CN113038960A - 噬菌体剂 - Google Patents

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Abstract

发现了保藏号NITE BP‑693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP‑694所特定的噬菌体具有针对猪葡萄球菌和产色葡萄球菌等的溶菌活性，能够提高用于使这些葡萄球菌溶菌的组合物、用于治疗或预防由这些葡萄球菌引起的疾病的组合物等。

Description

噬菌体剂
技术领域
本发明涉及以具有使葡萄球菌(猪葡萄球菌、产色葡萄球菌等)溶菌的性质的噬菌体作为有效成分的、用于使该葡萄球菌溶菌的组合物。进而，本发明涉及该组合物的由所述葡萄球菌引起的疾病的预防或治疗用途。另外，本发明涉及包含所述噬菌体的、用于检测所述葡萄球菌的组合物。
背景技术
作为葡萄球菌的一种的猪葡萄球菌(S.hyicus)、产色葡萄球菌(S.chromogenes)等对人、动物引起各种疾病。作为以S.hyicus、S.chromogenes等为起因菌的皮肤疾病的之一，已知渗出性表皮炎(非专利文献1～3、专利文献1)。渗出性表皮炎被称为“油皮病”，在猪仔形成全身覆盖油皮这样的状态，多以一胎为单位发病，严重的状态下死亡例可达到20～30％。其治疗使用对它们显示有效性的抗菌剂、消毒剂、类固醇剂等(非专利文献4)。但是，近年来，耐药性菌增加而不能发挥抗菌剂的效果，由于消毒剂而也有皮肤受损、症状恶化等问题较多，没有有效的治疗法。
噬菌体是感染细菌的病毒的总称，感染作为宿主的细菌时在细菌内增殖。增殖的子噬菌体从细菌的细胞壁中被释放到细菌的外部，细菌由于溶菌而死亡。另外，噬菌体具有不影响成为宿主的病原菌以外的菌群、增殖简单且能够廉价地制备大量的噬菌体等优点。
因此，已经进行了利用噬菌体作为细菌的杀菌剂的努力，并且已经报告了几个关于利用了噬菌体的金黄色葡萄球菌(S.aureus)的杀菌的研究结果。例如，专利文献2中，作为具有使S.aureus溶菌的性质的噬菌体，本发明者们发现、报告了保藏号NITE BP-693和保藏号NITE BP-694所分别特定的噬菌体。
然而，关于对猪葡萄球菌(S.hyicus)或产色葡萄球菌(S.chromogenes)具有溶菌活性的噬菌体尚未有报告。另外，噬菌体存在即使对于相同种(species)的细菌如果株(strain)不同也不感染这样的宿主特异性高的问题。因此，在预防或治疗由这些葡萄球菌引起的疾病等上，要求有效的噬菌体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第8084040号说明书
专利文献2：日本特许第5720045号公报
非专利文献
非专利文献1：H.C.Wegener,et al.,Can.J.Ver.Res.，1993，57，119-125
非专利文献2：L.O.Andresen,et al.，Vet.Microbiol.，2005，105，291-300
非专利文献3：Aiden P.Foster Vet.Dermatol.，2012，23，342-351
非专利文献4：C.L’Ecuyer and D.C.Alexander,Can.Ver.J.1969，10(9)，227-234
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于发现具有使S.hyicus、S.chromogenes等溶菌的性质的噬菌体，提供以该噬菌体作为有效成分的用于使所述葡萄球菌溶菌的组合物、或用于预防或治疗由所述葡萄球菌引起的疾病的组合物。
用于解决课题的手段
本发明者们以前作为具有使S.aureus溶菌的性质的噬菌体，发现了保藏号NITEBP-693和保藏号NITE BP-694所分别特定的噬菌体(专利文献2)。
这次，对于这些噬菌体，针对由患有渗出性表皮炎的猪分离的多个S.hyicus株和多个S.chromogenes株评价了溶菌活性。其结果发现，虽然通常噬菌体具有极高的宿主特异性，但令人惊讶的是，两种噬菌体菌对多个S.hyicus株和多个S.chromogenes株具有高的溶菌活性。
进而还发现，两种噬菌体都对其他葡萄球菌(伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌、银白色葡萄球菌)具有高的溶菌活性，从而完成了本发明。即，本发明包含以下构成。
(1)用于使葡萄球菌溶菌的组合物，以选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体作为有效成分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
