CN113039073B

CN113039073B - 用于生物容器的增强膜

Info

Publication number: CN113039073B
Application number: CN201980075414.1A
Authority: CN
Inventors: B·佩雷拉; J·萨拉戈萨; J·马尔登
Original assignee: EMD Millipore Corp
Current assignee: EMD Millipore Corp
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2023-06-27
Anticipated expiration: 2039-10-23
Also published as: CA3116896C; KR20230074616A; CA3116896A1; CN113039073A; KR20210077715A; JP7379482B2; WO2020101848A1; EP3880469A1; KR102534593B1; JP2022507155A; JP2024016119A; CN116728929A; US20210347156A1; SG11202102475RA

Abstract

一种用于生物容器的材料，其包括：由两个或更多个层形成的膜，所述两个或更多个层形成所述膜的主体，所述膜具有内侧和外侧；和结合到所述膜的主体中的基材，其中所述基材由纤维材料形成，其中所述两个或更多个层中的至少一个各自包含乙烯乙酸乙烯酯树脂。还公开了不受约束的压力测试。

Description

用于生物容器的增强膜

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月15日提交的美国临时申请第62/767,946号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及增强膜。更具体地，本公开中给出的膜的实施方案涉及用于生物容器中以对抗膜的破裂或折皱的增强膜。

背景技术

一次性使用的袋和其他生物容器(biocontainers)的使用在制药和生物制药工业中正在增长。这些包括许多膜的袋代替了不锈钢罐、手提袋和箱子，用于处理和运输液体和固体诸如原材料、中间体和成品。

这样的膜通常是多层塑料膜层合物并且通常是庞大的。通常，层合物包括四个或更多个膜区域(通常为4片至10片材)。这些片材通常至少具有内部区域片，所述内部区域片具有与袋或生物容器内的液体或固体接触的表面。内部区域片包括多个膜并且包括通常惰性的材料，诸如聚乙烯，其因耐化学品性和强度被指定。第一外部区域片为生物容器的其余片材提供支撑、耐开裂性、强度和一些保护措施，其通常由一个或多个塑料膜形成，所述塑料诸如聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺(尼龙)等。至少一个阻隔片设置在内部区域片与第一外部区域片之间，所述阻隔片通常具有一个或多个不透气膜，诸如聚乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯乙烯醇(EVOH)等。通常在第一外部区域片上设置另外的外部强度区域片，所述外部强度区域片通常包括厚织物基材。

一个或多个不透气膜由往往为晶体并且因此易碎和/或易于破裂和/或龟裂的塑料材料形成。在测试、包装和使用期间，袋或生物容器的折叠、处理和操作给一个或多个不透气膜施加应力，并由于其更具易碎性而导致在该层中形成缺陷例如应力集中和裂纹。通常将这些缺陷描述为裂纹线并且在本来透明或半透明的膜上看起来颜色发白。这些裂纹倾向于既水平地(即，穿过该区域的深度)又垂直地(横跨该区域的表面)蔓延和铺展通过剩余区域，最终损害并继而破坏生物容器。这些破坏导致袋或生物容器的内部容积内发生泄漏和无菌性的损失。

ASTM F392描述了一种用于柔性阻隔材料的测试，其中将膜片卷成圆柱形状、扭曲并然后压缩持续预定的行程数(strokes)。调适后，通过将染料溶液施用在膜上来寻找针孔。这些针孔是导致袋和生物容器的裂纹和潜在故障的应力集中点。

在保持薄而柔软的同时还能抵抗应力集中和裂纹的新的生物容器和用于生物容器的新的多层材料将代表本领域的进步。

发明内容

公开了一种用于生物容器的材料，其包括：由两个或更多个层形成的膜，所述两个或更多个层形成所述膜的主体，所述膜具有内侧和外侧；和结合(incorporated)到所述膜的主体中的基材，其中所述基材由纤维材料形成，其中所述两个或更多个层中的至少一个各自包含乙烯乙酸乙烯酯聚合物树脂。

在一些实施方案中，基材是纤维材料。在一些实施方案中，基材是织造或非织造材料。在一些实施方案中，基材是具有直径约为0.010-0.020mm的纤维或长丝的筛网。在一些示例性实施方案中，纤维或长丝的直径约为0.015mm。

本公开的实施方案包括用于生物容器的多层膜，其具有织造或非织造基材，所述织造或非织造基材将柔性层和一个或多个与容器内部相邻的接触层与不透气层(例如氧气阻隔层)和一个或多个位于所述一个或多个接触层外部的耐磨层分开。

通过将织造或非织造基材设置在一个或多个接触层与一个或多个更易碎的不透气性层之间，膜的整体性能得到增强。例如，即使没有消除应力集中和破裂，也可显著降低应力集中和破裂。如果在任何层中出现了破裂，则织造或非织造基材会抑制裂纹在膜的整个深度蔓延。因为没有裂纹可以从接触层蔓延到任何外层，例如外部层，所以由膜形成的袋的内部容积的无菌性得到保持。不受理论的束缚，相信在接触层与一个或多个不透气层之间增加基材产生了不连续性，并通过抑制裂纹蔓延来防止层的破坏。换句话说，任何始于例如一个或多个不透气层或一个或多个耐磨层的裂纹都不能蔓延到内部接触层中或穿过内部接触层。

公开了一种用于形成生物容器的膜，所述膜具有增强的减少应力集中或减少裂纹、以及增强的切割、刺穿和磨损性能。膜具有一个或多个第一内部接触层，第一内部接触层具有形成容器内部的第一侧和远离容器内部的第二面。由织造或非织造基材形成的应力抑制层具有粘附或略微结合到一个或多个第一内部接触层的第二面的第一侧。应力抑制层具有远离容器内部的第二面。在应力抑制层的第二面上形成一个或多个不透气层。其他保护和耐磨层，诸如织物，例如织造物和/或非织造物，可任选地在一个或多个不透气层外部结合。

