vorrichtung 1 eine Baugruppe 24 bilden. Diese Baugruppe 24 kann insbesondere zumindest das Einlass-Kopfteil 15, die Verweilzeitanordnung 10 und das Auslass-Kopfteil 16 umfassen. Vorzugsweise ist die Baugruppe 24 als vormontierte oder einstückige Einheit ausgestaltet. Somit kann die Baugruppe 24 eine Montageeinheit bilden, die als Ganzes an oder in der Vorrichtung 1 anordenbar ist. Da diese Baugruppen 24 baugleich ausgestaltet sein können, ermöglicht dies einen modularen Aufbau mit einer Mehrzahl dieser Baugruppen 24. Die Kopplung einer Mehrzahl dieser Baugruppen 24 kann dabei über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige, fluidtechnische Verbindung erfolgen. Durch die Ausgestaltung mit mehreren Baugruppen 24 kann die Inkubationszeit des ersten Flüssigkeitsstroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 variiert und an die individuellen Anforderungen angepasst werden.
Es kann auch vorgesehen sein, die Vorrichtung 1, vorzugsweise die Verweilzeitanordnung 10, auf eine auf das jeweilige Produkt zugeschnittene Temperatur zu bringen, um die chemische Reaktion zu beschleunigen, insbesondere auf eine Temperatur zwischen 16 °C und 42 °C. Die Flussrate kann durch beispielsweise eine Pumpe gesteuert und dadurch an die individuellen Prozessanforderungen angepasst werden, insbesondere eine Flussrate zwischen dem 0,1- und 4-fachen des inneren Volumens der Verweilzeitanordnung 10 pro Stunde. Als Material für die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 wird ein mit einem Bioprozess, insbesondere mit einem biopharmazeutischen Prozess, kompatibles Material gewählt, wie beispielsweise Metall, Kunststoff, insbesondere Polyamid (PA)-Kunststoffe, Polypropylen (PP), Polyethylen (PET), AcrylnitrilButadien-Styrol-Copolymer (ABS) oder Polyvinylidenfluorid (PVDF), Gummi und/oder Glas.
Die Fließrichtung bei der Kopplung mehrerer Baugruppen 24 kann entlang beider prinzipiell möglichen Richtungen der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10, insbesondere von Baugruppe 24 zu Baugruppe 24 alternierend, erfolgen. Hier und vorzugsweise ist die Fließrichtung von unten nach oben bevorzugt, insbesondere entgegen der Gravitationsrichtung, da diese eine effektivere Entlüftung der Vorrichtung 1 erlaubt, wodurch Luftblasen innerhalb des Systems verhindert und folglich Beeinträchtigungen des Downstream-Prozesses im Übrigen vorgebeugt werden.
Die vireninaktivierenden Bedingungen können mit der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 so gewählt werden, dass eine Vireninaktivierung um einen Faktor von mindestens 1 × 10¹, vorzugsweise mindestens 1 × 10³, weiter vorzugsweise mindestens 1 × 10⁶, realisiert werden kann, insbesondere unabhängig davon, ob es sich um genau einen spezifischen Virustyp, mehrere Virustypen und/oder eine Mehrzahl von verschiedenen Virustypen handelt. Die vireninaktivierenden Bedingungen können so gewählt werden, dass weniger als 1 ppm, vorzugsweise weniger als 1 ppb, des Volumens des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 eine Verweilzeit in der Verweilzeitanordnung 10 aufweist, die kürzer ist als jene, die zu einer effektiven Vireninaktivierung um einen Faktor von mindestens 1 x 10¹, insbesondere von mindestens 1 × 10⁶, notwendig wäre. Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 kann mit oder ohne Feedback-Kontrolle ausgestaltet sein.
Der Begriff „Feedback-Kontrolle“ meint hier die Selbstregulation der Aktivität des Systems, insbesondere bezüglich der Größe des Volumenstroms, auf der Basis von Informationen über die Effekte von früheren Aktivitäten, gemessen mittels datentechnisch verbundener Sensoren 20.