(2)用于预防或治疗由葡萄球菌引起的疾病的组合物，以选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体作为有效成分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
(3)根据(2)所述的组合物，是注射用组合物、经口用组合物或外用组合物。
(4)根据(2)所述的组合物，是外用组合物，该组合物通过散布、浸泡、铺展或滴加而向对象施与。
(5)用于检测葡萄球菌的组合物，包含选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体或其一部分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
发明的效果
根据本发明，能够提供用于使S.hyicus、S.chromogenes等溶菌的组合物、用于预防或治疗由这些葡萄球菌引起的疾病的组合物。
特别是在本发明中，成为这些组合物的有效成分的噬菌体，对这些葡萄球菌的多个株显示感染性和高的溶菌活性。因此，能够高效地将这些葡萄球菌杀菌等。
进而，根据本发明，通过利用所述噬菌体的宿主特异的吸附性，还能够提供用于检测这些葡萄球菌的组合物。
另外，噬菌体如果相应的宿主存在，则感染该宿主，并爆发性地增殖。但是，噬菌体如果没有宿主，则不能单独增殖。因此，如果特定的宿主被噬菌体完全溶菌而死亡，那么噬菌体也不能增殖。另外，也不会感染、影响其他细菌等。因此，例如在猪饲养设施等中散布本发明的组合物而进行上述葡萄球菌的除菌处理后，不需要进一步进行除去噬菌体的任何处理。在上述方面，本发明具有对环境及其他细菌等不产生不良影响、安全且容易使用的优点。
具体实施方式
(溶菌用组合物)
如后述的实施例所示，搞清楚了对金黄色葡萄球菌具有溶菌活性的噬菌体(保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体)对猪葡萄球菌、产色葡萄球菌等也显示溶菌活性。
因此，本发明提供以选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体作为有效成分的、用于使选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌等中的至少1种葡萄球菌溶菌的组合物(以下也称为“溶菌用组合物”)。
成为本发明的组合物的对象的猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicus、S.hyicus)、产色葡萄球菌(Staphylococcus chromogenes、S.chromogenes)、伪中间型葡萄球菌(Staphylococcus pseudointermedius、S.pseudointermedius)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis、S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus、S.haemolyticus)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus、S.saprophyticus)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri、S.sciuri)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri、S.warneri)、耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis、S.auricularis)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis、S.capitis)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii、S.cohnii)、香料葡萄球菌(Staphylococcus condimenti、S.condimenti)、猫葡萄球菌(Staphylococcus felis、S.felis)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis、S.hominis)、中间型葡萄球菌(Staphylococcus