供选的基材由诸如聚合物和/或其他材料的材料构成，例如由玻璃、金属或碳纤维单独构成，或者由玻璃、金属或碳纤维与聚合物组合构成。基材是柔性的，以便允许生物容器的典型折叠。在一些实施方案中，基材可以是幅材(web)的形式。基材可以是织造或非织造材料。基材通常具有粘附层或粘合层，通过该粘附层或粘合层可以将基材粘附到膜的内部或外部层。在一些实施方案中，基材或织物在不透气层的第一面上。在一些实施方案中，基材或织物在不透气层的第二面上。在一些实施方案中，基材或织物包埋(embedded)在不透气层中，即，在不透气层的第一面与不透气层的第二面之间。在一些实施方案中，基材或织物在不透气层的第一面和外部层诸如耐磨层上。上面简略地提到的基材和层可以通过各种技术(诸如包埋、挤出、压延和/或层合)集成到单个膜中，以保持用于生物技术制造和验证的内部容积的干净和低可萃取物。

生物容器具有封闭的内部容积，该内部容积可以容纳一种或多种气体、流体和固体。可以在基材中形成开口，以在由膜制成的容器的内部容积中提供可视的开口或窗口，或形成端口(port)。

本文公开的一些实施方案提供了一种用于生物容器的材料，所述材料包括由若干层形成的膜，所述膜具有内侧和外侧、一个或多个接触层，接着是由织造或非织造基材形成的应力抑制层、和在基材层外部的一个或多个不透气层。

本文公开的一些实施方案提供了一种用于生物容器的材料，所述材料包括由若干层形成的膜，所述膜具有内侧和外侧、一个或多个接触层，接着是由织造或非织造基材形成的应力抑制层、和在基材层外部的一个或多个不透气层，以及任选地，一个或多个额外的保护和耐磨层可以添加在一个或多个不透气层外侧。

本文公开的一些实施方案提供了一种具有选择性密封的内部容积的生物容器，其中所述生物容器由一片或多片膜形成，所述膜具有内侧和外侧，所述膜包括若干层：一个或多个接触层形成内侧，接着是由织造或非织造基材形成的应力抑制层、和在基材层外部的一个或多个不透气层。

本文公开的一些实施方案提供了一种材料，所述材料由膜和粘附在其上的在一个或多个内部接触层与一个或多个外部不透气层之间的基材形成，其中所述基材由选自织造和非织造纤维材料的纤维材料形成。

本文公开的一些实施方案提供了一种由膜和基材形成的材料，所述膜在其内表面上具有一个或多个接触层并且在其外表面上具有一个或多个不透气聚合物树脂层，所述基材结合在内部接触层和外部不透气层之间，其中所述基材由选自织造纤维材料的纤维材料形成，所述织造纤维材料选自以下材料：聚合物、金属纤维、玻璃纤维和碳纤维。

本文公开的一些实施方案提供了一种膜，所述膜具有由选自织造纤维材料的材料形成的基材，所述织造纤维材料选自尼龙，例如尼龙6或尼龙6/6、聚酯、和芳族聚酰胺(诸如由E.I.du Pont de Nemours and Company，Wilmington，DE，USA生产的

或

)、以及聚烯烃。

本文公开的一些实施方案提供了一种膜，所述膜具有结合到其中的基材层，其中所述基材由非织造纤维材料形成，所述非织造纤维材料选自以下材料：聚合物(包括尼龙例如尼龙6或尼龙6/6、聚酯、芳族聚酰胺等)、金属纤维和玻璃纤维。

本文公开的一些实施方案提供了一种膜，所述膜具有结合到其中的基材层，其中所述基材由非织造纤维聚合物材料形成，所述非织造纤维聚合物材料选自尼龙、聚酯、芳族聚酰胺和聚烯烃。

本文公开的一些实施方案提供了一种膜或材料，所述膜或材料具有结合到其中的基材层，其中所述膜由具有第一内侧层的多层膜形成，所述多层膜由形成内部接触区的一个或多个层、不透气区的一个或多个层、和在不透气区的外侧上形成外部强度区的一个或多个聚合物层形成，并且其中所述基材结合到膜中内部接触层与不透气层之间。

本文公开的一些实施方案提供了一种材料，所述材料由膜和结合到其中的基材形成，其中所述基材具有一个或多个开口以形成窗口或端口开口。

本文公开的一些实施方案提供了一种材料，所述材料由膜和结合到其中的基材形成，其中所述基材具有一个或多个细长的(elongate)开口以形成窗口。

本文公开的一些实施方案提供了由以上膜或材料的任何、所有或所选组合形成的生物容器。

本文公开的一些实施方案提供了由以上膜或材料的任何、所有或所选组合形成的生物容器，其无需限制装置(constraints)或使用低压即能够进行加压试验。

本文公开的一些实施方案提供了由以上膜或材料的任何、所有或所选组合形成的生物容器，其能够通过使用包含在生物容器内的气体压力(静态或连续地)来分配流体(气体和/或液体)或使流体移动通过生物容器。

通过以下的说明书、权利要求和附图，这些和其他规定将变得清楚。根据以下描述和附图将更充分地理解本公开的各种益处、方面、新颖性和创造性特征以及其示例性实施方案的细节。因此，可以通过参考附图来详细理解本文公开特征所用的方式，可以获得上文简略地概述的本公开的实施方案的更具体的描述。然而，应注意，附图仅示出了本公开的典型实施方案，因此不应视为限制其范围，原因是所描述的实施方案可允许其他等效的袋、生物反应器、膜和/或材料。还应理解，一个实施方案的要素和特征可以在其他实施方案中找到，而无需进一步叙述，并且在可能的情况下，相同的附图标记用于表示附图中共同的相当要素。除非上下文另外明确指出，否则如本文所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与这些实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。并且，除非上下文另外指出，否则本文中使用的以下术语受以下定义约束。

