CN117062903A - 用于连续病毒灭活的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于在蛋白质生产过程期间进行连续病毒灭活的装置，该装置具有分别设立用于将液体流引入到所述装置(1)中的第一和第二流体入口(2、3)；具有设立用于对液体流进行混合的第一混合器(4)，以及具有设立用于将液体流从所述装置(1)排出的流体出口(5)，其中，含有靶蛋白的第一液体流(6)能通过所述第一流体入口(2)引入到所述装置(1)中，并且能够与能通过所述第二流体入口(3)引入到所述装置(1)中的病毒灭活的第二液体流(7)以精确地预先限定的体积比汇合成反应的第三液体流(8)，所述反应的第三液体流被引导通过第一混合器(4)以用于进行混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件。提出的是，所述装置(1)具有用于将两个液体流汇合在一起的端部件(9)，其中的一个液体流是含有靶蛋白的液体流(6)，所述装置(1)在第一混合器的下游(4)并且在流体出口(5)的上游具有与所述端部件(9)在流体技术上连接的停留时间组件(10)，其用于设置所述反应的第三液体流(8)在装置(1)内的最小停留时长；所述端部件(9)和停留时间组件(10)彼此刚性地紧固，并且所述端部件(9)在端侧布置在所述停留时间组件(10)上。

Description

用于连续病毒灭活的装置
技术领域
本发明涉及一种根据权利要求1的前序部分的用于连续病毒灭活的装置、一种根据权利要求19的前序部分的停留时间组件、一种根据权利要求22的前序部分的停留时间组件、一种根据权利要求28的用于借助所提出的装置进行连续病毒灭活的方法以及一种根据权利要求31的将所提出的装置或停留时间组件用于实施蛋白质生产过程的使用方案。
背景技术
所讨论的用于连续病毒灭活的装置应用在生物过程中的生物制药产品、尤其是蛋白质的生产和/或质量控制的范围中，由此应防止患者由于沾染潜在病毒而被传染。
“病毒”是具传染性的有机结构，所述有机结构作为病毒粒子能够在细胞外通过传染来传播，但作为病毒只能够在合适的宿主细胞内繁殖。这些病毒包括能够传染细菌的病毒，所谓的“细菌噬菌体”或“噬菌体”，以及能够传染人类和/或动物的病毒。待灭活的病毒能够要么通过外部来源、尤其是通过沾染引入生物过程，要么通过内部来源、尤其是通过用于生物过程的细胞系产生的内部来源引入生物过程。
“生物过程”这个概念在这里指的是参与到治疗性生物产品(例如疫苗、生物制品、用于细胞治疗或基因治疗的组分)或者非治疗性生物产品(例如色素、生物燃料或营养物)的制造中的生物技术和生物制药的过程。此类生物产品要么能够通过活着的细胞产生，要么细胞本身能够是生物产品，要么生物产品能够是基于细胞组分(是天然的或是非天然的来源)的无细胞生产的结果。
本发明所基于的用于连续病毒灭活的已知装置和已知方法(WO 2017/156355A1)用于在蛋白质生产过程期间连续地灭活病毒，其中，含有靶蛋白的液体流与病毒灭活液体流以预先限定的体积比汇合在一起，以产生反应液体流。该反应液体流随后被引导到静态混合器中以进行充分混合。在静态混合器之后，在通过添加碱来结束病毒灭活之前，反应液体流能够被引导到软管中或其他的任何类型和结构形式的中间元件中，以用于保持合成的pH值，其中，没有执行通过调节体积比或改变病毒灭活液体流来进行的反馈控制。
结果是，已知的用于连续病毒灭活的装置由于单独构件数量很多而在装配和操作方面具有较高的复杂性。对该方法所需要的大量构件因而占用了相对多的空间。一般而言，执行已知的用于连续病毒灭活的方法耗费相对较大。
发明内容
本发明基于的问题在于，如此设计和改进已知的用于连续病毒灭活的方法，使得该方法的执行得到简化。
上述问题在根据权利要求1的前序部分的用于连续病毒灭活的装置中通过权利要求1的特征部分的特征得以解决。
本质上是下述基本构思，即用于连续病毒灭活的装置具有用于产生反应液体流的端部件以及用于设置反应液体流在装置内的最小停留时长的停留时间组件。停留时间组件以及在端侧布置在停留时间组件上的端部件彼此刚性地紧固。
所提出的用于连续病毒灭活的装置的特殊结构具有下述优点：该装置模块化地、且因此特别紧凑地并且尤其灵活地构造，这本身一方面随之带来了应用可行方案的增加并且另一方面随之带来了结构复杂性及必要空间的减小。
具体而言提出的是，所述装置具有用于将两个液体流汇合的端部件，其中的一个液体流是含有靶蛋白的液体流；所述装置在第一混合器的下游并且在流体出口的上游具有在流体技术上与端部件连接的停留时间组件，以用于设置反应的第三液体流在所述装置内的最小停留时长；所述端部件和停留时间组件彼此刚性地紧固；并且所述端部件布置在停留时间组件的端侧。
根据权利要求2所述的特别优选的设计方案，用于连续病毒灭活的装置具有三个流体入口以用于实现按常规的功能。通过附加的流体入口能够将中和液体流引入到所述装置中。这种设计方案提供了在装置内产生反应液体流和至少部分地再中和的、合成的液体流的可行方案，这促成装置的特别低的空间位置需求，而不妨碍其余性能。
根据权利要求3所述的一种优选设计方案，该装置在第三流体入口的下游构造有第二混合器。这提供了下述优点：病毒灭活条件能够以特别有效率的方式直接在装置内被中和。
根据权利要求4所述的另一种优选设计方案，端部件设计为入口-端部件，其用于产生所述反应的第三液体流。此外，入口-端部件布置在停留时间组件的一端，以便产生病毒灭活条件。所述入口-端部件能够实现直接地在装置内形成反应液体流。
根据权利要求5所述的另一种优选设计方案，端部件设计为出口-端部件，其用于产生合成的第五液体流。此外，出口-端部件布置在所述停留时间组件的另一端，以便使病毒灭活条件中和。因此，所述出口-端部件能够实现使病毒灭活条件直接地在装置内中和。
根据权利要求6所述的一种同样优选的设计方案，第一流体入口和/或第二流体入口和/或第一混合器集成到入口-端部件中，并且/或者第三流体入口和/或第二混合器集成到出口-端部件中。这能够实现特别紧凑的设计方案并且提供了减小结构复杂性和必要空间的优点。
根据权利要求7所述的另一种优选设计方案，最先的两个液体流在第一混合器的上游或在第一混合器中汇合在一起，并且/或者第三液体流和第四液体流在第二混合器的上游或在第二混合器中汇合在一起。这种设计方案能够实现在装置内产生多达五个液体流，同时确保最优的充分混合。
根据权利要求8所述的另一种优选设计方案，停留时间组件设计为基本上柱形或方形的本体。这提供了下述优点：这些几何形状能够良好地进行布置以及它们紧凑的形状改善了它们的操作性。作为一体式本体的可行设计方案提供了下述优点：进一步降低了停留时间组件的结构复杂性。
根据权利要求9的另一种优选设计方案表明，所提出的解决方案能够实现构造上高度的灵活性。这在这里通过下述方式来实现，即作为对于按常规的功能所必需的组成部件的停留时间组件具有内部通道系统。这提供了下述优点：所提出的装置的设计方案能够适应关于复杂性的个体化的过程要求。
权利要求10所述的另一种优选设计方案涉及内部通道系统的一个或多个停留时间平面，该停留时间平面至少绝大部分地横向于停留时间组件的纵轴线布置。这提供了特殊的结构灵活性，因为停留时间平面的数量和/或停留时间平面通道的数量能够适应个体化的过程要求。此外，这种变型方案提供了下述优点：能够更容易地实现装置的排气。
权利要求11涉及一种将相应的停留时间平面设计为预安装或一体式构件的设计方案。能够对多个该构件进行可能的组合提供了下述优点：在所提出的装置内的停留时间得到个体化适配，并且由此能够实现模块化组装以用于最佳的可扩展性。
根据权利要求12所述的另一种优选设计方案，停留时间组件与端部件密封地连接。这以此提供了下述优点：对这样的装置的操作得到简化并且进一步降低了结构复杂性。
权利要求13和14所述的优选设计方案涉及与所提出的装置内的传感器相关的特征。因此，该装置具有用于测量参数的至少一个传感器。此外，至少一个传感器能够集成到端部件中。由此能够实现在应用以及紧凑构造方面的特别的灵活性。
根据权利要求15所述的一种优选设计方案，装置具有单独的入口-中间隔板和/或单独的出口-中间隔板。它们相应地用于有针对性地运送反应的第三液体流，并且提供了最佳的流体技术连接的优点。
根据权利要求16和17所述的优选设计方案，装置的对于按常规的功能至少必需的组成部件形成结构组合件，其中，所述装置能够具有仅一个单个的结构组合件或具有多个结构组合件。这优化了装配方面的操作，使在装置内的停留时间能够延长并且/或者增大了能灭活的体积流量。
根据权利要求18所述的一种同样优选的设计方案，停留时间组件、端部件、入口-中间隔板和/或出口-中间隔板以塑料注塑工艺或者以3D打印工艺来制造。这提供了特别具有成本效益的制造可行方案。
还可指出的是，所提出的装置整体地或至少部分地、尤其是停留时间组件、入口-端部件、出口-端部件、入口-中间隔板和/或出口-中间隔板能够容易地构造成一次性部件。在单次使用之后对装置整体地或至少相应部分进行相应的更换具有下述优点：保证了无菌性并且省去了过程结束后可能的清洁步骤。
根据权利要求19所述的另一种具有独立重要意义的教导，要求一种停留时间组件，其用以在用于连续病毒灭活的装置中、尤其在所提出的装置中进行连续病毒灭活期间、尤其在抗体生产过程期间设置反应液体流的预先限定的最小停留时长，其中，在停留时间组件按常规安装的状态中，含有靶蛋白并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流能够被引入到停留时间组件中。重要的是，停留时间组件具有内部通道系统，该内部通道系统用于设置反应液体流在停留时间组件内的最小停留时长；内部通道系统具有至少一个通道，该通道在连续病毒灭活期间被反应液体流穿流；并且液体流在相应的通道内至少转向一次。所述停留时间组件的特殊设计方案能够实现产生所期望的最小停留时长的一种特别简单的方式。在这方面，可以参阅与所提出的用于连续病毒灭活的装置有关的所有实施方案。
根据权利要求20所述的一种特别优选的设计方案，液体流在相应的通道内如此转向，使得其随后的流动方向横向于先前的流动方向延伸。这能够实现用于形成均匀混合的一种特别简单的可行方案。
权利要求21限定了前面关于用于连续病毒灭活的装置已经描述的停留时间组件的特别优选的设计方案。
根据权利要求22所述的另一种具有独立重要意义的教导，要求一种停留时间组件，其用以在用于连续病毒灭活的装置中、尤其在所提出的装置中进行连续病毒灭活期间、尤其是在抗体生产过程期间设置反应液体流的预先限定的最小停留时长，其中，在停留时间组件按常规安装的状态中，含有靶蛋白并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流能够被引入到停留时间组件中。在这里重要的是，停留时间组件具有内部通道系统以用于设置反应液体流在停留时间组件内的最小停留时长；内部通道系统具有在连续病毒灭活期间由反应液体流穿流的至少一个通道；至少一个通道设计成螺旋形以用于设置预先限定的最小停留时长；并且停留时间组件在按常规的状态中布置成螺旋形。停留时间组件的特殊设计方案能够实现大大节省构造空间以及减小所需的制造面积。在这方面可以参阅与所提出的用于连续病毒灭活的装置有关的所有实施方案。
权利要求23所述的特别优选的设计方案涉及由刚性或柔性材料制成的停留时间组件的设计方案，并且因此能够在该方法的实施中实现特别的灵活性。
权利要求24所述的同样优选的设计方案涉及具有用于清洁和/或检查停留时间组件的至少一个清管器。这能够实现以特别简单的方式维护和保养停留时间组件。另一方面，清管器的使用能够实现划分液体流，使得能够形成各种不同的体积部分，它们优选具有各种不同的特性。
根据权利要求25所述的特别优选的设计方案，至少一个停留时间组件配设有相应的保持装置。这使得停留时间组件在按常规安装的状态中能够螺旋形地布置在保持装置上，以更大程度地节省构造空间。所述停留时间组件以及配属于它的保持装置共同形成停留时间系统。
权利要求26所述的优选设计方案涉及保持装置的具有矩形或倒圆的基面的设计方案。这提供了下述优点：以特别简单的方式构造保持装置，同时提高用户友好性。
权利要求27限定了前面关于用于连续病毒灭活的装置已经描述的停留时间组件的特别优选的设计方案。
根据权利要求28所述的另一种具有独立重要意义的教导要求一种方法，该方法用于在使用所提出的装置和在必要时使用所提出的停留时间组件的情况下、在蛋白质生产过程、尤其在抗体生产过程期间进行连续病毒灭活，其中，含有靶蛋白的第一液体流通过第一流体入口引入到装置中，并且与通过第二流体入口引入到装置中的病毒灭活的第二液体流以精确地预先限定的体积比汇合成反应的第三液体流。引导所述反应的第三液体流通过第一混合器用以充分混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件，其中，在入口-端部件中产生反应的第三液体流，并且其中借助于停留时间组件设置反应的第三液体流在装置内的最小停留时长。在这方面，可以参阅关于所提出的用于连续病毒灭活的装置以及关于相应的所提出的停留时间组件的所有实施方案。
通过利用所提出的装置的方法，简化了病毒灭活过程的执行。
通过给所提出的装置配备停留时间组件、尤其是所提出的具有内部通道系统的停留时间组件，确保了在只有很低的位置需求的情况下尽可能长的停留时间，由此优化了能灭活的体积流量的大小并且使病毒灭活方法更加有效率。至关重要的是，各个待灭活的体积部分的停留时间的分布尽可能均匀，以便获得可再现的灭活结果。
根据权利要求29所述的一种特别优选的设计方案，该方法的病毒灭活条件借助于引入到该装置中的中和的第四液体流来中和。由此，病毒灭活产品能够在该方法之后直接进行继续加工。
根据权利要求30所述的一种同样优选的设计方案，该方法与色谱法相结合地并且/或者与过滤法相结合地执行。由此，所提出的方法提供了在其应用中的灵活性以及对蛋白质生产过程的直接优化，并由此最终优化了蛋白质产品本身。
根据权利要求31所述的另一种具有独立重要意义的教导要求一种用于实施蛋白质生产过程、尤其是抗体生产过程的所提出的装置的使用方案。在这方面可以参阅关于所提出的用于连续病毒灭活的装置以及关于相应的所提出的停留时间组件的所有实施方案。
附图说明
下面借助仅示出实施例的附图对本发明进行详细阐述。在附图中：
图1以剖面图示出了所提出的用于连续病毒灭活的装置的两个实施例，其具有a)静态混合器或b)动态混合器；
图2以a)立体图和b)分解图示出了所提出的装置的另一种实施例；
图3以立体图示出了根据图2的所提出的装置的停留时间组件的一种实施例。
图4以a)立体图和b)分解图示出了所提出的装置的另一种实施例；
图5以停留时间平面的a)俯视视角和b)仰视视角示出了根据图4的所提出的装置的停留时间平面的实施例；
图6以a)立体图和b)分解图示出了所提出的装置的另一种实施例；
图7以a)立体图和b)分解图示出了所提出的装置的另一种实施例；
图8以示意性的概览图示出了根据图1的所提出的装置，其中多个所提出的装置并联和/或串联连接；
图9示出了所提出的停留时间组件的实施例，其中a)作为袋的设计方案和b)作为盒的设计方案；
图10示出了所提出的停留时间组件的实施例，其中a)具有两个腔的设计方案和b)作为“转台系统”的设计方案；
图11示出了所提出的停留时间组件的实施例，其中a)作为两件式深冲件的设计方案、b)具有多个盒串行连接的设计方案以及c)具有多个盒堆叠的设计方案；
图12示出了所提出的停留时间组件的实施例，其中a)具有布置成螺旋形的通道的设计方案和b)这样的停留时间组件的螺旋形布置方案；并且
图13示出了所提出的停留时间组件的实施例，其中a)具有至少一个清管器的设计方案、b)作为具有矩形基面的保持装置的停留时间系统的设计方案以及c)具有圆基面的保持装置的设计方案。
具体实施方式
图1示出了所提出的用于连续病毒灭活的装置1。该装置用于例如在借助生物过程生产蛋白质期间的生物制药产品的生产和/或品质控制。这样的蛋白质例如能够是生长因子、激素、酶并且尤其是抗体、抗体衍生物等。所提出的装置1能够用于确保生物制药产品不包含超过例如由制造商和/或批准机构等规定的特定阈值的任何类型的活性病毒颗粒，尤其是根本不包含活性病毒颗粒。
靶蛋白在此能够直接地或间接地源自生物反应器，尤其是在执行处理过程步骤、尤其是下游处理过程步骤(例如过滤、沉淀和/或色谱分离步骤等)之后。此类色谱步骤例如能够是亲和色谱步骤，尤其是在使用蛋白质A的情况下的亲和色谱步骤。
所提出的装置1在此具有第一流体入口和第二流体入口2、3，它们分别设立用于将液体流引入到装置1中。
此外，所述装置具有被设立用于使液体流混合的第一混合器4以及被设立用于从装置1排出液体流的流体出口5。混合器在这里指下述构件，该构件具有一个或多个伸入到流动横截面中的、刚性或可移动的引导结构。因此，混合器必须与管道本身、与汇合至少两个管道的连接部位或类似结构区分开。在此，混合器4能够静态地(图1a)或动态地(图1b)设计，尤其设计为径向的或层状的、静态的混合器或搅拌器等。
在装置1的按常规安装的状态中，通过第一流体入口2能够将含有靶蛋白的第一液体流6引入到装置1中。该第一液体流6含有生物制药产品(例如抗体)以及病毒(由过程而定地)作为靶蛋白。随后将该第一液体流以精确地预先限定的体积比与能够通过第二流体入口3引入到装置中的病毒灭活的第二液体流7汇合成反应的第三液体流8。
“预先限定的体积比”在这里指的是，待混合的液体流的体积比在被引入到装置1之前已经能够被限定或者在装置1按常规的使用期间能够被调整。待混合的液体流的体积比优选地通过用户进行限定和/或调整。可能的调整优选地基于至少一个还会在下文进行描述的传感器20的测量参数来进行，由此能够实现对体积比进行反应性控制。
“反应的液体流”在这里指的是下述液体流，所述液体流通过将含有靶蛋白的第一液体流6与病毒灭活的第二液体流7汇合而产生，并且在所述液体流中进行病毒灭活反应。
作为用于实现按常规的功能所必需的特性，病毒灭活的第二液体流7具有病毒灭活条件，尤其具有小于3的pH值。病毒灭活液体流7的病毒灭活条件、尤其是pH值如此选择，使得在与含有靶蛋白的第一液体流6汇合之后，由此产生的反应的第三液体流8也具有病毒灭活条件，尤其是pH值处在3至3.8并且/或者去污剂浓度介于0.05％与10％(v/v)之间。这些条件在不损害生物过程的相应产物(尤其是蛋白质)的情况下促成了有效率的病毒灭活。通过添加酸，例如乳酸、抗坏血酸、醋酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、甘氨酸、琥珀酸和/或硫酸等来达到所述pH值。优选地，病毒灭活试剂能够含有具有pKs值介于2.0和4.3之间的可滴定组的酸。在此，病毒灭活条件能够如此选择，使得酸的浓度能够高达100mM并且仍然足以具有缓冲特性，以便一方面能够实现有效率的病毒灭活且另一方面不会例如由于蛋白质的酸变性而损坏蛋白质产物。附加地或替代地，病毒灭活条件能够通过非离子去污剂产生，所述非离子去污剂具有吸收峰值介于230nm与600nm之间的发色团组。这能够例如是Triton-X 100和其他的聚环氧乙烷。这种去污剂的吸收峰值能够例如通过由发色团组对紫外光的吸收(这是与浓度相关的特性)来实现对去污剂浓度的连续监测。
如图1a)所示，用于病毒灭活的第二液体流7与含有靶蛋白的第一液体流6以这两个液体流6、7彼此之间精确地预先限定的体积比进行混合，由此能够确保病毒灭活条件在反应的第三液体流8中实际存在并且均匀分布，以用于实现按常规的功能。这种体积比尤其能够是9:1，其中九份含有靶蛋白的第一液体流6和一份病毒灭活的第二液体流7。附加地或替代地，在执行的准备阶段单独地针对过程求取最佳体积比。随后，将反应的第三液体流8引导穿过第一混合器4以充分混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件。
此时，所提出的装置1的本质首先在于，该装置具有用于将两个液体流汇合在一起的端部件9，所述两个液体流中的一个液体流是含有靶蛋白的液体流6。所述装置1在第一混合器4的下游和流体出口5的上游具有与端部件9流体技术上连接的停留时间组件10，该停留时间组件用于设置反应的第三液体流8在装置1内的最小停留时长。
“流体技术上连接”这个概念在这里是指一种密封连接，其能够使流体至少单向地、优选双向地在内部从一个区域到达另一区域。在这里，通过机械上的拆卸也解除了流体技术上的连接。
“停留时间组件”这里指一种装置，该装置在按常规安装的状态中用于使由一个或多个汇合的液体流所组成的特定的体积流在该装置内“停留”，方法是：如此设计所述停留时间组件，使得体积流所经过的路程被人为地延长，使得必须经过相对于构件的延伸长度呈数倍的路程。如上所述，至关重要的是，待灭活的各个体积部分的停留时间分布必须尽可能均匀，以便获得可再现的灭活结果。
此外重要的是，端部件9布置在停留时间组件10的端侧处并且两个构件刚性地彼此紧固。
“端侧”这个概念在这里与停留时间组件10的纵轴线X相关。端部件9能够相对于停留时间组件10的纵轴线X同轴地或径向偏移地布置。“纵轴线”在这里指的是几何体的相应于它的最大延展方向的轴线。
“刚性”这个概念在这里指的是两个构件的能够以无损的或非无损的方式拆卸的连接，通过该连接，这两个构件相对于彼此不可移动。“彼此紧固”这个表述在这里意味着彼此接合和由此产生的相对于彼此的保持，尤其是无软管和/或无管件的机械连接。在此，流动方向能够沿着停留时间组件10的纵轴线X的两个可能的方向进行。在这里并且优选地，流动方向优选与重力方向相反，因为这种流动方向允许装置1更有效率地排气，由此防止了系统内出现气泡，并且因此还预防了对下游处理过程的妨碍。
在这里并且优选地，如图1、2、4、6和7所示，装置1具有第三流体入口11，该第三流体入口设立用于将液体流引入到装置1中。该第三流体入口位于第一混合器4的下游，并且尤其在停留时间组件10的下游。由此，反应的第三液体流8在装置1按常规安装的状态中能够与可通过第三流体入口11引入的、中和的第四液体流12汇合。
“中和”在这里指的是部分地或完全地消除和/或去除病毒灭活条件，尤其是等量的酸(例如1.5至3M的醋酸或甘氨酸)和碱(例如1至2M的pH值为8的HEPES缓冲液或pH值为11的Tris缓冲液)的反应。这个中和的第四液体流12用于中和、耗尽和/或去除病毒灭活条件。通过将第三液体流和第四液体流8、12汇合产生合成的第五液体流13，该第五液体流能够通过流体出口5从装置1排出并且具有能够实现进一步的处理过程的pH值、优选地具有介于5和8.5之间的pH值。在这里并且优选地，这两个液体流8、12的混合同样地以精确地预先限定的体积比来实现，由此能够确保中和的条件在合成的第五液体流13中实际存在并且均匀分布，以用于实现按常规的功能。
在这里并且优选地，装置1在第三流体入口11下游具有第二混合器14，该第二混合器设立用于对合成的第五液体流13的充分混合。该混合器也能够设计成静态混合器或动态混合器，尤其设计成径向的或层状的、静态的混合器或搅拌器等，如图1a)和图1b)所示。
在这里并且优选地，端部件9设计成用于产生反应的第三液体流8的入口-端部件15。该入口-端部件15布置在停留时间组件10的一端，以便产生病毒灭活条件。“一端”这个概念在这里指的是停留时间组件10的相对于停留时间组件10的纵轴线X的位于上游的端部。
与之独立地，在这里并且优选地，端部件9设计成用于产生合成的第五液体流13的出口-端部件16。该出口-端部件16布置在停留时间组件10的另一端，以便中和病毒灭活条件。“另一端”这个概念在这里指的是停留时间组件10的相对于停留时间组件10的纵轴线X的位于下游的端部，并且与“一端”这个概念形成对照。
如图1所示，第一流体入口和/或第二流体入口2、3和/或第一混合器4能够集成到入口-端部件15中。附加地或替代地，第三流体入口8和/或第二混合器14能够集成到出口-端部件16中。在此，两个混合器4、14能够相应地要么是静态的、要么是动态的。此外，它们能够要么相同地设计、要么不同地设计。
在这里并且优选地，含有靶蛋白的第一液体流6和病毒灭活的第二液体流7能够在第一混合器4的上游或在第一混合器4中汇合。附加地或替代地，反应的第三液体流8与中和的第四液体流12能够在第二混合器14的上游或在第二混合器14中汇合。
此外，停留时间组件10能够设计成基本上柱形体或方形体。“基本上”在这里意味着所述停留时间组件10能够至少部分地、优选至少绝大部分地以柱形和/或方形进行设计，并且/或者，所述停留时间组件10可以在局部例如以突起部或凹陷部的形式与柱形和/或方形的轮廓存在偏差，但在其余部分遵循柱形和/或方形的轮廓。根据一种特别优选的设计方案，停留时间组件10附加地或替代地设计成整体式的本体。“整体式”这个概念在这里指的是“一体制造”。
所有示出的优选实施方式如此实现，使得停留时间组件10具有内部通道系统17，以便实现按常规的功能。“内部通道系统”这个概念在这里指一个或多个分别从入口-端部件15朝流体出口的方向引导、尤其引导到出口-端部件16的通道。这种内部通道系统17在这里形成停留时间组件10的内部。此外能够设置的是，反应的第三液体流8在相应的通道内优选以至少45°、进一步优选以至少90°、进一步优选以至少135°、进一步优选以180°一次或多次地转向。由此，通道能够通过这种方式尤其在停留时间平面18上具有多个平行的子区段。停留时间组件10的通道系统17优选地在通道的绝大部分上具有相同的横截面积，优选地在相应的停留时间平面通道18的所有平行的子区段上具有相同的横截面积。该通道系统17能够至少绝大部分地平行于停留时间组件10的纵轴线X(参见图2b)以及图3)，并且/或者至少绝大部分地横向于、尤其正交于停留时间组件10的纵轴线X布置，如图4b)所示。如根据图6和图7所示，停留时间组件10附加地或替代地能够具有至少绝大部分以蜗杆轴形和/或至少绝大部分以阶梯形布置的内部通道系统17，以用于实现按常规的功能。
“蜗杆轴形”这个概念在这里指的是下述轴的形状，所述轴沿着停留时间组件10的纵轴线X具有螺旋形的弯曲部用以传递流体运动。“阶梯形”这个概念在这里指的是沿着停留时间组件10的纵轴线X延伸的通过多个阶级下降或上升的形状。如图7b)所示，该通道系统17的通道以面的方式构造，其中，该通道系统的直径或宽度优选地对应于停留时间组件10的直径或宽度。这种设计方案是特别有利的，因为它有利于停留时间组件10的排气。在这里并且优选地，停留时间组件10设计成柱形。然而也可以设想方形的形状。这一点适用于所有在这里示出的示例。
那些至少绝大部分地横向于、尤其正交于停留时间组件10的纵轴线X布置的内部通道系统17能够具有一个或多个停留时间平面18。该停留时间平面又能够分别具有至少一个、尤其恰好一个横向于、尤其正交于停留时间组件10的纵轴线X布置的停留时间平面通道19，如图5所示。
在此，相应的停留时间平面18能够设计为预安装的或一体式的构件。如图5a)和b)所示，该构件优选基本上是碟形的。这在这里指的是一种设计方案，其中背面是平坦的并且正面具有将相应的停留时间平面通道19的子区段彼此隔开的肋片。多个这样的一体式构件优选地能够在流体技术上且密封地彼此连接以形成通道系统17，尤其能够堆叠地(图11c))连接、优选地能够在相邻的一体式构件之间以角度偏移堆叠地连接，如图4所示。相邻的一体式构件之间的角度偏移优选是至少45°、进一步优选是至少90°、进一步优选是至少135°、进一步优选是180°。
“密封”这个概念在这里指相对于空气的进入和液体流8的排出是密封的。也能够设置的是，反应的第三液体流8在每个停留时间平面18中优选以至少45°、进一步优选以至少90°、进一步优选以至少135°、进一步优选以180°进行一次或多次转向。因此，停留时间平面通道19能够具有多个平行的子区段。优选地，停留时间组件10的通道系统17在通道的绝大部分上具有相同的横截面积，优选地，在相应的停留时间平面通道19的所有平行的子区段上具有相同的横截面积。此外，所述一体式构件能够形成装配单元(图5)，所述装配单元能够作为整体布置在装置1之处或之中。这些构件能够结构相同地设计。在此，多个这样的一体式构件的联接能够通过形状锁合、力锁合和/或材料锁合的连接来实现。通过具有多个停留时间平面18的设计方案，能够使含有靶蛋白的第一液体流6与病毒灭活的第二液体流7的孵放时间(Inkubationszeit)变化并且适应个体化要求。
在装置1按常规安装的状态中，停留时间组件10与端部件9、尤其与入口-端部件15和/或出口-端部件16通过形状锁合、力锁合和/或材料锁合的连接部密封地连接。在这里并且优选地，端部件9、尤其是入口-端部件15和/或出口-端部件16能够构造成盖帽或类似部件并且以可拆卸或不可拆卸的方式插套到停留时间组件10上。“可拆卸”在这里是指“可无损地拆卸”，而“不可拆卸”是指可“非无损地”拆卸。
在这里并且优选地，装置1优选在停留时间组件10的上游具有用于对反应的第三液体流8的参数进行测量的至少一个传感器20。附加地或替代地，装置1优选在停留时间组件10的下游能够具有用于对合成的第五液体流13的参数进行测量的至少一个传感器20。在此，至少一个传感器20优选对来自于以下组中的至少一个参数进行测量，该组包括但不限于pH值、传导能力、温度、光吸收、光强度、光散射和/或其他分光光度特性。在具有多个传感器20的设计方案中，其中的至少两个传感器能够对相同或不同的参数进行测量。
此外，至少一个传感器20能够集成到端部件9中。至少一个传感器20优选地集成到入口-端部件15中并且布置在第一混合器4的下游。附加地或替代地，至少一个传感器20能够集成到出口-端部件16中，并且尤其布置在第二混合器14的下游。这能够相应地要么通过将至少一个传感器20以可非无损地拆卸的方式集成到相应的端部件9中、要么通过可拆卸的插接机构来实现，其中传感器20能够穿过相应的端部件9中的贯通开口从外部插入，用以实现按常规的功能。
装置1优选地在入口-端部件15和停留时间组件10之间具有单独的入口-中间隔板21。附加地或替代地，装置1能够在停留时间组件10和出口-端部件16之间具有单独的出口-中间隔板22，用以相应地有针对性地运送反应的第三液体流8。
“单独”在这里是指彼此独立地制造的构件，它们在装配过程中组装成非一体式的装置1。
此外，入口-中间隔板21和/或出口-中间隔板22能够构造成待单独安装的构件，这些构件此外以能够从装置1无损地或非无损地拆卸的方式进行设计。如图2b)、4b)、6b)和7b)所示，在这里并且优选地，入口-中间隔板21将入口-端部件15的内部与停留时间组件10的内部分隔开，并且/或者出口-中间隔板22将停留时间组件10的内部与出口-端部件16的内部分隔开。进一步优选地，入口-中间隔板21和/或出口-中间隔板22具有贯通开口23，该贯通开口在装置1按常规安装的状态下将相应的端部件15、16的内部与停留时间组件10的内部在流体技术上连接。入口-中间隔板21的贯通开口23尤其能够与停留时间组件10的纵轴线X同轴地布置，而出口-中间隔板22的贯通开口23能够相对于停留时间组件10的纵轴线X径向偏移地布置、尤其布置在停留时间组件10的径向边缘处。如图2、4、6和7中所示，为了特别有针对性的流体技术上的连接，贯通开口23能够设计成相应的端部件15、16的内部与停留时间组件10的内部之间的唯一的流体技术上的连接部。
如图2a)、4a)、6a)和7a)所示，装置1的对于按常规的功能而言至少必需的组成部件能够形成结构组合件24。该结构组合件24尤其能够至少包括入口-端部件15、停留时间组件10和出口-端部件16。优选地，结构组合件24构造为预安装的或一体式的单元。因此，结构组合件24能够形成能作为整体布置在装置1上或之中的装配单元。由于这些结构组合件24能够结构相同地设计，所以这能够实现具有多个该结构组合件24的模块化结构。在此，多个该结构组合件24的联接能够通过形状锁合、力锁合和/或材料锁合的流体技术上的连接来实现。通过具有多个结构组合件24的设计方案，能够使第一液体流6与病毒灭活的第二液体流7的孵放时间变化并且适应个体化要求。
也能够设置的是，使装置1、优选停留时间组件10达到针对相应的产品特定的温度，尤其达到介于16℃与42℃之间的温度，以便加快化学反应。流率能够例如通过泵来控制，并且由此能够适应个体化的过程要求，尤其是每小时介于停留时间组件10的内部体积的0.1倍与4倍之间的流率。选定下述与生物过程、尤其与生物制药过程相相容的材料作为用于所提出的装置1的材料，例如金属、塑料，尤其是聚酰胺(PA)塑料、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PET)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)或聚偏二氟乙烯(PVDF)、橡胶和/或玻璃。
在多个结构组合件24联接时，流动方向能够沿着停留时间组件10的纵轴线X的两个原则上可能的方向、尤其从结构组合件24到结构组合件24交替地进行。在这里并且优选地，流动方向优选是自下而上、尤其与重力方向相反，因为这允许装置1更有效率地排气，由此防止系统内部出现气泡并且因此还预防对下游处理过程的妨碍。
病毒灭活条件能够借助所提出的装置1如此选择，使得尤其无论是恰好一种特定的病毒类型、多种病毒类型和/或多种不同的病毒类型，都能够实现至少1×101、优选至少1×103、进一步优选至少1×106的病毒灭活系数(Faktor)。病毒灭活条件能够如此选择，使得反应的第三液体流8的小于1ppm、优选小于1ppb的体积具有的在停留时间组件10中的停留时间短于用于有效率地进行以系数为至少1×101、尤其至少1×106的病毒灭活所必需的停留时间。所提出的装置1能够以具有或不具有反馈控制的方式进行设计。
“反馈控制”这个概念在这里指的是，基于借助数据技术上连接的传感器20测量的关于先前活动的影响的信息，对系统的活动、尤其在体积流量大小的方面进行的自调节。
图8示出了用于使病毒灭活过程与不同的过程要求进行个体化适应的装置1能够具有仅一个单个的结构组合件24或者多个并联和/或串联布置的、在流体技术上彼此连接的结构组合件24。通过并联布置例如能够在流动速度相同的情况下提高蛋白质生产过程中借助于所提出的装置1待进行病毒灭活的体积流量。通过串联布置能够在流动速度相同的情况下提高待进行病毒灭活的体积流量在所提出的装置1中的停留时间，或者在停留时间相同的情况下由于提高的流动速度而能够同样提高待进行病毒灭活的体积流量。在此，多个这样的结构组合件24在流体技术上并且密封的连接部能够借助于插接机构和/或螺旋机构或类似机构来实现，该连接部能够通过对结构组合件24相应的结构化设计来实现。如图8所示，附加地或替代地能够设置连接元件25、尤其是管接头和/或软管，该连接元件将至少两个这样的结构组合件24在流体技术上且密封地彼此连接。
在多个结构组合件24并联的情况下，例如能够通过多个总管道26中的特定的总管道26并且/或者通过特定的个别的管道27相应地借助于第二流体入口3给相应的结构组合件24供应酸。
在这里并且优选地，如图8所示，设置多个总管道26，所述总管道分别运送不同的液体流(6、7、12、13)。仅作为示例在这里示出的是，左下方的总管道26运送含有靶蛋白的第一液体流6；右下方的总管道26运送病毒灭活的第二液体流7。右上方的总管道26运送中和的第四液体流12，而左上方的总管道26运送合成的第五液体流13。
同样地，在多个结构组合件24并联的情况下，例如能够通过多个总管道26中的特定的总管道26并且/或者通过特定的个别的管道27相应地借助于第三流体入口11给相应的结构组合件24供应碱。
在多个结构组合件24串联的情况下，通过总管道26相应地借助于第二流体入口3能够将酸要么只供应到串联的结构组合件24中的在流体技术上的第一个结构组合件中、要么通过个别的管道26供应到串联的结构组合件24中的每个结构组合件中。此外，在多个结构组合件24串联的情况下，通过总管道26相应地借助于第三流体入口11能够将碱要么只供应到串联的结构组合件24中的流体技术上的最后一个结构组合件中、要么通过个别的管道27供应到串联的结构组合件24中的每个结构组合件中。应当指出的是，作为酸或碱的替代方案还能够使用例如去污剂和其他的适合于病毒灭活的物质。
此外，借助于图8中所示的装置1的控制装置28能够对多个结构组合件24中的单个的结构组合件24或一组结构组合件24、尤其是每个结构组合件24进行接通或断开。一组结构组合件24例如能够是一串(Strang)彼此在流体技术上连接的、串联和/或并联布置的结构组合件24。
“接通”或“可接通”和“断开”或“可断开”在这里指的是，能够与需求相关地根据过程要求和期望的体积流量和/或期望的在装置1中的停留时间对该结构组合件24中的每一个结构组合件进行个体化地穿流，由此能够实现过程规划中的特别的灵活性。在这里并且优选地，接通或断开由阀门控制并且/或者由泵控制。在这里并且优选地，能够通过控制装置28的为此设置的至少一个组成部件来控制这种接通或断开，例如通过计算机、服务器、云应用程序、移动应用程序、平板电脑或智能手机或其组合来实现。此外，能够设置的是，从装置1的对于按常规的功能所必需的其他组成部件所在的房间或建筑物等的外部实现接通或断开。此外，能够设置的是，借助于控制装置28能够建立与至少一个传感器20的数据技术上的连接并且/或者能够实现反馈控制。
在这里并且优选地，停留时间组件10、端部件9、尤其是入口-端部件15和/或出口-端部件16、入口-中间隔板21和/或出口-中间隔板22尤其单独地或一起以塑料-注塑成型工艺、以3D打印工艺或通过切削技术、尤其是铣削来制造。
在实施上述的一次性使用方案的意义上，优选的情况是，装置1整体构造成一次性部件或者至少停留时间组件10、入口-端部件15、出口-端部件16、入口-中间隔板21和/或出口-中间隔板22构造成一次性部件。在特别优选的设计方案中，这些部件中的至少一个部件至少部分地、优选主要地由塑料材料构造。
根据另一具有独立重要意义的教导设置的是一种停留时间组件10，其用以在用于连续病毒灭活的装置1中、尤其在所提出的装置1中进行连续病毒灭活期间、尤其在抗体生产过程期间设置反应液体流8的预先限定的最小停留时长。在停留时间组件10按常规安装的状态中，含有靶蛋白并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流8能够被引入到停留时间组件10中。在这方面可以参阅与所提出的装置1相关的所有实施方案。
此时，在所提出的停留时间组件10中首先重要的是，停留时间组件10具有内部通道系统17，该内部通道系统用于设置反应液体流8在停留时间组件10内的最小停留时长。内部通道系统17具有至少一个通道，该通道在连续病毒灭活期间被反应液体流8穿流。此外重要的是，液体流8在相应的通道内至少转向一次。
“转向”这个概念在这里指的是液体流的走向发生改变，例如从直的走向变化成弯曲的走向或者从弯曲的走向变化成更弯曲的走向。在转向之后，液体流能够再采取直的走向或不那么弯曲的走向。因此，例如在具有恒定曲率半径的螺旋形的轨道上的液体流的走向不是当前意义上的转向。
如图9、10和11所示，在这里并且优选地，液体流8在相应的通道内如此转向，使得它的紧随其后的流动方向横向于先前的流动方向延伸。优选地，液体流8在相应的通道内以至少45°、进一步优选以至少90°、进一步优选以至少135°、进一步优选以180°转向。
根据图9的实施例涉及一种停留时间组件10，该停留时间组件中，液体流8在相应通道内如此转向至少一次，使得它的紧随其后的流动方向横向于先前的流动方向延伸。这样的停留时间组件10在此能够设计为袋(图9a))、优选地设计为一次性袋。该袋优选地由生物相容的一次性材料构造。对于生物过程应用，优选使用三层复合膜作为一次性材料。这种三层复合膜优选地由机械支撑层(例如PET、LDPE)、不透气阻挡层(例如EVA、PVDC)和接触层(例如EVA、PP)组成。被设计为袋、尤其是一次性袋的停留时间组件10优选地通过复合膜层的焊接来制造。对于许多应用而言，一次性材料优选地经过药物管理机构的认证。替代地，停留时间组件10能够设计为盒(图9b)并且/或者设计为尤其由玻璃或不锈钢制成的可重复使用的部件。
如图10a)所示，停留时间组件10能够具有至少两个腔，其中，一个腔(在这里为第一腔)和相应紧接着的另一个腔(在这里为第二腔)能够在流体技术上彼此连接。第一腔优选用于充分混合，在其中能够如此久地在回路中泵送反应液体流8，直至调节到例如期望的目标值、尤其是pH目标值。然后，将第一腔与第二腔在流体技术上进行连接，使得反应液体流8在第二腔中停留如此久，直至达到所设置的旨在病毒灭活的最小停留时长。
在这里并且优选地，能够将多个停留时间组件10设计为“转台系统”(图10b))。在此，首先在预接到停留时间组件10的混合模块中调节反应液体流8的至少一个参数、尤其是反应液体流8的pH值，在此之后，用反应液体流8依次填充多个停留时间组件10。在第一停留时间组件10被填充之后，转台优选地进行转动以便将另一停留时间组件10带到用于填充的位置中。随后填充该停留时间组件，同时在第一停留时间组件10中已经进行病毒灭活。在病毒灭活完成之后，优选地将停留时间组件10的内容物转移到后接的中和模块中，在该中和模块中去除病毒灭活条件，优选地在该中和模块中使pH值呈中性。这种设计形式能够实现顺序填充多个停留时间组件10并确保提高的效率，因为参数调节、填充、病毒灭活以及中和能够至少部分地并行进行。
同样地，根据图11a)的另一种实施例涉及一种停留时间组件10，其中液体流8在相应的通道内如此转向至少一次，使得它的紧随其后的流动方向横向于先前的流动方向延伸。在这里并且优选地，停留时间组件10设计成两部分29、30(图11a)和11c))。第一停留时间组件部分29形成内部通道系统17，其中，其优选地通过深冲来制造。
根据DIN 8584，“深冲”是将毛坯拉压变形成一侧敞开的中空体。在通过深冲进行制造的情况下，停留时间组件10优选地由金属、进一步优选地由不锈钢或板材构造。
第二停留时间组件部分30优选设计成平的板或膜，并且通过与第一停留时间组件部分29的密封连接构成停留时间组件10。如前面已经阐述的，停留时间组件10能够由生物相容的一次性材料制成。为了制造一体式的停留时间组件10，第一停留时间组件部分29和第二停留时间组件部分30能够优选地由膜层彼此焊接而成。原则上，至少一个流体入口和至少一个流体出口能够布置在停留时间组件10的相同的侧部、相邻的侧部或相对置的侧部上。用于所提出的停留时间组件10的其他优选制造可行方案是塑料注塑工艺、3D打印工艺或切削技术，尤其是铣削。
如图11c)所示，在这里并且优选地，多个停留时间组件10能够堆叠。附加地或替代地，它们能够并联地(图8和11c))或串联地(图8和11b))运行。
所提出的停留时间组件10能够以各种不同的方式优选地通过前面关于所提出的装置1已经描述的一个或多个特征来进一步设计。独立于装置1的设计方案，这些特征中的每个特征以及来自于这些特征的每个特征组合，相应地适合于有利地改进所提出的停留时间组件。
根据另一具有独立重要意义的教导设置的是一种停留时间组件10，其用以在用于连续病毒灭活的装置1中、尤其在所提出的装置1中进行连续病毒灭活期间、尤其是在抗体生产过程期间设置反应液体流8的预先限定的最小停留时长。在停留时间组件10按常规安装的状态中，含有靶蛋白并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流8能够被引入到停留时间组件10中。在这方面可以参阅与所提出的装置1相关的所有实施方案。
此时在所提出的停留时间组件10中重要的是，停留时间组件10具有内部通道系统17以用于设置反应液体流8在停留时间组件10内的最小停留时长。根据图12，内部通道系统17在这里且优选地具有在连续病毒灭活期间由反应液体流8穿流的至少一个通道。此外重要的是，至少一个通道设计成螺旋形以用于设置预先限定的最小停留时长(图12a))，并且停留时间组件10在按常规的状态中布置成螺旋形(图12b))。
优选的情况是，停留时间组件10由刚硬或柔软的材料构造，进一步优选地，停留时间组件10构造为硬管(Rohr)或软管(Schlauch)。所使用的材料能够是生物相容的塑料，优选地，所提出的停留时间组件10设计为一次性部件。替代地，停留时间组件能够设计为可重复使用的部件，优选地由金属或玻璃制成、进一步优选地由不锈钢制成。
如图13a)所示，在这里并且优选地，停留时间组件10在内部通道系统17中、优选在内部通道系统17的至少一个通道中具有至少一个清管器31。
“清管器”是在管道中使用的清洁器具和/或检查器具，在这里且优选地用以清洁和/或检查停留时间组件10。此外，清管器31能够实现在彼此连续的产品批次之间进行干净利落地分隔或者能够根据产品的稠度实现对运送本身的支持。
清管器31填满管道横截面，并且要么随产品流移动通过管道、要么必须通过压力加载被挤压通过管道。在清管器技术方面，除了设置清管器31之外，还设置了装入到内部通道系统17中的闸门(所谓的“清管器闸阀”Molch-Fallen)，通过该闸门能够将清管器31置入到管道中并从后面加载压力，然而也能够在完成所设置的检验区段后将其取出。
优选的情况是，体积区段32、33在至少一个参数方面、尤其关于pH值彼此不同，该体积区段能够通过在停留时间组件10内使用至少一个清管器31来干净利落地彼此分隔。这能够实现设置反应液体流8在停留时间组件10内的最小停留时长，其中，彼此分隔开的体积区段32、33随后能够再汇合，方法是：起到分隔作用的清管器31能够借助于清管器闸阀被取出。优选地，这能够实现至少两个体积区段32、33、优选地至少两个液体流6、7、8、12、13的分隔(一方面)以及汇合(另一方面)。由此，第一体积部分32、尤其是含有靶蛋白的液体流6首先能够与第二体积部分33、尤其是与病毒灭活液体流7分隔开并且随后汇合在一起，以便产生反应的第三液体流8。此外，能够设置的是，在停留时间组件10内的最小停留时长结束之后，该反应的第三液体流8与另一体积部分、尤其是与中和的液体流12汇合形成合成的第五液体流13，以用于中和病毒灭活条件。
如图13b)和13c)所示，在这里并且优选地，至少一个停留时间组件10配设有相应的保持装置34。在按常规安装的状态中，停留时间组件10螺旋形地布置在保持装置34上，使得停留时间组件10和配属于它的保持装置34共同形成停留时间系统35(图13b)。
“保持装置”这个概念在这里指的是任何能够使停留时间组件10成型的结构，优选地如此，使得停留时间组件10布置在保持装置35上。
如图13b)所示，在这里且优选地，保持装置35具有矩形的、优选地正方形的基面36。如图13c)所示，作为替代方案，保持装置35具有倒圆的、优选圆的或椭圆的基面36。相应的保持装置35优选地具有支撑元件37、尤其是滚轮或支撑脚，它们用于增加移动性以及与地面间隔开，使得尤其任何的各种各样的传感器、电缆和/或管道不被损坏。
所提出的停留时间组件10能够以各种不同的方式进行进一步设计，优选地通过先前关于所提出的装置1描述的一个或多个特征来进行进一步设计。独立于装置1的设计方案，这些特征中的每个特征以及来自于这些特征的每个特征组合相应地适合于有利地改进所提出的停留时间组件。
根据另一具有独立重要意义的教导设置的是一种方法，该方法用于在使用所提出的装置1和在必要时使用所提出的停留时间组件10的情况下、在蛋白质生产过程、尤其在抗体生产过程期间进行连续病毒灭活。优选地，含有靶蛋白的第一液体流6通过第一流体入口2引入到装置1中，并且与通过第二流体入口3引入到装置1中的病毒灭活的第二液体流7以精确地预先限定的体积比汇合成反应的第三液体流8。引导所述反应的第三液体流通过第一混合器4用以充分混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件，其中，在入口-端部件15中产生反应的第三液体流8，并且其中借助于停留时间组件10设置反应的第三液体流8在装置1内的最小停留时长。在这方面，可以参阅关于所提出的装置1的所有实施方案。
在这里并且优选地，在所提出的方法中能够使反应的第三液体流8中的病毒灭活条件中和。这能够在出口-端部件16中借助于被引入到装置1中的中和的第四液体流12来实现。
此外，所提出的方法能够与色谱法相结合地进行，尤其是与亲和色谱法和离子交换色谱法相结合地进行，优选与连续色谱法相结合地进行。此外能够设置的是，所提出的方法与过滤法、尤其是与切向流过滤法相结合地执行。原则上，所提出的装置1以及所提出的方法能够与所有纯化法、过滤法、色谱法、分离法、离心法、浓缩法和/或沉降法或其他的能够配属于蛋白质产品的上游或下游处理的方法相结合地使用。
在工艺技术中，“上游处理”是指与细胞系、种子培养开发、培养基开发、生长动力学优化和细胞培养或发酵处理本身以及相应的过程控制相关的所有步骤。
在工艺技术中，“下游处理”是指应用于从生物技术处理的发酵液中分离和纯化发酵产物的所有方法。这个概念包括机械、热学、电学和物理化学方法。
根据另一具有独立重要意义的教导设置的是一种将所提出的装置1用于实施蛋白质生产过程、尤其是抗体生产过程的使用方案。在这方面可以参阅与所提出的装置1相关的所有实施方案。
所提出的装置1的使用方案的一种特别优选的变型方案在于，入口-端部件15、停留时间组件10和/或出口-端部件16作为一次性部件来使用。

Claims (31)

1.一种装置，其用于在蛋白质生产过程期间、尤其在抗体生产过程期间进行连续病毒灭活，所述装置具有相应地设立用于将液体流引入到所述装置(1)中的第一流体入口和第二流体入口(2、3)；具有设立用于对液体流进行混合的第一混合器(4)；以及具有设立用于将液体流从所述装置(1)导出的流体出口(5)，其中，在所述装置(1)按常规安装的状态中，含有靶蛋白的第一液体流(6)能够通过所述第一流体入口(2)引入到所述装置(1)中，并且能够与能通过所述第二流体入口(3)引入到所述装置(1)中的病毒灭活的第二液体流(7)以精确地预先限定的体积比汇合成反应的第三液体流(8)，所述反应的第三液体流被引导通过第一混合器(4)以用于进行混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件，
其特征在于，
所述装置(1)具有用于将两个液体流汇合在一起的端部件(9)，其中的一个液体流是含有靶蛋白的液体流(6)；所述装置(1)在所述第一混合器(4)的下游并且在所述流体出口(5)的上游具有与所述端部件(9)在流体技术上连接的停留时间组件(10)，该停留时间组件用于设置所述反应的第三液体流(8)在所述装置(1)内的最小停留时长；所述端部件(9)和停留时间组件(10)彼此刚性地紧固；并且所述端部件(9)在端侧布置在所述停留时间组件(10)上。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置(1)在所述第一混合器(4)的下游并且尤其在所述停留时间组件(10)的下游具有设立用于将液体流引入到所述装置(1)中的第三流体入口(11)；并且在所述装置(1)按常规安装的状态中，所述反应的第三液体流(8)能够与能通过第三流体入口(11)引入的中和的第四液体流(12)汇合形成合成的第五液体流(13)，以便使病毒灭活条件中和；优选地所述合成的第五液体流(13)通过所述流体出口(5)从所述装置(1)导出。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述装置(1)在所述第三流体入口(11)的下游具有第二混合器(14)，该第二混合器设立用于混合所述合成的第五液体流(13)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述端部件(9)是用于产生所述反应的第三液体流(8)的入口-端部件(15)，并且所述入口-端部件(15)布置在所述停留时间组件(10)的一端，以便产生病毒灭活条件。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述端部件(9)是用于产生所述合成的第五液体流(13)的出口-端部件(16)，并且所述出口-端部件(16)布置在所述停留时间组件(10)的另一端，以便使病毒灭活条件中和。
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述第一流体入口和/或第二流体入口(2、3)和/或所述第一混合器(4)集成到所述入口-端部件(15)中，并且/或者所述第三流体入口(11)和/或所述第二混合器(14)集成到所述出口-端部件(16)中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，含有靶蛋白的第一液体流(6)与病毒灭活的第二液体流(7)在第一混合器(4)的上游或在第一混合器(4)中汇合，并且/或者反应的第三液体流(8)与中和的第四液体流(12)在第二混合器(14)的上游或在第二混合器(14)中汇合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述停留时间组件(10)构造成基本上柱形或方形的本体并且/或者构造成一体式的本体。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述停留时间组件(10)具有至少绝大部分平行于所述停留时间组件(10)的纵轴线(X)布置的内部通道系统(17)，和/或至少绝大部分横向于、尤其是正交于所述停留时间组件(10)的纵轴线(X)布置的内部通道系统(17)，和/或至少绝大部分以蜗杆轴形布置的内部通道系统(17)，和/或至少绝大部分以阶梯形布置的内部通道系统(17)。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，至少绝大部分横向于、尤其是正交于所述停留时间组件(10)的纵轴线(X)布置的所述内部通道系统(17)具有一个或多个停留时间平面(18)，所述停留时间平面相应地具有横向于、尤其是正交于所述停留时间组件(10)的纵轴线(X)布置的至少一个、尤其是恰好一个停留时间平面通道(19)。
11.根据权利要求9和10所述的装置，其特征在于，相应的停留时间平面(18)设计为预安装的或一体式构件，优选地，多个这样的构件能彼此组合、尤其能彼此堆叠、进一步优选地能在相邻的构件之间以角度偏移彼此堆叠，以用于形成所述通道系统(17)。
12.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述停留时间组件(10)与所述端部件(9)、尤其是与所述入口-端部件(15)和/或所述出口-端部件(16)密封地通过形状锁合、力锁合和/或材料锁合的连接部来连接，优选地，所述端部件(9)设计为盖帽并且以可拆卸或不可拆卸的方式插接到所述停留时间组件上。
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置(1)具有用于测量所述反应的第三液体流(8)的参数的至少一个传感器(20)和/或用于测量所述合成的第五液体流(13)的参数的至少一个传感器(20)，优选地，至少一个传感器(20)对来自于下述组中的至少一个参数进行测量，该组包括pH值、传导能力、温度、光吸收、光强度、光散射或其他分光光度特性。
14.根据权利要求13所述的装置，其特征在于，至少一个传感器(20)集成到所述端部件(9)中，优选地，所述至少一个传感器(20)集成到所述入口-端部件(15)中，并且至少一个传感器(20)尤其布置在所述第一混合器(4)的下游，并且/或者至少一个传感器(20)集成到所述出口-端部件(16)中，并且所述至少一个传感器(20)尤其布置在所述第二混合器(14)的下游。
15.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置(1)在入口-端部件(15)和停留时间组件(10)之间具有单独的入口-中间隔板(21)并且/或者在停留时间组件(10)和出口-端部件(16)之间具有单独的出口-中间隔板(22)，以用于相应地有针对性地运送所述反应的第三液体流(8)，优选地，所述入口-中间隔板(21)将所述入口-端部件(15)的内部与所述停留时间组件(10)的内部分隔开并且/或者所述出口-中间隔板(16)将所述停留时间组件(10)的内部与所述出口-端部件(16)的内部分隔开，进一步优选地，所述入口-中间隔板(21)和/或所述出口-中间隔板(22)具有贯通开口(23)，所述贯通开口在所述装置(1)按常规安装的状态中将相应的端部件(9)的内部与所述停留时间组件(10)的内部在流体技术上连接，进一步优选地，所述贯通开口(23)在相应的端部件(9)的内部和所述停留时间组件(10)的内部之间产生唯一的流体技术上的连接。
16.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述装置(1)的用于按常规的功能至少必需的组成部件构成结构组合件(24)，所述组成部件尤其至少包括所述入口-端部件(15)、所述停留时间组件(10)和所述出口-端部件(16)，优选地，所述结构组合件(24)设计为预安装的或一体式单元。
17.根据权利要求16所述的装置，其特征在于，所述装置(1)具有仅一个单个的结构组合件(24)或者具有多个并联和/或串联布置的、在流体技术上彼此连接的结构组合件(24)，优选地，借助于所述装置(1)的控制装置(28)能够对多个结构组合件(24)中的单个结构组合件(24)或一组结构组合件(24)、尤其是每个结构组合件(24)进行接通或断开。
18.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其特征在于，所述停留时间组件(10)、所述端部件(9)、尤其是所述入口-端部件(15)和/或所述出口-端部件(16)、所述入口-中间隔板(21)和/或所述出口-中间隔板(22)尤其单独或一起以塑料注塑工艺或3D打印工艺进行制造。
19.一种停留时间组件，其用于在用于连续病毒灭活的装置(1)中的、尤其在根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)中的连续病毒灭活期间、尤其是在抗体生产过程期间设置反应液体流(8)的预先限定的最小停留时长，其中，在所述停留时间组件(10)的按常规安装的状态中，含有靶蛋白的并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流(8)能够被引入到所述停留时间组件(10)中，
其特征在于，
所述停留时间组件(10)具有内部通道系统(17)，所述内部通道系统用于设置所述反应液体流(8)在所述停留时间组件(10)内的最小停留时长，所述内部通道系统(17)具有至少一个通道，该通道在连续病毒灭活期间由所述反应液体流(8)穿流，并且所述液体流(8)在相应的通道内转向至少一次。
20.根据权利要求19所述的停留时间组件，其特征在于，所述液体流(8)在相应的通道内如此转向，使得其随后的流动方向横向于先前的流动方向延伸，优选地，所述液体流(8)在相应的通道内以至少45°、优选以至少90°、进一步优选以至少135°、进一步优选以180°转向。
21.根据权利要求19或20所述的停留时间组件，其特征在于权利要求2至18中的一项或多项的特征部分。
22.一种停留时间组件，其用于在用于连续病毒灭活的装置(1)中的、尤其是在根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)中的连续病毒灭活期间、尤其是在抗体生产过程期间设置反应液体流(8)的预先限定的最小停留时长，其中，在所述停留时间组件(10)的按常规安装的状态中，含有靶蛋白的并且具有预先限定的病毒灭活条件的液体流(8)能够被引入到所述停留时间组件(10)中，
其特征在于，
所述停留时间组件(10)具有内部通道系统(17)，所述内部通道系统用于设置所述反应的第三液体流(8)在所述停留时间组件(10)内的最小停留时长，所述内部通道系统(17)具有至少一个通道，该通道在连续病毒灭活期间由反应液体流(8)穿流，所述至少一个通道设计成螺旋形以用于设置预先限定的最小停留时长，并且所述停留时间组件(10)在按常规的状态中以螺旋形进行布置。
23.根据权利要求22所述的停留时间组件，其特征在于，所述停留时间组件(10)由刚性或柔性材料构造，优选地，所述停留时间组件(10)构造成硬管或软管。
24.根据权利要求22或23所述的停留时间组件，其特征在于，所述停留时间组件(10)在所述内部通道系统(17)中、优选地在所述内部通道系统(17)的至少一个通道中具有至少一个清管器(31)，该清管器设立用于清洁和/或检查所述停留时间组件(10)。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的停留时间组件，其特征在于，至少一个停留时间组件(10)配设有相应的保持装置(34)；所述停留时间组件(10)在按常规安装的状态中以螺旋形布置在所述保持装置(34)上，使得所述停留时间组件(10)和配属于它的保持装置(34)共同形成停留时间系统(35)。
26.根据权利要求25所述的停留时间组件，其特征在于，所述保持装置(34)具有矩形的、优选正方形的、或倒圆的、优选圆的或椭圆的基面(36)。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的停留时间组件，其特征在于权利要求2至18中的一项或多项的特征部分。
28.一种方法，该方法在使用根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)和在必要时使用根据权利要求19至27中任一项所述的停留时间组件(10)的情况下、用于在蛋白质生产过程期间、尤其是在抗体生产过程期间进行连续病毒灭活，其中，含有靶蛋白的第一液体流(6)通过第一流体入口(2)引入到所述装置(1)中并且与通过第二流体入口(3)引入到所述装置(1)中的病毒灭活的第二液体流(7)以精确地预先限定的体积比汇合成反应的第三液体流(8)，所述反应的第三液体流被引导通过第一混合器(4)以用于混合，以便产生预先限定的病毒灭活条件，其中，所述反应的第三液体流(8)在入口-端部件(15)中产生，并且其中借助于所述停留时间组件(10)设置所述反应的第三液体流(8)在所述装置(1)内的最小停留时长。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，借助于被引入到所述装置(1)中的中和的第四液体流(12)使所述反应的第三液体流(8)中的病毒灭活条件在所述出口-端部件(16)中进行中和。
30.根据权利要求28或29的方法，其特征在于，所述方法与色谱法、优选连续色谱法相结合地并且/或者与过滤法、优选切向流过滤法相结合地执行。
31.一种根据权利要求1至18中任一项所述的装置(1)的或根据权利要求19至27中任一项所述的停留时间组件(10)的用于实施蛋白质生产过程、尤其是抗体生产过程的使用方案。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20210388308A1 (en) * 2018-10-08 2021-12-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Continuous flow reactor for viral inactivation
CN113015787A (zh) * 2018-10-08 2021-06-22 勃林格殷格翰国际公司 用于低ph病毒灭活的新型连续流反应器
US10981950B2 (en) * 2019-01-31 2021-04-20 Joanna Pezzini Therapeutic protein flow kit for a continuous purification system

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