intermedius、S.intermedius)、施氏葡萄球菌(Staphylococcus schleiferi、S.schleiferi)、模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans、S.simulans)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus、S.xylosus)和银白色葡萄球菌(Staphylococcus argenteus、S.argenteus)是作为属于葡萄球菌属(Staphylococcus属)的革兰氏阳性球菌的真正细菌的1种(以下也将这些葡萄球菌总称为“本发明所涉及的葡萄球菌”)。
另外，“溶菌”是指通过噬菌体感染，从而细菌的细胞膜和细胞壁被破坏，细胞质被释放(溶出)细胞外，该细菌死亡。
成为本发明的组合物的有效成分的噬菌体的之一是2008年12月25日委托国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(邮政编码292-0818、日本千叶县木更津市上总镰足2-5-8)作为保藏号NITE BP-693保藏的噬菌体。此外，本发明者们将该噬菌体命名为
Figure BDA0002941416510000061
本发明所涉及的另一噬菌体是2008年12月25日委托国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(邮政编码292-0818、日本千叶县木更津市上总镰足2-5-8)作为保藏号NITEBP-694保藏的噬菌体。本发明者们将该噬菌体命名为
Figure BDA0002941416510000062
通过使用透射电镜的观察已知，
Figure BDA0002941416510000063
和
Figure BDA0002941416510000064
均为与T4噬菌体相同程度的大小，且长一些。另外，
Figure BDA0002941416510000065
和
Figure BDA0002941416510000066
由于具有收缩性的鞘(sheath)，因此推测属于肌尾噬菌体科(Myoviridae family)。关于本发明所涉及的噬菌体的其他结构和性质，请参照专利文献2的记载。
本发明所涉及的噬菌体可以通过向保藏它们的上述保藏机构提出分销请求来获得。另外，也可以通过利用例如专利文献2中记载的菌斑测定/分离方法等常规方法，从一般家庭的污水流水、从污水处理设施采集的排水等、或者感染了S.aureus的动物来源的血液、鼻腔、咽喉、皮肤、肠道等生物体试样中进行分离/纯化来获得。另外，本发明所涉及的噬菌体可以通过例如专利文献2中记载的平板裂解法等一般的噬菌体的增殖法使其增殖。
本发明的组合物只要含有上述的噬菌体即可。可列举例如，通过上述的增殖法获得的噬菌体溶液、将噬菌体溶液通过离心分离等与培养残渣分离而得的物质。
本发明的组合物所含有的噬菌体的详细如上所述。另外，本发明的组合物所含有的噬菌体既可以是各自的一种(株、strain)，也可以是
Figure BDA0002941416510000067
与
Figure BDA0002941416510000068
的噬菌体混合液(噬菌体合剂)。另外，还可以包含其他噬菌体。作为其他噬菌体，不特别限制，可列举针对与本发明所涉及的葡萄球菌不同的细菌(例如，S.aureus)的噬菌体，不仅可以是溶菌性噬菌体，也可以是溶原性噬菌体。
本发明的溶菌用组合物中的噬菌体的浓度不特别限制，只要是本领域技术人员就能够根据其使用形态适当调整，例如，以后述的液状的剂型(液状的抗菌剂等)使用的情况下，优选为1×103～1×1013PFU/ml(PFU:plaque forming unit，噬斑形成单位)，更优选为1×105～1×1011PFU/ml，进一步优选为1×108～1×1010PFU/ml。
本发明的溶菌用组合物能够通过上述的噬菌体而使本发明所涉及的葡萄球菌溶菌，因此能够采取药物组合物的方式。作为药物组合物，可列举用于预防或治疗由所述葡萄球菌引起的疾病的药物组合物(治疗药、预防药、症状改善药等药品)、用于杀灭所述葡萄球菌或使其死亡的药物组合物(杀菌剂等，例如，消毒药等药品、药用皂等医药部外品)。
本发明的溶菌用组合物不限于药物组合物，也可以以食品的方式用于由所述葡萄球菌引起的疾病的预防或改善。作为这样的饮食用组合物，例如，可以是特定保健用食品、营养功能食品和功能性标示食品等保健功能食品，以及动物饲料、营养辅助食品、健康辅助食品、营养调制食品、病人用食品、或者食品添加剂。
另外，本发明的溶菌用组合物可以采取用于使所述葡萄球菌的数减少的组合物(除菌剂等)、用于抑制所述葡萄球菌的增殖的组合物(抗菌剂等)的方式。进而，本发明的溶菌用组合物还可以采取用于为了研究目的(例如，体外、体内的实验)而使所述葡萄球菌溶菌的组合物(试剂等)的方式。
本发明的溶菌用组合物的形态可以根据其对象(施与对象等)适当变更，例如可以采用固体状、半固体状、液状。
例如，在将本发明的溶菌用组合物作为药物组合物、除菌剂、抗菌剂等使用的情况下，调制成适合其对象的形态(制剂形态、剂型)。作为剂型，可列举例如，经口用组合物(内用组合物)、外用组合物、注射用组合物，更具体地，作为经口用组合物，可列举片剂、咀嚼片、发泡片、锭剂、滴剂、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂)、大丸药、颗粒剂、散剂、丸剂、粒剂、粉剂、干糖浆剂、浸剂·煎剂、脂质体制剂等固体剂、煎膏剂(舐剂)、胶冻剂、口香糖剂等半固体剂、糖浆剂、饮剂、悬浮剂、油剂、乳剂、酒精剂等液剂。另外，作为外用组合物，可列举栓剂、泥敷剂、硬膏剂等固体剂、软膏剂、霜剂、慕斯剂、片制剂、树脂制剂、凝胶剂(纳扎尔凝胶试剂等)、吸鼻肤剂等半固体剂、滴鼻剂、滴眼剂、搽剂、洗剂、喷雾剂、气雾剂、点加制剂、倾倒制剂、经皮贴剂、喷雾剂、悬浮剂、油剂、乳剂等液剂。另外，液剂也可以采取通过浸泡等方法而使其含有的纺织布、编织布、无纺布等形态。另外，作为除菌剂、抗菌剂等，进一步可以采取可湿性粉剂、可流动剂、加热蒸散剂、烟雾剂、熏烟剂、ULV剂、团粒剂等形态。
这些剂型使用药理学上容许的辅助成分(介质、担载体(固体担载体、液体担载体、气体状担载体等)等)，只要是本领域技术人员就能够适当调制。作为辅助成分，可列举例如，缓冲液(磷酸缓冲液等)、生理盐水、蒸馏水等水性介质、聚乙二醇、丙二醇、油酸乙酯等非水性介质、表面活性剂、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、悬浮剂、基质形成剂、赋形剂、载体、增粘剂、粘合剂、铺展剂、结合剂、稀释剂、润滑剂、保护剂、粘性促进剂、芯吸剂、稳定剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、崩解剂、pH调节剂、助溶剂、湿润剂、着色料、染料、颜料、香味剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂、矫味矫臭剂、防腐剂、粘稠剂、保存剂、抗氧化剂等通常利用的物质。此外，这些辅助成分必须与作为有效成分的噬菌体适合。为了进一步提高溶菌性，本发明的组合物中也可以适当混合内溶素(噬菌体所具有的、在溶菌时用于消化宿主细胞壁的酶)。
本发明的溶菌用组合物也可以进一步包含其他药剂，还可以联合使用。在联合使用的情况下，可以同时施与，也可以先后施与。另外，可以对本发明的噬菌体添加药剂。
作为“其他药剂”，只要是不使本发明所涉及的噬菌体对本发明所涉及的葡萄球菌的感染性和溶菌活性丧失的，就不特别限定，可以根据各自使用的方式适当选择抗菌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、感染症的预防剂、感染症的治疗剂、杀虫剂、驱虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂等在各自的用途中惯用的药剂而使用。
作为“抗菌剂”，可列举例如，β-内酰胺类、氨基糖苷类、林霉素类、磷霉素类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、酮内酯类、多肽类、糖肽类、链阳性菌素类、喹诺酮类和噁唑烷酮类，但不限于这些。
作为“抗炎症剂”，可列举例如，类固醇剂、非类固醇剂。作为“类固醇剂”，可列举例如，皮质类固醇，更具体可列举泼尼松龙、倍氯米松、倍他米松、氟替卡松、地塞米松、氢化可的松、泼尼卡酯、莫米松和它们的衍生物，但不限于这些。作为“非类固醇剂”，可列举例如，水杨酸系、丙酸系、乙酸系、肟系、吡唑啉酮系、非吡唑啉酮系的化合物、COX-2抑制剂，但不限于这些。
作为“免疫抑制剂”，可列举例如，代谢拮抗剂、烷基化剂、微管合成抑制剂、淋巴细胞信号传导抑制剂、细胞因子抑制剂、抗体，但不限于这些。
(溶菌方法)
本发明中，本发明所涉及的葡萄球菌的溶菌(杀菌、除菌、增殖的抑制等)不特别限制，可以通过使施加溶菌处理的对象接触本发明所涉及的噬菌体或本发明的溶菌用组合物等来进行。
即，本发明还提供通过使本发明所涉及的噬菌体或本发明的溶菌用组合物与对象接触，从而使该对象中的、本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌溶菌的方法。
作为“对象”不特别限制，除了后述的(治疗方法等)中例示的动物之外，还可列举所述葡萄球菌能够存在的物体、环境(例如，食品、食品的加工/烹调/保存中使用的器具或设备、食品加工工厂、食品所暴露的环境、动物(猪等)的饲养设施等)。
对于“接触”方法不特别限制，例如，可以通过后述的散布、浸泡、铺展、滴加等使本发明所涉及的噬菌体与对象接触。另外，作为与对象的接触时间不特别限制，只要是本发明所涉及的噬菌体能够使该对象中的本发明所涉及的葡萄球菌溶菌、防止该葡萄球菌的增殖等的充分时间即可。
(治疗方法等)
本发明所涉及的噬菌体如上所述对本发明所涉及的葡萄球菌的多个株显示感染性和高的溶菌活性，能够使这些葡萄球菌死亡。因此，如果使用本发明所涉及的噬菌体，则能够实现由这些葡萄球菌引起的疾病的预防、治疗或改善。
因此，本发明还提供通过将本发明所涉及的噬菌体或本发明的药物组合物施与对象，从而预防或治疗该对象的由本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌引起的疾病的方法。
作为治疗等的“对象”，只要本发明所涉及的葡萄球菌能够感染，就不特别限制，可以是人，也可以是非人动物。作为非人动物，可列举家畜、宠物、实验用动物，更具体地可列举猪、牛、马、绵羊、山羊、猴、兔、猫、狗、水貂、小鼠、大鼠、仓鼠、猪鼠等哺乳类、鸡等鸟类。
作为“由葡萄球菌引起的疾病”，只要是由本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌引起的，就不特别限制，可列举例如，皮肤感染(皮炎、渗出性表皮炎、毛囊炎、足垫皮炎(フットパッド皮膚炎)、足垫皮炎(趾蹠皮膚炎)、鸡葡萄球菌病、脓皮病、脓疱性皮炎、化脓性皮炎、皮肤脓症、皮肤感染等)、尿路感染症(膀胱炎、下尿路感染、尿路感染等)、菌血症(导管相关菌血症、菌血症、人工关节感染、脓毒症、脓毒性多发性关节炎等)、骨/关节感染(骨髓炎、关节炎、骨/关节炎、骨/关节感染等)、生殖器感染(阴道炎、子宫炎、子宫蓄脓(子宫积脓)等)、乳房感染(乳房炎、乳腺炎等)、软组织感染(软组织感染等)、耳鼻感染(耳炎、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎等)、创伤感染(创伤感染、手术创口感染等)、呼吸系统感染(呼吸道感染、肺炎等)、眼感染(眼内炎、结膜炎、包含眼睑和结膜的眼感染、手术后的眼内炎等)、中枢神经感染(脑膜炎、脑膜脑炎等)、食物中毒。
另外，由葡萄球菌引起的各动物中的疾病例如下。
表1
Figure BDA0002941416510000111
表2
Figure BDA0002941416510000121
表3
Figure BDA0002941416510000122
表4
Figure BDA0002941416510000131
表5
Figure BDA0002941416510000132
另外，由各葡萄球菌引起的疾病例如下。
表6
Figure BDA0002941416510000141
表7
Figure BDA0002941416510000151
表8
Figure BDA0002941416510000161
表9
Figure BDA0002941416510000171
表10
Figure BDA0002941416510000181
表11
Figure BDA0002941416510000191
表12
Figure BDA0002941416510000201
表13
Figure BDA0002941416510000211
表14
Figure BDA0002941416510000221
此外，表6～14中记载的“文献”中公开了各葡萄球菌、与通过其感染各动物而产生的疾病的关系。
作为本发明所涉及的噬菌体等的“施与”方法，不特别限制，可列举例如，经皮施与、皮内施与、皮下施与、血管内注射(静脉内施与、动脉内施与)、局部施与(局部注射等)、经口施与、经粘膜(经鼻等)施与、腹腔内施与、呼吸道内施与、直肠施与和肌肉内施与、利用输液的施与。该施与可以通过适当采用上述的剂型来进行。另外施与量可以根据对象(动物)的种类、年龄(周龄)、体重、症状、健康状态等适当调整。
例如，在将本发明的药物组合物作为外用组合物使用的情况下，如前所述，虽然根据对象的种类等不同而不同，但可以使外用组合物中含有1×106～1×1012PFU/ml左右的本发明所涉及的噬菌体而进行施与。
作为外用组合物的施与方法，可列举例如，散布、浸泡、铺展、滴加。作为浸泡，更具体可列举使对象在外用组合物或含有其的水等中洗澡。作为散布，可列举例如，将外用组合物对对象进行喷射、喷雾、雾化、浇淋、撒粉(dusting)。作为铺展，可以列举将外用组合物对对象进行涂布、擦拭，或使外用组合物包含在细片、板、条、颈圈(カラー)、耳标(ear mark)、肢(limb)·带、标记装置等成型制品中，通过使安装了该成型制品的对象(动物)彼此接触，而对该动物附着、分散外用组合物。作为滴加，可列举例如，将外用组合物在对象上点加、倾倒。
更具体地，在将外用组合物对对象进行涂布或喷雾的情况下，如上所述，虽然根据对象的种类、状态等不同而不同，但例如，对患部5cm2，可以涂布或喷雾1×104～1×1012PFU左右、优选1×105～1×1012PFU左右的本发明所涉及的噬菌体，但不限于此。
在使用本发明的药物组合物作为注射用组合物的情况下，如上所述，虽然根据对象的种类等不同而不同，但例如，可以通过使注射用组合物中含有1×106～1×1012PFU/ml左右的本发明所涉及的噬菌体而施与。
另外，在将注射用组合物直接施与患部的情况下，如上所述，虽然根据对象的种类、状态等不同而不同，但例如，可以将1×104～1×1012PFU左右、优选为1×105～1×1012PFU左右的本发明所涉及的噬菌体对患部注射，但不限于此。
进而另外，在将注射用组合物施与血液中的情况下，如上所述，虽然根据对象的种类、状态等不同而不同，但例如，可以将1×104～1×1012PFU/Kg左右注射到血管内，但不限于此。
此外，噬菌体是宿主特异性高、仅感染宿主细菌的病毒，所以在施与动物时几乎没有毒性。因此，根据对象动物的种类、患部的状态等，可以施与大量的噬菌体。例如在所施与的动物是大型动物的情况下，也可以施与更大量的噬菌体。
＜葡萄球菌检测用组合物＞
已知噬菌体通过特异地识别、吸附宿主，从而使该宿主溶菌。并且，通过以利用该特异的吸附性的噬菌体与宿主的复合物形成为指标，能够检测该宿主(参照日本特开2004-283003)。
因此，本发明还可以提供包含选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体或其一部分的、用于检测选自本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌的组合物。
关于本发明的检测用组合物所包含的噬菌体如上所述，但只要具有对本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌的吸附特异性，也可以是噬菌体的一部分。另外，噬菌体或其一部分也可以结合有标记物质。通过检测该标记物质，能够直接检测与葡萄球菌结合的噬菌体。
作为“标记物质”，只要能够与噬菌体结合、能够通过化学或光学的方法检测，就不特别制限，可列举例如，绿色荧光蛋白(GFP)、别藻蓝蛋白(APC)、藻红蛋白(R-PE)等荧光蛋白质、碱性磷酸酶(ALP)、辣根过氧化物酶(HRP)、β半乳糖苷酶(β-gal)等酶、125I等放射性同位素、异硫氰酸荧光素(FITC)、硫氰酸罗丹明(RITC)等荧光色素、胶体状金属、着色胶乳等显色物质、亲和素、生物素。此外，当使用酶作为标记物时，通过添加显色底物、荧光底物或化学发光底物等作为底物，可以根据底物进行各种检测。另外，标记物质的结合可以与噬菌体直接结合，也可以介由其他物质间接地结合。作为“其他物质”，可列举所谓二抗。这里所谓“二抗”，是对本发明所涉及的噬菌体显示特异的结合性的抗体，通过使用结合了标记物质的该抗体，可以使标记物质间接地与噬菌体结合。
本发明的检测用组合物除了本发明所涉及的噬菌体之外，可以包含作为组合物容许的其他成分。作为这样的其他成分，可列举例如，担载体、赋形剂、崩解剂、缓冲剂、乳化剂、悬浮剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、生理盐水、标记化合物、二抗。
另外，可以将前述的本发明的检测用组合物、以及标记物质的检测所需的底物、阳性对照、阴性对照、或用于试样的稀释、洗涤的缓冲液等组合，制成用于检测本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌的试剂盒。另外，在以未标记的噬菌体作为标准品的情况下，可以组合将与该噬菌体结合的物质(例如，抗体)标记化而得的物质。进而，检测用试剂盒中可以包含该试剂盒的使用说明书。
另外，本发明的检测用组合物能够检测本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌，因此也可以作为用于诊断由该葡萄球菌引起的疾病的组合物、或包含该组合物的诊断用试剂盒使用。
＜葡萄球菌的检测方法＞
如上所述，通过以噬菌体与宿主的复合物形成作为指标，能够检测该宿主。
因此，本发明还可以提供
包括使本发明所涉及的噬菌体或其一部分与试样接触的工序、和检测所述噬菌体或其一部分与选自本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌的复合物的工序的、用于检测所述葡萄球菌的方法。
作为“试样”不特别限制，只要是所述葡萄球菌能够存在的试样即可，可列举上述的动物来源的组织、细胞、或它们的洗涤液，或者食品、食品的加工/烹调/保存中使用的器具或设备、食品加工工厂、食品所暴露的环境、动物(猪等)的饲养设施等、或它们的洗涤液。
噬菌体或其一部分与试样的“接触”和所述复合物的“检测”可以适当利用公知的免疫学方法。作为免疫学方法，可列举例如，IMS、免疫荧光法、ELISA法、免疫色谱法。此外，只要是本领域技术人员就能够理解，在这些免疫学方法中，使用本发明的噬菌体代替抗体来检测葡萄球菌。
另外，本发明的检测方法能够检测本发明所涉及的葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌，因此还可以作为由该葡萄球菌引起的疾病的诊断方法使用。
实施例
以下，基于实施例更具体地说明本发明，但本发明不限于以下实施例。
本发明者们以前，作为具有使S.aureus溶菌的性质的噬菌体，成功地分离了保藏号NITE BP-693和保藏号NITE BP-694所分别特定的噬菌体(
Figure BDA0002941416510000261
和
Figure BDA0002941416510000262
)。
本实施例中，关于这些噬菌体，通过以下所示的试验，评价针对从患有渗出性表皮炎的猪分离出的S.hyicus和S.chromogenes的溶菌活性。
(实施例1)
(针对渗出性表皮炎来源的S.hyicus和S.chromogenes的噬菌体
Figure BDA0002941416510000263
和
Figure BDA0002941416510000264
的溶菌活性试验)
作为研究溶菌活性的菌株，使用Meiji Seikaファルマ株式会社生物产业研究所保管的、由在多个不同场所饲养的渗出性表皮炎的猪，通过使用甘露醇琼脂培养基常规方法分离、选择的多个S.hyicus株和S.chromogenes株。
将研究溶菌活性的菌体S.hyicus株和S.chromogenes株分别提取细菌，悬浮于LB培养基，放入培养箱(37℃)中培养9小时，进行菌体增殖。此外，LB培养基的组成如下。即，在LB液体培养基的情况下，含有NaCl 0.5w/v％、酵母提取物(Yeast extract)0.5w/w％、多聚蛋白胨1w/v％。在LB琼脂培养基的情况下，在上述组成基础上进一步含有1.5％琼脂(agar)。
将噬菌体
Figure BDA0002941416510000265
和
Figure BDA0002941416510000266
加入到SM缓冲溶液(0.1mM NaCl，8mM MgSO4·7H2O，50mM Tris-HCl，0.1％明胶)进行搅拌，得到噬菌体的悬浮液。
将LB顶层琼脂(琼脂的浓度：0.5％)使用加热模块在45℃保温，分别添加菌体增值后的各菌株。将LB顶层琼脂和各菌株充分搅拌后，均匀地倾注到LB琼脂培养基上，通过室温放置约30分钟使其完全固化。
在固化了的LB顶层琼脂(软琼脂培养基)上分别滴加(点样)
Figure BDA0002941416510000271
5μl、
Figure BDA0002941416510000272
5μl或SM缓冲液5μl(对照)，在培养箱中培养一晚(37℃10小时)。然后，进行软琼脂培养基上的各点样点所产生的噬斑(plaques)的检测。
噬菌体的溶菌活性根据所形成的噬斑的透明情况来判别。即，如果该点样点的噬菌体对所使用的S.hyicus株或S.chromogenes株具有溶菌活性，则即使培养一晚S.hyicus或S.chromogenes也不能增殖，应当在软琼脂培养基上形成透明的点样点。在噬斑部分混浊、或非常混浊的情况，显示由该噬菌体产生的宿主(S.hyicus或S.chromogenes)的溶菌活性低。
将这样评价出的各噬菌体针对各葡萄球菌株的溶菌活性示于表15。在表15～20中，将各点样点产生的噬斑完全透明(Clear)的情况用“C”表示，将混浊的半透明(Turbid)的情况用“T”表示，将不产生噬斑的情况(No Spot)用“N”表示。另外，表中，“样本号”表示在本实施例中对各菌株所付与的编号。“菌株来源”表示本实施例中使用的各菌株的来源。作为来源的“MSP生物研”、“酪农学园大学”和“JCM”分别为Meiji Seikaファルマ株式会社生物产业研究所、酪农学园大学食品卫生学臼井教授和Japan Collection ofMicroorganism(国立研究开发法人理化学研究所生物资源研究中心微生物材料开发室)。进而“登记号”表示本实施例中使用的各菌株的各来源中的登记号(目录编号等)。