附图说明

图1A示出了本公开的膜的第一实施方案的横截面；

图1B示出了本公开的膜的第二实施方案的横截面；

图1C示出了本公开的膜的第三实施方案的横截面；

图2A以截面图示出了根据本公开形成的生物容器；

图2B以平面图示出了根据本公开形成的另一个生物容器；

图3以平面图示出了根据本公开的材料的形成方法；

图4以平面图示出了根据本公开的材料的另一种形成方法；

图5A示出了本公开的另一个实施方案的第一横截面；

图5B示出了本公开的再一个实施方案的第二横截面；

图6以截面图示出了根据本公开形成的生物容器的其他实施方案；

图7以平面图示出了根据本公开形成的生物容器的其他实施方案；

图8以平面图示出了根据本公开形成的用于生物容器的支架(holder)的实施方案；和

图9以平面图示出了安装在图8的支架中的图7的生物容器。

具体实施方式

图1A示出了根据本公开的增强的生物容器膜2的第一实施方案的横截面。膜2具有内部接触区4。内部接触区4包括第一面4k，第一面4k与由膜2形成的生物容器(本文所述)的内部容积内的液体接触。内部接触区4可以由一层或多层材料形成，所述层对可能与膜接触的液体呈惰性，并且其可能进入与膜2的内部接触区4或第一正面4k接触的液体的可萃取物也少。这样的材料包括但不限于各种聚烯烃诸如聚乙烯。一些实施方案包括低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、中密度聚乙烯等。

在该内部接触区4外部的是不透气区6，不透气区6由一层或多层不透气树脂形成。这样的树脂包括但不限于聚合物，诸如EVA和EVOH，并且还可以包括各种金属箔诸如铝、铝合金和/或它们的各种组合。

在该不透气区6外部的是任选存在的由一个或多个层形成的外部强度区8，外部强度区8为膜2的其余区提供支撑、耐开裂性和一些保护措施，例如耐磨性。这样的树脂包括但不限于各种等级的聚乙烯诸如高密度聚乙烯、聚丙烯、尼龙、PET、EVA、聚酰胺等。

在这样的实施方案中，区4、6、8中的每个由一个层表示，但是，如上所述，每个区可以由结合在一起的一个或多个层形成，其中各个区一起形成为整体的膜2。例如，根据本公开的一些实施方案，这些区中的一个或多个、或每个区，可以由若干层形成。并且，在区4、6、8中的一个或多个之间，和/或在可制成内部区4、不可渗透区6和外部区8中的每一个的层之间，可用粘结树脂形成类似的聚合物树脂。粘结层(tie layers)可以包含例如聚氨酯；EVA和聚乙烯(例如低密度聚乙烯)的共混物；以及本领域技术人员已知的用于形成层合物的其他粘结层。

结合在内部接触区4与不透气区6之间的是基材12。如所示，基材12是织造材料，但是如上所提到，它可以是非织造或纺粘材料，或者替代地，其可以是网状材料诸如

膜，其是由Hercules,Inc.,Wilmington,DE,USA出售的有孔隙或多孔拉伸膜。基材12可以包含聚合物纤维或纱线、金属纤维或纱线、玻璃纤维或纱线、或者碳纤维或纱线、或它们的组合。通常，织造、非织造或网状的聚合物基材可以由诸如尼龙、/>

和其他酰胺、PET、EVA、聚乙烯、聚丙烯等的材料形成。

聚合物织造织物可以由任何前述聚合物形成。聚合物织造织物可以作为单独的织物或具有已经集成在其中的粘结层14(见下文)的涂布织物市售可得。这样的材料可从多个公司获得，诸如Eastex Products Inc.，Holbrook，MA，USA；PGI Inc.，Charlotte，NC，USA；或Freudenberg&Co.，Manchester，NH，USA。非织造材料例如可以是纺粘或吹制的材料，并且例如可以作为

或/>

片材从E.I.duPont De Nemours，Wilmington，DE，USA市售可得。

通常可作为织造或非织造物获得的金属基材可以由不锈钢、铝等形成。本公开的一些实施方案包括非腐蚀性金属或用非腐蚀性外层诸如环氧树脂或镍处理的金属。这些通常以织造布或筛网材料的形式提供。玻璃基材通常是织造或非织造的。玻璃纤维布和玻璃纤维垫也是适合的。碳纤维基材也可以织造的幅材形式市售可得，诸如得自Zoltek Corp.，St Louis，MO，USA的

30或35碳纤维幅材。

可以通过一个或多个粘附层或粘结层14将基材12结合到膜中接触区与不透气区之间(参见图1A)。在一些实施方案中，粘结层14是热塑性树脂。并且，在一些实施方案中，如所示，基材12至少部分地包埋在粘结层14中。一些实施方案包括其中一个或多个粘结层14包含单独的聚合物诸如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)树脂，或与第二聚合物诸如聚乙烯共混的聚合物诸如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)树脂。在一些实施方案中，粘结层14是如在接触层4中使用的EVA树脂和低密度聚乙烯树脂的共混物。并且，在一些实施方案中，基材12被示为非织造物，但是织造物同样也可以起作用。粘结层14可以与基材12一起提供，或者在使用前将粘结层14添加至基材12。一个或多个粘结层14可以结合到基材12中。替代地，基材12可以包含不同的材料，诸如内部区4或不可渗透区6的材料，并且一个或多个粘结层14用于在内部区4与不可渗透区6之间粘附基材12。例如，可以经由本领域技术人员已知的许多层合或铺展工艺中的一种来实现粘附手段。

在一些实施方案中，尤其是当使用层合工艺时，一个或多个粘结层14可以作为额外的层作为膜制作过程的一部分形成。在一些情况下，如果基材12作为热粘合材料结合到膜2中或如下所示作为膜制造过程的一部分集成，则基材12不需要粘结层14。在该实施方案中，基材12被示为织造材料，但是如图1A所示它同样可以为非织造的。如上所述，内部接触区4包括第一面4k，第一面4k与在由膜2形成的生物容器的内部容积内的液体接触。