8 zeigt, dass die Vorrichtung 1 für eine individuelle Anpassung des Vireninaktivierungsprozesses an unterschiedliche Prozessanforderungen lediglich eine einzelne Baugruppe 24 oder eine Mehrzahl parallel und/oder seriell angeordneter, miteinander fluidtechnisch verbundener Baugruppen 24 aufweisen kann. Durch eine parallele Anordnung kann beispielsweise, bei gleicher Strömungsgeschwindigkeit, der mittels der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 zu vireninaktivierende Volumenstrom im Proteinproduktionsprozess erhöht werden. Durch eine serielle Anordnung kann, bei gleicher Strömungsgeschwindigkeit, die Verweilzeit des zu vireninaktivierenden Volumenstroms in der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 erhöht werden, oder, bei gleicher Verweilzeit aufgrund einer erhöhten Strömungsgeschwindigkeit, ebenfalls der zu vireninaktivierende Volumenstrom erhöht werden. Die fluidtechnische und dichtende Verbindung mehrerer solcher Baugruppen 24 kann dabei mittels eines Steck- und/oder Schraubmechanismus oder dergleichen erfolgen, welche durch eine entsprechende strukturelle Ausgestaltung der Baugruppe 24 realisierbar sind. Wie in 8 zu sehen, kann zusätzlich oder alternativ ein Verbindungselement 25, insbesondere ein Adapter und/oder Schlauch, vorgesehen sein, welches mindestens zwei solcher Baugruppen 24 fluidtechnisch und dichtend miteinander verbindet.
Bei mehreren parallelen Baugruppen 24 kann beispielsweise eine Säure durch eine bestimmte Zentralleitung 26 einer Mehrzahl an Zentralleitungen 26 und/oder durch bestimmte individuelle Leitungen 27 jeweils mittels des zweiten Fluideinlasses 3 der jeweiligen Baugruppe 24 zugeführt werden.
Hier und vorzugsweise ist, wie in 8 dargestellt, eine Mehrzahl an Zentralleitungen 26 vorgesehen, welche jeweils einen anderen Flüssigkeitsstrom (6, 7, 12, 13) transportieren. Lediglich als Beispiel ist hier dargestellt, dass die untere linke Zentralleitung 26 den ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 transportiert. Die untere rechte Zentralleitung 26 transportiert den zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7. Die obere rechte Zentralleitung 26 transportiert den vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom 12, während die obere linke Zentralleitung 26 den fünften, resultierenden Flüssigkeitsstrom 13 transportiert.
Gleichermaßen kann bei mehreren parallelen Baugruppen 24 beispielsweise eine Base durch eine bestimmte Zentralleitung 26 einer Mehrzahl an Zentralleitungen 26 und/oder durch bestimmte individuelle Leitungen 27 jeweils mittels des dritten Fluideinlasses 11 der jeweiligen Baugruppe 24 zugeführt werden.
Bei mehreren seriellen Baugruppen 24 kann eine Säure durch eine Zentralleitung 26 entweder lediglich in die fluidtechnisch erste der seriellen Baugruppen 24 oder durch individuelle Leitungen 26 in jede der seriellen Baugruppen 24 jeweils mittels des zweiten Fluideinlasses 3 zugeführt werden. Weiter kann bei mehreren seriellen Baugruppen 24 eine Base durch eine Zentralleitung 26 entweder lediglich in die fluidtechnisch letzte der seriellen Baugruppen 24 oder durch individuelle Leitungen 27 in jede der seriellen Baugruppen 24 jeweils mittels des dritten Fluideinlasses 11 zugeführt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass statt Säure oder Base auch beispielsweise Detergenzien und sonstige zur Vireninaktivierung geeignete Substanzen verwendet werden können.
Des Weiteren können bzw. kann mittels einer in 8 dargestellten Steuerungsanordnung 28 der Vorrichtung 1 von der Mehrzahl von Baugruppen 24 einzelne Baugruppen 24 oder eine Gruppe von Baugruppen 24, insbesondere jede Baugruppe 24, zugeschaltet oder abgeschaltet werden. Eine Gruppe von Baugruppen 24 kann beispielsweise ein Strang von miteinander fluidtechnisch verbundenen, seriell und/oder parallel angeordneten Baugruppen 24 sein.