表15
Figure BDA0002941416510000281
由表15所示的结果可以明确，
Figure BDA0002941416510000291
和
Figure BDA0002941416510000292
均对S.hyicus和S.chromogenes的多个株显示溶菌活性。
(实施例2)
进而，关于保藏号NITE BP-693和保藏号NITE BP-694所分别特定的噬菌体(
Figure BDA0002941416510000294
和
Figure BDA0002941416510000293
)，通过上述同样的试验，对于伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌、银白色葡萄球菌，也评价溶菌活性。将所得的结果示于表16～20。
表16
Figure BDA0002941416510000301
表17
Figure BDA0002941416510000311
表18
Figure BDA0002941416510000321
表19
Figure BDA0002941416510000331
表20
Figure BDA0002941416510000341
由表16～20所示的结果可以明确，
Figure BDA0002941416510000351
和
Figure BDA0002941416510000352
总体上对上述葡萄球菌也显示溶菌活性，另外对各葡萄球菌的多个株总体上显示溶菌活性。
产业可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，能够使猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌溶菌。特别是本发明所涉及的噬菌体由于对这些葡萄球菌的多个株具有高的溶菌活性，因而能够高效地将所述葡萄球菌杀菌等。进而，通过利用所述噬菌体的宿主特异的吸附性，还能够检测所述葡萄球菌。
因此，本发明在所述葡萄球菌的除菌、由所述葡萄球菌引起的疾病的预防或治疗、和所述葡萄球菌的检查等中有用。
保藏号
(1)识别标识：
Figure BDA0002941416510000354
(2)保藏号：NITE BP-693
(3)委托日：2008年12月25日
(4)保藏机构：国家技术评估学会
(1)识别标识：
Figure BDA0002941416510000353
(2)保藏号：NITE BP-694
(3)委托日：2008年12月25日
(4)保藏机构：国家技术评估学会

Claims (5)

1.用于使葡萄球菌溶菌的组合物，以选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体作为有效成分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
2.用于预防或治疗由葡萄球菌引起的疾病的组合物，以选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体作为有效成分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
3.根据权利要求2所述的组合物，是注射用组合物、经口用组合物或外用组合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，是外用组合物，该组合物通过散布、浸泡、铺展或滴加而向对象施与。
5.用于检测葡萄球菌的组合物，包含选自保藏号NITE BP-693所特定的噬菌体和保藏号NITE BP-694所特定的噬菌体中的至少1种噬菌体或其一部分，
所述葡萄球菌是选自猪葡萄球菌、产色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、腐生葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌、科氏葡萄球菌、香料葡萄球菌、猫葡萄球菌、人葡萄球菌、中间型葡萄球菌、施氏葡萄球菌、模仿葡萄球菌、木糖葡萄球菌和银白色葡萄球菌中的至少1种葡萄球菌。
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