图1C示出了本公开的膜2的第三实施方案的横截面。膜2包括内部接触区4。内部接触区4包括第一面4k，第一面4k与在由膜2形成的生物容器(本文所述)的内部容积内的液体接触。内部接触区4可以由一层或多层材料形成，所述层对可能与膜接触的液体呈惰性，并且其可能进入与膜2的内部接触区4或第一正面4k接触的液体的可萃取物的含量也低。在一些示例性实施方案中，内部接触区4包括两层。例如，如所描绘，内部接触区4包括外部接触层4a，外部接触层4a例如包括聚烯烃材料。在一些实施方案中，外部接触层4a是聚乙烯层。在一些实施方案中，外部接触层4a是聚乙烯层，所述聚乙烯是超低密度(例如密度为0.857-0.908g/cm³)聚乙烯(ULDPE)、聚烯烃塑性体或聚乙烯-辛烯共聚物中的一种。在一些实施方案中，聚乙烯层包含

聚烯烃弹性体和一些示例性乙烯-α-烯烃和聚乙烯-辛烯共聚物树脂，如Dow Corp.，Midland，MI，USA所出售。在一些实施方案中，ENGAGE是由DowCorp.出售的级别8480。在一些实施方案中，内部接触区包括内部接触层4b，内部接触层4b包括例如EVA聚合物材料。并且，在一些实施方案中，如本领域技术人员所知，内部层4b和外部层4a使用吹塑薄膜工艺连接在一起。

在图1C中描绘的实施方案的膜2的内部接触区4外部的是由一层或多层不透气材料形成的不透气区6。这样的材料包括但不限于聚合物，诸如EVA和EVOH，并且还可以包括各种金属箔诸如铝、铝合金和/或它们的各种组合。在一些实施方案中，不透气区6包括多个层。在一些示例性实施方案中，不透气区6包括外部层6a，外部层6a包括聚乙烯，诸如LDPE或LLDPE；第二聚乙烯层6b，诸如

聚烯烃弹性体；粘结层6c，诸如改性的聚乙烯层(例如，用马来酸酐改性的LDPE)；EVOH层6d；第二粘结层6c；另一个第二聚乙烯层6b；和EVA层6e。

设置在内部接触区4与不透气区6之间的是基材12，用于防止裂纹从内部接触区4蔓延到不透气区6，反之亦然。基材12还提供支撑和耐开裂性。基材12可以通过一个或多个粘附层或粘结层14结合到膜中接触区与不透气区之间。在一些实施方案中，如所示，粘结层14包埋在基材12中。优选的粘结层14包含单独的塑料诸如聚(乙烯乙酸乙烯酯)或与不同的聚合物诸如聚乙烯共混的塑料诸如聚(乙烯乙酸乙烯酯)。在一些实施方案中，粘结层14包含EVA和低密度聚乙烯的共混物，其中EVA是高流动EVA。例如，在一些实施方案中，粘结层14的熔体流动可以为约3-25g/10min。

在一些实施方案中，粘结层14包含如在接触层4中使用的EVA和低密度聚乙烯的共混物。并且，在一些实施方案中，基材12被示为非织造物，但是织造物同样可以起作用。粘结层14可以基材12一起提供，或者在使用前将粘结层14添加到基材12。一个或多个粘结层14可以结合到基材12中。替代地，基材12可以包含不同的材料，诸如内部区4或不可渗透区6的材料，并且一个或多个粘结层14用于在内部区4与不透气区6之间粘附基材12。例如，可以经由本领域技术人员已知的许多层合或铺展工艺中的一种来实现粘附手段。

在一些实施方案中，尤其是当使用层合工艺时，一个或多个粘结层14可以作为额外的层作为膜制作过程的一部分形成。在一些情况下，如果基材12作为热粘合材料结合到膜2中或如下所示作为膜制造过程的一部分集成，则基材12不需要粘结层14。在该实施方案中，基材12被示为织造材料，但是如图1A所示它同样可以为非织造的。如上所述，内部接触区4包括第一面4k，第一面4k与由膜2形成的生物容器的内部容积内的液体接触。

在一些示例性实施方案中，如图1C所描绘，膜2包括厚度约为0.008-0.012mm的接触区4、厚度约为0.006-0.010mm的不透气区6和厚度约为0.200-0.250mm的包括粘结层14的基材层12。在一些实施方案中，膜2的厚度约为0.350-0.410mm。

将三个膜，即，内部接触区4、不透气区6、和在它们之间设置的具有EVA树脂14的基材12，层合在一起。在一些实施方案中，如下所示，使用图3的设备将三个膜，即，内部接触区4、不透气区6、和在它们之间设置的具有EVA树脂14的基材12，层合在一起。

在图2A中，示出了处于其膨胀或填充构造的生物容器22。通常，生物容器22的顶部附近填充有至少一些液体和一些气体诸如空气，但是为了测试，生物容器22可以仅填充空气或选出的气体。生物容器22被称为3D或三维袋。

如在以上各种实施方案中所述，将膜2切割成一片或若干片，形成如图2所示的生物容器22的底部16、顶部18和一个或多个侧面20。生物容器22具有由生物容器22的底部16、顶部18和一个或多个侧面20形成的内部容积19，内部容积19可用于容纳各种流体(气体、液体或两者)和/或固体。

在图2A中还示出了端口30和窗口32，如上所述，它们通过在结合到膜2中之前在基材12中制作开口而形成。端口30和窗口32是任选存在的，用于观察内部容积19和/或其中的任何内容物。如观察端口30处所示，开口是圆形的。然而，可以使用任何形状的观察端口30。窗口32被示出为细长的，从而当填充或部分填充液体时，允许人们观察生物容器22的基本上整个高度。可以围绕开口形成边沿，诸如通过用聚合物浸渍观察端口30或窗口32的切割边缘和相邻的基材诸如基材12，或将具有尺寸与观察端口30或窗口32的所需开口尺寸匹配的开口中心的聚合物圆盘粘附至基材12，以减少或消除一种或多种基材纤维变松散的任何可能性。替代地，当使用粘结层诸如本文中所述的粘结层14时，这样的粘结层14提供了对基材12的一种或多种纤维的足够粘附，以防止发生纤维松散。否则，松散的纤维会污染生物容器内的生物液体。

另外，可以如在端口开口34处所示在基材12和/或膜2中形成端口开口。在成品材料形成生物容器之前，根据需要，可以使用模具、冲压机或刀(加热或未加热)和/或激光，在成品材料中切割出端口开口34。可以使用其他切割方法。如果需要，可以在将基材12结合到膜2中之前，先切割基材12，然后将基材12用作引导物，以在基材12下方和上方切割膜2，以形成端口开口34。本文所述的生物容器可以进一步包括配件36。

替代地，使用透明或半透明材料诸如尼龙、聚乙烯或聚丙烯作为基材12，允许在将基材12粘附至膜2之前形成窗口30、32，其中通过在所需区域中热熔化基材12来形成窗口30、32。用于加热的第一措施是使用熨斗或加热的压板(platen)，在压力下在所需区域中加热/软化或熔化基材12，并使基材形成所需窗口。替代地，RF加热器或脉冲焊机可以加热并熔化基材12。可以在将基材12粘附至膜2之前，在基材12中形成窗口30。替代地，对于其中在将基材12粘附至膜2之后在基材12中形成窗口30的实施方案，基材12由熔点低于膜2的熔点的材料制成，并且仅将基材12加热到低于膜2的熔点的温度。

图2B示出了所谓的二维(2D)或枕型生物容器23。如上所述，生物容器23通常由一片或两片膜，诸如膜2，形成。如果使用一片膜的话，膜在其自身上折叠，并沿其外边缘密封，以形成生物容器23。替代地，生物容器23可以由沿其外边缘密封在一起的两片膜形成。在任一种构造中，形成内部容积19，内部容积19被选择性地密封以与环境隔离。如在图2A中，可以在图2A中相同的方式使用和组装窗口30、32，端口开口34和/或配件36。

图3和图4示出了根据本公开的用于制作膜的典型方法，膜诸如如上所述的膜2的一些实施方案。对于与粘结层14(如下所示)结合的一些实施方案，基材12结合在接触层4与阻隔层6之间，其中如上所述保护层形成在阻隔层6的外部。本公开的膜2可以通过各种方法制成，包括但不限于热层合、粘合或化学连接、压延等。

图3示出了挤出涂布方法，该方法采用来自供应辊41的预成型的接触层4、和来自供应辊43的预成型的阻隔层6/保护层8组合、以及来自供应辊45的基材12，并将基材12结合到那些层之间(4和6/8组合)，做法是，通过具有一个或多个模头44的挤出机42，在一个或多个粘结层14(如下所示)仍处于熔融状态时，向所选基材12上/中，将一个或多个粘结层14(如下所示)挤出到基材12的一侧或两侧上/中。基材12通常是熔点较高的材料，以避免在与形成粘结树脂14的熔融树脂40接触时尺寸发生变化。采用压辊46和骤冷辊48机构，来确保匹配的材料/层4、6/8以及12、14以良好的粘合力组合成一个新的整体的多层膜2。在这种情况下，“整体”表示在不破坏膜2的情况下，各个层不能被层合或解构。将成品例如膜2卷在卷绕辊47上。如果需要，可以将第二挤出头(未示出)放置在区4与基材12之间，以在此也形成粘结层14。在一些实施方案中，使用220℃至240℃的熔融温度来层合层4、6/8和12、14。在一些实施方案中，熔融温度为约230℃至235℃。在一些示例性实施方案中，熔融温度为约231℃至233℃。在一些示例性实施方案中，选择熔融温度范围使得基本上不发生EVA树脂的交联。

图4是用于非常薄的聚合物涂层50的替代方法，涂层50通常是聚合物和该聚合物的挥发性溶剂的混合物，该溶剂经由一系列烘箱(未示出)在下游气化。使基材12在涂布滚筒52上移动，同时诸如通过涂布刀54施用包含聚合物和挥发性溶剂的涂料配混物50。结果得到粘合良好的多层结构。在一些实施方案中，将如上所述的额外的保护层诸如保护层8施用于基材12。在一些实施方案中，将如上所述的额外的保护层诸如保护层8施用于膜2。在一些实施方案中，保护层8包含聚烯烃，诸如低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、中密度聚乙烯以及本领域技术人员已知的其他聚烯烃。在一些实施方案中，保护层8包含聚烯烃共聚物树脂。在一些实施方案中，保护层8包含塑性体树脂。在一些实施方案中，保护层8包含乙烯α-烯烃树脂或聚乙烯-辛烯共聚物树脂。例如，一些示例性乙烯α-烯烃树脂由Dow Corp.，Midland，MI，USA以商标

出售。

将多层结构组合的另一种方法是将热熔性热塑性材料层施用于将与接触区4相邻的基材表面或施用于不透气区6，然后对它们施压以使其彼此接触，从而形成良好的连接。

生物容器22、23具有由其密封的侧面、顶部和底部限定的内部容积19。内部容积19可以为1升至2000升或更大。通常，存在各种可用的尺寸诸如1、5、10、20、50、100、200、500、1000和2000升，但是也可以根据需要制成介于其间的定制容积，或者甚至大于2000L。生物容器22、23可以对环境敞开。例如，顶部可以是敞开的，或者也可以通过提供到达生物容器22、23的内部容积的选择性通道的各种端口和入口或出口，将其选择性地封闭以与环境隔开。它可以用于储存或处理流体(气体、液体或两者的组合)和/或固体，并且可以形成生物反应器或混合器或储存袋。例如，生物容器22、23可以是混合器，并且可以用于将各种液体混合在一起，或将一种或多种液体与一种或多种固体(诸如缓冲介质、细胞培养基等)混合在一起。它也可以是用于生长动物细胞诸如昆虫细胞或哺乳动物细胞(包括中国仓鼠卵巢细胞(CHO))；细菌诸如大肠杆菌(E.coli)；酵母；真菌等的生物反应器或发酵罐。生物容器22、23或生物反应器可用于液体诸如中间体或成品药物产品的储存或运输。这样的生物容器22、23在制药和生物制药、兽医、营养、干细胞制造、抗体药物偶联物(ADC)制造和疫苗生产中具有特别的价值。如本领域技术人员已知，也可以根据需要添加各种添加物诸如推动器、传感器、气体和液体管组等。