„Zugeschaltet“ bzw. „zuschaltbar“ und „abgeschaltet“ bzw. „abschaltbar“ meint hier, dass sich jede dieser Baugruppen 24 je nach Prozessanforderung und gewünschtem Volumenstrom und/oder gewünschter Verweilzeit in der Vorrichtung 1 bedarfsabhängig individuell durchströmen lassen, wodurch eine besondere Flexibilität in der Prozessplanung ermöglicht wird. Das zu- oder abschalten erfolgt hier und vorzugsweise ventilgesteuert und/oder pumpengesteuert. Dieses zu- oder abschalten kann hier und vorzugsweise durch mindestens einen dafür vorgesehenen Bestandteil der Steuerungsanordnung 28 kontrolliert werden, wie beispielsweise durch einen Computer, einen Server, eine Cloud-Anwendung, eine mobile App, ein Tablet oder Smartphone oder einer Kombination erfolgen. Darüber hinaus kann es vorgesehen sein, dass das Zu- oder Abschalten von außerhalb des Raumes oder des Gebäudes oder dergleichen erfolgt, in welchem sich die übrigen zur bestimmungsgemäßen Funktion notwendigen Bestandteile der Vorrichtung 1 befinden. Außerdem kann vorgesehen sein, dass mittels Steuerungsanordnung 28 eine datentechnische Verbindung mit mindestens einem Sensor 20 herstellbar und/oder eine Feedback-Kontrolle umsetzbar ist.
Hier und vorzugsweise sind die Verweilzeitanordnung 10, das Kopfteil 9, insbesondere das Einlass-Kopfteil 15 und/oder das Auslass-Kopfteil 16, die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22, insbesondere einzeln oder zusammen, im Kunststoff-Spritzgießverfahren, im 3D-Druckverfahren oder durch zerspanende Technologien, insbesondere Fräsen, hergestellt.
Im Sinne der Umsetzung eines oben angesprochenen Single-Use-Konzepts ist es vorzugsweise so, dass die Vorrichtung 1 insgesamt oder zumindest die Verweilzeitanordnung 10, das Einlass-Kopfteil 15, das Auslass-Kopfteil 16, die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 als Single-Use-Komponente bzw. als Single-Use-Komponenten ausgestaltet ist bzw. sind. In besonders bevorzugter Ausgestaltung ist mindestens eine dieser Komponenten zumindest zum Teil, vorzugsweise überwiegend, aus einem Kunststoffmaterial ausgelegt.
Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist ein Verfahren unter Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, vorgesehen, wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 durch den ersten Fluideinlass 2 in die Vorrichtung 1 eingeleitet wird und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass 3 in die Vorrichtung 1 eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zusammengeführt wird, der zur Durchmischung durch den ersten Mischer 4 geleitet wird, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 in dem Einlass-Kopfteil 15 erzeugt wird und wobei mittels der Verweilzeitanordnung 10 eine Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 innerhalb der Vorrichtung 1 vorgesehen ist. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden.
Hier und vorzugsweise können im vorschlagsgemäßen Verfahren die vireninaktivierenden Bedingungen in dem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 neutralisiert werden. Dies kann im Auslass-Kopfteil 16 mittels eines in die Vorrichtung 1 eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstroms 12 erfolgen.
Weiter kann das vorschlagsgemäße Verfahren in Kombination mit Chromatographieverfahren, insbesondere Affinitätschromatographie- und lonenaustauschchromatographieverfahren, vorzugsweise mit kontinuierlichen Chromatographieverfahren, erfolgen. Des Weiteren kann vorgesehen sein, das vorschlagsgemäße Verfahren in Kombination mit Filtrationsverfahren, insbesondere mit Tangential Flow Filtrations-Verfahren, durchzuführen. Grundsätzlich kann die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 sowie das vorschlagsgemäße Verfahren in Kombination mit sämtlichen Aufreinigungs-, Filtrations-, Chromatographie-, Separations-, Zentrifugations-, Konzentrierungs- und/oder Sedimentations-Verfahren oder sonstigen Verfahren, die dem Upstream- oder Downstream-Prozess von Proteinprodukten zugeordnet werden können, verwendet werden.
„Upstream-Prozess“ bezeichnet in der Verfahrenstechnik alle Schritte bezüglich Zelllinie, Seed Train-Entwicklung, Medienentwicklung, Optimierung von Wachstumskinetiken und den Zellkultivierungs- bzw. Fermentations-Prozess selbst, sowie die korrespondierenden in-Prozess Kontrollen.