在图5A和5B中示出了图1A和1B的膜2的替代实施方案。图5A示出了本公开的另一个实施方案的第一横截面80。除了关于图1A和1B的实施方案描述的元件之外，这些实施方案还具有第二基材21，和在第二基材21的外表面上或结合到第二基材21的外表面中的外部保护层20。基材21的纤维是包封的，使得更难以引起基材21的纤维散开或起球，并且进一步提高所得结构的耐磨性。用于这样的层的材料包括聚乙烯、聚丙烯、尼龙、EVA、EVA共聚物、苯乙烯-丁二烯聚合物、共聚物和共混物、聚酯、PET、热塑性弹性体(TPE)、聚氨酯和/或类似的树脂。

外部保护层20可以额外的树脂层(诸如热塑性材料或膜)的形式粘附至基材21的外表面，在一些实施方案中，如所示，外部保护层20至少部分地包埋在基材21中。外部保护层20可以与基材21一起提供，或者可以在使用前将外部保护层20添加至基材21。替代地，例如在使用层合工艺时，外部保护层20可以作为额外的层作为膜制作过程的一部分形成。图5B示出了本公开的其他实施方案的第二横截面90。第二横截面90在结构上类似于第一横截面80。在一些实施方案中，如图5B所示，在粘附基材12时使用额外的粘结层14，使得包围或包封基材12的厚度。在一些实施方案中，一个或多个粘结层14包含线性低密度聚乙烯树脂。

在一些情况下，如果外部保护层20作为热粘合材料部分地结合到基材12的外表面中或者作为膜制造过程的一部分被整合，诸如热熔层被结合到或挤出到基材12的外表面的深度的一部分中(图5A)，则外部保护层20不需要粘结层。

基材12、21可以由透明或有色的纤维材料形成。在某些情况下，期望基材12、21由不透明或阻光的材料形成，使得对光(包括紫外线(UV)和普通“白”光)敏感的液体可以被基材12、21屏蔽，以减少或消除否则在透明或清澈的袋中会发生的损坏。根据需要，也可以将阻隔光(包括UV光)的添加剂(添加剂诸如二氧化钛、氧化锌等或有机UV阻隔剂是已知的)添加至基材12、21，或涂层，或粘结层14(如果使用)，或膜2的一个或多个层。这样的阻光添加剂是本领域技术人员众所周知的并且可以从各种来源获得，诸如Colormatrix^TMUltimate^TM或Colormatrix^TMLactra^TM或Oncap^TM产品，得自Polyone Corp.，Avon Lake，OH，USA。

众所周知，当膨胀时，膜袋会在压力下拉伸。在某些情况下，膨胀会导致膜2以不可接受的方式拉伸。例如，在发生膜变薄或其他这类缺陷的情况下，较薄或具有缺陷的膜部分可能比膜的其余部分更快速地膨胀并在膜表面中产生气泡或其他变形。与膜的其余部分相比，该变形在磨损下可能开裂或经受更大/更快速的磨损并可能导致泄漏。同样，即使在膜没有变薄或其他缺陷的情况下，由于膜被折叠或展开的方式，或者膜中可能有折皱、或重叠、或褶皱，这些可能还导致这样的气泡或其他缺陷，诸如层间脱层，不受约束的膜可能以不同的速率膨胀。然而，通常在使用前通过压力测试对袋进行检查，以确保没有因制造失误或运输和处理而可能形成的针孔或未密封的接缝。该测试通常是压力衰减测试，其中使袋膨胀并放置一段时间，同时记录压力及其任何衰减。

然而，由于袋具有拉伸和产生变形的能力，压力衰减测试需要在低压下进行，例如，通常在低于1psi并且通常在约0.5psi(3.5KPa)，并且袋通常受到约束，诸如将袋约束在两个间隔开的约束板之间，或者将其放置在真空室中，或者放置在针对该袋具有限定体积的支架中。这些技术中的每一种都减少或防止了在膨胀时形成缺陷的可能性。然而，由于使用的压力低，测试水平也相应地低，意味着只能识别出明显的大缺陷(例如，对于≥1000L的袋，1000-2000μm的缺陷)。并且，当使用间隔板的有壁室时，一些缺陷会被盖住或看不到并且无法检测到。最后，由于压力低，运行此类测试以及确定是否存在问题所用的时间长(测试周期为5-10分钟)。在使用前需要更好、更准确且更快速的泄漏检测测试。在缺少这样的测试的情况下，更坚固的材料和/或由其制成的生物容器减轻了对更准确的泄漏检测测试的需求。

根据本公开，现在有了这样的袋诸如生物容器22、23，其在压力衰减测试期间不需要以机械方式约束。相反地，基材12、21本身约束膜2并使膜2以均匀的速率膨胀，从而降低了在测试期间形成变形诸如气泡的可能性。应当理解，本文公开的任何生物容器，无论其具有基材12和基材21两者还是仅具有它们之一，都不需要在测试期间以机械方式约束。另外，基材12、21还允许人们使用更高的压力(向上提高到3.5至15psi(24-103KPa))。这导致更准确且更高水平的检测，从而使较小的缺陷(如果存在)可以被检测到。此外，使用较高的压力可以显著地加快测试速度。

如图6所示，本公开的附加特征在于，袋22、23可以是自分配或自流动的，简单地通过使用其内的气压使液体从袋中移出。袋22、23可具有经由管道或导管66连接至入口或端口64的气压系统62，诸如空气泵或加压空气供应。袋22、23可被加压至高达15psi(103KPa)的压力，并且在需要时并根据需要，袋22、23中的该头部压力可用于使袋22、23内的液体68流出出口或第二端口70。如所示，出口70位于接收容器72上方，或者可以经由管道或导管连接至另一个袋(未示出)，或者连接至包含一系列较小袋的歧管(未示出)，或者连接至分配头诸如阀针(未示出)用于将液体68分配到小瓶或注射器中。出口70可具有阀74或夹具，以根据需要选择性地打开和关闭出口。袋22、23可以包含用于压力计等的额外的端口以及如上所述的一个或多个窗口30。

如果需要，可以在分配液体时通过供应额外的气压，使袋22、23内的压力保持恒定。这允许人们维持袋22、23内的期望的头部压力，使得可以恒定的速率从袋22、23完全分配液体。替代地，人们可以简单地施用固定的头部压力，该头部压力随着液体从袋22、23中分配而降低。

在任一个实施方案中，还可以利用阀、止回阀、夹具、压力计、窗口等的，将系统维持在所需状态，并且根据需要提供液体68从袋22、23的所需分配或移动。所有这些元件对于本领域普通技术人员来说都是众所周知的。

任一个实施方案消除了对从袋22、23中移出液体的泵的需求。这对于降低系统成本和复杂性、以及减少对从袋22、23中分配的剪切敏感性产品(诸如各种蛋白质溶液等)的剪切损坏的可能性具有优势。

图7以平面图示出了根据本公开形成的生物容器100的另一个实施方案。生物容器100可以由膜2的任何实施方案形成，如本文所述，例如图1A、1B、1C、5A和5B中所述的实施方案。在本公开的另一个实施方案中，袋或生物容器100可以包含一个或多个索环或孔眼102。索环或孔眼102通常在上角104处，使得袋100可以如图7中所示简单地悬挂在钩子或货架上。由于基材使袋100更具弹性和自支撑性，因此不那么需要这种容器通常使用的刚性封闭支撑容器诸如桶或箱。这允许人们使用如图8所示的简单框架106。图8以平面图示出了根据本公开形成的生物容器的支架的实施方案。在图8中，框架106由基座108和至少四个竖直延伸的杆110形成。如所示，在每个杆110的顶端112附近是基本水平的辅助杆114。每个基本水平的辅助杆114连接到相邻的杆110以完成框架106。在一些实施方案中，索环102连接至顶端112，并且允许袋100如图9所示悬挂在框架106内部。

图9以平面图示出了安装在图8的支架中的图7的生物容器100。如果需要，额外的基本水平的辅助杆114(未示出)可以位于相邻的杆110之间的比第一组杆108更朝向基座108的一个或多个位置处。替代地，可以使用面板(未示出)来代替基本水平的辅助杆114，或者将面板可以与基本水平的辅助杆114组合使用。

使两层PureFlex^TM膜(PureFlex^TM，来自EMD Millipore Corp.)形成小袋(约200mmx 250mm)并进行开裂测试。PureFlex^TM膜由第一超低密度聚乙烯层、设置在其上的EVOH层、设置在EVOH层上的EVA树脂层、和设置在EVA树脂层上的第二超低密度聚乙烯层组成，其中PureFlex^TM膜的厚度约为0.25mm。在一些实施方案中，第一超低密度聚乙烯层是流体接触层。在一些实施方案中，第二超低密度聚乙烯层是流体接触层。并且，在一些实施方案中，EVA树脂层包含EVA共聚物树脂。例如，EVA共聚物树脂可以包含约20-30重量％的乙烯乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，EVA树脂层包含约28重量％的乙烯乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，EVA树脂层包含约28重量％的乙烯乙酸乙烯酯，其与低密度聚乙烯共混。在一些实施方案中，EVA树脂层包含由E.I.duPont De Nemours,Wilmington,DE,USA出售的

树脂。对若干个PureFlex^TM小袋进行了测试并在7至8磅/平方英寸(psi)之间开裂。

类似地，如关于图1C所述，使两层膜2形成小袋并进行相同的开裂测试。这些小袋在29psi下开裂。

还根据ASTM 638进行拉伸强度测试。膜2诸如图1C中所述的膜2的断裂拉伸强度约为5000psi。相反，PureFlex^TM膜表现出约2100psi的断裂拉伸强度。

还进行了磨损测试。膜诸如图1C中所述的膜2通常承受4000-6900个行程，即扭曲。相反，PureFlex^TM膜只能承受150个行程。

实施例：

实施例1

根据Gelbo Flex ASTM F392标准将生物容器膜与根据本公开制造的复合膜2进行比较。如下所述的Pureflex^TM膜是仅由塑料形成的具有内部接触区、中间氧气阻隔区和外部保护区的多层层合膜。该膜的厚度约为0.020英寸(0.50mm)。在一些实施方案中，

膜具有包含乙烯α-烯烃树脂的接触层。例如，一些示例性的乙烯α-烯烃树脂由Dow Corp.，Midland，MI，USA以商标/>

出售。

对Pureflex^TM膜的样品进行改性，使得外部区具有EVOH树脂层(例如，由KurarayCo.,Ltd,Premium Pack,GmbH提供，

由Soarus,LLC,Arlington Heights,IL,USA出售；和/或其他)以提高抗挠曲破裂性。在一些实施方案中，EVOH层包含乙烯-乙烯醇共聚物，任选地具有低熔体流动速率。具有抗挠曲破裂树脂的扁平管标准膜样品的厚度约为0.014-0.020英寸(0.35-0.50mm)。

根据本公开的膜的样品通过层合由聚烯烃树脂形成的内部接触区、包含基材(例如得自Sefar,Inc.,Buffalo,NY,USA的尼龙织造基材，纬向和经向的网眼数均为86且厚度约为150微米)的中间区、由EVOH树脂形成的氧气阻隔区、和抗挠曲破裂树脂的外层而制成，其中每个区之间均有粘结层。

表1中的值是每个测试膜的3个样品的平均值。具体地，将具有抗挠曲破裂树脂的标准膜、具有抗挠曲破裂树脂的扁平管标准膜、以及具有基材缓冲层和抗挠曲破裂层的复合膜与标准膜(来自EMD Millipore Corp.的PureFlex^TM)的结果进行比较。Pureflex^TM膜由第一超低密度聚乙烯层、设置在其上的EVOH层、设置在EVOH树脂层上的EVA树脂层、和设置在EVA树脂层上的第二超低密度聚乙烯层组成，其中PureFlex^TM膜的厚度约为0.25mm。在一些实施方案中，第一超低密度聚乙烯层是流体接触层。在一些实施方案中，第二超低密度聚乙烯层是流体接触层。并且，在一些实施方案中，EVA层包含EVA共聚物树脂。例如，EVA共聚物树脂可以包含约20-30重量％的乙烯乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，EVA树脂层包含约28重量％的乙烯乙酸乙烯酯。在一些实施方案中，EVA树脂层包含约28重量％乙烯乙酸乙烯酯，其与低密度聚乙烯共混。在一些实施方案中，EVA树脂层包含由E.I.duPont DeNemours,Wilmington,DE,USA出售的

树脂。

本文陈述的配制物的所有范围包括其间的范围并且可以包括端点或排除端点。任选包括的范围从其间的整数值开始(或包括一个原始端点)，具有所述数量级或下一个更小的数量级的边界(或范围)。例如，如果下限范围值为0.2，则任选包括的端点可以为0.3、0.4、……、1.1、1.2等，以及1、2、3等；如果较高范围是8，则任选包括的端点可以是7、6等，以及7.9、7.8等。单侧边界(诸如3或更多)类似地包括从整数值开始具有所述数量级或一个更小的数量级的一致的边界(或范围)。例如，3或更大包括4，或3.1或更大。

在整个说明书中，提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”、“一些实施方案”或“实施方案”表示结合该实施方案描述的特征、结构、材料或特性包括在本公开的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书中，诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“一些实施方案”或“在实施方案中”之类的短语的出现不一定指同一个实施方案。

在本说明书中引用的专利申请和专利的以及其他非专利参考文献出版物的全部内容通过引用整体并入本文，就好像具体且单独地指明每个单独的出版物或参考文献都通过全文描述而并入本文一样。本申请要求其优先权的任何专利申请也以上述针对出版物和参考文献所述的方式通过引用并入本文。

Claims

1.用于生物容器的材料，其包括：由多个层形成的膜，所述多个层形成所述膜的主体，所述膜具有内侧和外侧；和结合到所述膜的主体中的基材，其中所述基材由纤维材料形成，其中所述膜由具有一个或多个接触层和多层不透气层的多层膜形成，并且所述基材结合到膜中所述一个或多个接触层与所述多层不透气层之间，其中所述多层不透气层依次包括含有聚乙烯的外部层，第二聚乙烯层，粘结层，聚乙烯乙烯醇层，第二粘结层，另一个第二聚乙烯层，和乙烯乙酸乙烯酯树脂层。

2.根据权利要求1所述的材料，其中形成的基材具有聚合物背衬以将基材粘附至膜。

3.根据权利要求1所述的材料，其中所述基材由选自织造纤维材料和非织造纤维材料的材料形成。

4.根据权利要求1所述的材料，其中所述基材由选自尼龙、聚酯、芳族聚酰胺、碳、金属、玻璃和聚烯烃的材料形成。

5.根据权利要求1所述的材料，其中所述基材是选自聚合物纤维、金属纤维、碳纤维和玻璃纤维的织造材料。

6.根据权利要求1所述的材料，其中所述基材由选自尼龙、聚酯、芳族聚酰胺、碳、金属、玻璃和聚烯烃的非织造纤维材料形成。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的材料，其中所述膜由具有第一内侧层的多层膜形成，所述多层膜由形成内部接触区的一个或多个层、不透气区的多个层、和在不透气区的外侧上形成外部强度区的一个或多个聚合物层形成，并且所述基材结合到膜中接触区与不透气区之间。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的材料，其中所述基材包埋在乙烯乙酸乙烯酯树脂内。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的材料，其中所述基材具有形成于其中的一个或多个开口以提供选自观察窗口和端口的装置。

10.生物容器，其具有至少两个壁和由所述至少两个壁限定的内部容积，所述生物容器由具有第一内侧层的膜材料和基材形成，所述膜材料由形成内部接触区的一个或多个层、不透气区的多个层和在不透气区的外侧上形成外部强度区的一个或多个聚合物层形成，所述基材结合到膜中接触区与不透气区之间，其中所述基材由纤维材料形成，其中所述不透气区的多个层依次包括含有聚乙烯的外部层，第二聚乙烯层，粘结层，聚乙烯乙烯醇层，第二粘结层，另一个第二聚乙烯层，和乙烯乙酸乙烯酯树脂层。

11.根据权利要求10所述的生物容器，其中所述基材由选自织造和非织造纤维材料的材料形成。

12.根据权利要求10所述的生物容器，其中所述基材由选自纤维材料的材料形成，所述纤维材料为选自织造材料和非织造材料的形式，并且所述纤维材料由选自尼龙、聚酯、芳族聚酰胺、碳、金属和聚烯烃的材料制成。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的生物容器，其中所述膜由多层膜和基材形成，所述多层膜具有第一内部区、不透气区和在不透气区的外侧上形成外部强度区的强度区，所述基材结合到膜中接触区与不透气区之间，其中所述基材由纤维材料形成。

14.根据权利要求10-12中任一项所述的生物容器，其中所述基材具有形成于其中的一个或多个开口以提供选自观察窗口和端口的装置。

15.根据权利要求10-12中任一项所述的生物容器，其中所述基材具有形成于其中的一个或多个细长开口以提供观察生物容器内部的观察窗口。

16.根据权利要求10-12中任一项所述的生物容器，其中所述基材由选自聚合物、金属纤维、碳纤维和玻璃纤维的材料形成。