„Downstream-Prozess“ bezeichnet in der Verfahrenstechnik alle Verfahren, die zur Abtrennung und Reinigung von Fermentationsprodukten aus einer Fermentationsbrühe eines biotechnologischen Prozesses angewandt werden. Dieser Begriff umfasst mechanische, thermische, elektrische und physiko-chemische Verfahren.
Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist eine Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 zur Umsetzung eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses vorgesehen. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden.
Eine besonders bevorzugte Variante der Verwendung der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 besteht darin, dass das Einlass-Kopfteil 15, die Verweilzeitanordnung 10 und/oder das Auslass-Kopfteil 16 als Single-Use-Komponente Verwendung findet.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2017/156355 A1 [0005]

Claims

Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, mit einem ersten und einem zweiten Fluideinlass (2, 3), jeweils eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), mit einem ersten Mischer (4), eingerichtet zur Durchmischung eines Flüssigkeitsstroms, sowie mit einem Fluidauslass (5), eingerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung (1), wobei im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung (1) ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) einleitbar ist und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass (3) in die Vorrichtung (1) einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8), der zur Durchmischung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, zusammenführbar ist, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) ein Kopfteil (9) zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von denen einer der das Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom ist (6), dass die Vorrichtung (1), stromabwärts des ersten Mischers (4) und stromaufwärts des Fluidauslasses (5), eine mit dem Kopfteil (9) fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung (10) zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) aufweist, dass das Kopfteil (9) und die Verweilzeitanordnung (10) starr aneinander befestigt sind, und dass das Kopfteil (9) endseitig an der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1), stromabwärts des ersten Mischers (4) und insbesondere der Verweilzeitanordnung (10), einen dritten Fluideinlass (11), eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), aufweist und dass im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung (1) der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom (8) mit einem vierten, durch den dritten Fluideinlass (11) einleitbaren, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom (12) zu einem fünften, resultierenden Flüssigkeitsstrom (13) zusammenführbar ist, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren, vorzugsweise, dass der fünfte, resultierende Flüssigkeitsstrom (13) durch den Fluidauslass (5) aus der Vorrichtung (1) ausgeleitet wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) stromabwärts des dritten Fluideinlasses (11) einen zweiten Mischer (14), eingerichtet zur Durchmischung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms (13), aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kopfteil (9) ein Einlass-Kopfteil (15) zur Erzeugung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) ist und dass das Einlass-Kopfteil (15) einerends der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Kopfteil (9) ein Auslass-Kopfteil (16) zur Erzeugung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms (13) ist und dass das Auslass-Kopfteil (16) andererends der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in das Einlass-Kopfteil (15) der erste und/oder zweite Fluideinlass (2, 3) und/oder der erste Mischer (4) integriert ist, und/oder, dass in das Auslass-Kopfteil (16) der dritte Fluideinlass (11) und/oder der zweite Mischer (14) integriert ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der erste, ein Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom (6) und der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom (7) stromaufwärts des ersten Mischers (4) oder im ersten Mischer (4) zusammengeführt werden, und/oder, dass der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom (8) und der vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom (12) stromaufwärts des zweiten Mischers (14) oder im zweiten Mischer (14) zusammengeführt werden.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper und/oder als einstückiger Körper ausgestaltet ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils parallel zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils schneckenwellenförmig angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils kaskadenförmig angeordnet ist, aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das innere Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, eine oder mehrere Verweilzeitebenen (18) aufweist, die jeweils mindestens einen, insbesondere genau einen, quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordneten Verweilzeitebenenkanal (19) aufweisen.
Vorrichtung nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass die jeweilige Verweilzeitebene (18) als vormontiertes oder einstückiges Bauteil ausgestaltet ist, vorzugsweise, dass eine Mehrzahl dieser Bauteile zur Bildung des Kanalsystems (17) miteinander kombinierbar, insbesondere übereinander stapelbar, weiter vorzugsweise mit einem Winkelversatz zwischen benachbarten Bauteilen übereinander stapelbar, ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) mit dem Kopfteil (9), insbesondere dem Einlass-Kopfteil (15) und/oder dem Auslass-Kopfteil (16), dichtend über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung verbunden ist, vorzugsweise, dass das Kopfteil (9) als Kappe ausgestaltet ist und auf die Verweilzeitanordnung, lösbar oder unlösbar, aufgesteckt ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) mindestens einen Sensor (20) für die Messung eines Parameters des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) und/oder mindestens einen Sensor (20) für die Messung eines Parameters des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms (13) aufweist, vorzugsweise, dass mindestens ein Sensor (20) mindestens einen Parameter aus der Gruppe umfassend pH-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur, Lichtabsorption, Lichtstärke, Lichtstreuung oder sonstige spektrophotometrische Eigenschaften misst.
Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Sensor (20) in das Kopfteil (9) integriert ist, vorzugsweise, dass der mindestens eine Sensor (20) in das Einlass-Kopfteil (15) integriert ist und insbesondere der mindestens eine Sensor (20) stromabwärts des ersten Mischers (4) angeordnet ist, und/oder, dass der mindestens eine Sensor (20) in das Auslass-Kopfteil (16) integriert ist und insbesondere der mindestens eine Sensor (20) stromabwärts des zweiten Mischers (14) angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) eine separate Einlass-Zwischenplatte (21) zwischen Einlass-Kopfteil (15) und Verweilzeitanordnung (10) und/oder eine separate Auslass-Zwischenplatte (22) zwischen Verweilzeitanordnung (10) und Auslass-Kopfteil (16) zur jeweiligen gezielten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) aufweist, vorzugsweise, dass die Einlass-Zwischenplatte (21) das Innere des Einlass-Kopfteils (15) vom Inneren der Verweilzeitanordnung (10) trennt und/oder die Auslass-Zwischenplatte (16) das Innere der Verweilzeitanordnung (10) vom Inneren des Auslass-Kopfteils (16) trennt, weiter vorzugsweise, dass die Einlass-Zwischenplatte (21) und/oder die Auslass-Zwischenplatte (22) eine Durchgangsöffnung (23) aufweist, die im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung (1) das Innere des jeweiligen Kopfteils (9) mit dem Inneren der Verweilzeitanordnung (10) fluidtechnisch verbindet, weiter vorzugsweise, dass die Durchgangsöffnung (23) die einzige fluidtechnische Verbindung zwischen dem Inneren des jeweiligen Kopfteils (9) und dem Inneren der Verweilzeitanordnung (10) erzeugt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zur bestimmungsgemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestandteile der Vorrichtung (1), insbesondere zumindest umfassend das Einlass-Kopfteil (15), die Verweilzeitanordnung (10) und das Auslass-Kopfteil (16), eine Baugruppe (24) bilden, vorzugsweise, dass die Baugruppe (24) als vormontierte oder einstückige Einheit ausgestaltet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) nur eine einzelne Baugruppe (24) oder eine Mehrzahl parallel und/oder seriell angeordneter, miteinander fluidtechnisch verbundener Baugruppen (24) aufweist, vorzugsweise, dass mittels einer Steuerungsanordnung (28) der Vorrichtung (1) von der Mehrzahl von Baugruppen (24) einzelne Baugruppen (24) oder eine Gruppe von Baugruppen (24), insbesondere jede Baugruppe (24), zuschaltbar oder abschaltbar ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10), das Kopfteil (9), insbesondere das Einlass-Kopfteil (15) und/oder das Auslass-Kopfteil (16), die Einlass-Zwischenplatte (21) und/oder die Auslass-Zwischenplatte (22), insbesondere einzeln oder zusammen, im Kunststoff-Spritzgießverfahren oder im 3D-Druckverfahren hergestellt sind.
Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, unter Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) eingeleitet wird und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass (3) in die Vorrichtung (1) eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) zusammengeführt wird, der zur Durchmischung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom (8) in dem Einlass-Kopfteil (15) erzeugt wird und wobei mittels der Verweilzeitanordnung (10) eine Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) vorgesehen ist.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die vireninaktivierenden Bedingungen in dem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) mittels eines in die Vorrichtung (1) eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstroms (12) im Auslass-Kopfteil (16) neutralisiert werden.
Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass es in Kombination mit Chromatographieverfahren, vorzugsweise mit kontinuierlichen Chromatographieverfahren und/oder in Kombination mit Filtrationsverfahren, vorzugsweise Tangential Flow Filtrations-Verfahren, durchgeführt wird.
Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Umsetzung eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses.