CN113015610A - 水解稳定的聚合物、其合成方法及在生物电子装置中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫醇‑烯形状记忆聚合物,其包括通过硫醇‑烯键联共价键结的形成所述聚合物的主链的第一类型单体与第二类型单体的顺序链。所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团。形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。还公开一种合成所述硫醇‑烯形状记忆聚合物的方法、一种包括由所述硫醇‑烯形状记忆聚合物构成的衬底层的生物电子装置以及一种制造所述生物电子装置的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求沃尔特伏伊特(Walter Voit)等人在2019年11月7日提交的标题为“水解稳定的聚合物、其合成方法及在生物电子装置中的用途(HYDROLYTICALLY STABLEPOLYMERS,METHOD OF SYNTHESIS THEREOF AND USE IN BIO-ELECTRONIC DEVICES)”的美国申请序列第16/677,243号以及沃尔特伏伊特等人在2018年11月13日提交的标题为“水解稳定的聚合物、其合成方法及在生物电子装置中的用途(HYDROLYTICALLY STABLEPOLYMERS,METHOD OF SYNTHESIS THEREOF AND USE IN BIO-ELECTRONIC DEVICES)”的美国申请序列第62/760,582号的权益,上述申请与本申请共同受让并通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请总体上涉及水解稳定的形状记忆聚合物,并且更具体地涉及具有无酯主链的硫醇-烯形状记忆聚合物、其合成方法以及此类聚合物在生物电子装置中的包括。
背景技术
长期植入的生物电子装置的使用有时可因装置记录和/或刺激神经信号的能力随着时间的推移出现故障而受到阻碍。提示这种故障的各种原因包括神经炎症反应、装置故障或周围组织的慢性损伤。一些形式的装置故障归因于一些装置衬底与活体组织相比具有大数量级的较高弹性模量。
形状记忆聚合物(SMP)作为用于神经记录和刺激电极例如神经套箍、脊髓刺激器、脑探针和电极栅格等的生物电子装置中的材料的使用日益受到关注。这些材料表现出热诱发的弹性模量变化,这可使其在插入体内后具有软化能力,从而减少通常存在于装置和组织之间的模量失配,从而减轻装置故障。然而,一直需要含有此类聚合物的装置以在长时间植入后保持机械稳定。
发明内容
在一个实施例中,本公开提供一种硫醇-烯形状记忆聚合物,其包括第一类型单体通过形成所述聚合物的主链的硫醇-烯键与第二类型单体共价键结的顺序链。所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团。形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
另一实施例是一种合成硫醇-烯形状记忆聚合物的方法。所述方法包括形成包括第一类型单体和第二类型单体的单体混合物。所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团。所述方法还包括向所述单体混合物中加入可光引发的催化剂以形成反应混合物,以及光引发所述可光引发的催化剂以形成自由基催化剂,从而引发所述第一类型单体与所述第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成所述第一类型单体通过形成所述聚合物的主链的硫醇-烯键与所述第二类型单体共价键结的顺序链。形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
再一实施例是一种生物电子装置,所述装置包括由硫醇-烯形状记忆聚合物构成的衬底层。
又一实施例是一种制造生物电子装置的方法。所述方法包括提供基础层以及在所述基础层上沉积反应混合物。所述方法还包括:光引发可光引发的催化剂以形成自由基催化剂,从而引发第一类型单体与第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成所述第一类型单体经由形成聚合物的主链的硫醇-烯键与所述第二类型单体共价键结的顺序链,从而形成硫醇-烯形状记忆聚合物衬底层。形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
附图说明
为了更完整地理解本公开,现在结合附图参考以下详细描述,其中:
图1A呈现SMP-A样品的示例性动态机械分析数据,显示聚合物样品在干燥状态(干燥)和暴露于磷酸盐缓冲盐水(PBS)后,储能模量(上图)和tanΔ(下图)随温度的变化。
图1B呈现SMP-B样品的示例性动态机械分析数据,显示聚合物样品在干燥状态(干燥)和在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中将聚合物软化后,储能模量(上图)和tanΔ(下图)随温度的变化。
图2A呈现在75℃下在PBS中经过不同模拟老化时间后,SMP-A和SMP-B样品的示例性质量变化。
图2B呈现在75℃下在PBS中经过不同模拟老化时间后,SMP-A和SMP-B样品的示例性厚度变化。
图3A呈现在37℃下在1.0M NaOH中经过不同模拟老化时间后,SMP-A和SMP-B样品的示例性质量变化。
图3B呈现在37℃下在1.0M NaOH中经过不同模拟老化时间后,SMP-A和SMP-B样品的示例性厚度变化。
图4A呈现在SMP-A的存在下用CaAM(绿色)和EthD-1(红色)染色的NCTC成纤维细胞的示例性荧光图像,其中绿色细胞表示活细胞,并且红色细胞表示凋亡细胞。比例尺表示100μm。
图4B呈现50%和100%浓度下的SMP-A样品、阳性对照和阴性对照的示例性平均归一化细胞活性百分比,其中虚线表示对于非细胞毒性材料所需的70%阈值。
图5A-5L示意性地示出本公开的示例性生物电子装置制作工艺中的步骤。
图6A呈现针对本公开的示例性生物电子装置获得的示例性循环伏安法(CV)结果。
图6B呈现针对本公开的示例性生物电子装置获得的示例性电化学阻抗(EIS)和相位测量结果。
具体实施方式
作为本发明的一部分,我们认识到一些当前的SMP制剂,例如用于植入的生物电子装置中的SMP制剂,通常在聚合物的主链中含有酯基,并且因为这些酯基在生理条件下易于水解分解,因此长期体内植入的时间范围比期望的更受限。
在此,我们公开对具有无酯主链的硫醇-烯基SMP的开发,并证明这类SMP比类似的具有含酯主链的SMP更耐水解降解。本文公开的硫醇-烯聚合物是作为长期植入的生物电子装置的衬底和/或封装层的合适材料,我们认为其可以有利地在体内长时间(例如,几个月或几年)保持稳定。
本公开的一个实施例是硫醇-烯形状记忆聚合物。该聚合物包括第一类型单体通过形成聚合物的主链的硫醇-烯键与第二类型单体共价键结的顺序链。第一类型单体(例如,第一单体类型中的每一种)包括两个或更多个硫醇官能团,并且第二类型单体(例如,第二单体类型中的每一种)包括两个或更多个烯烃官能团。形成聚合物主链的共价键结的第一类型单体和第二类型单体的顺序链不含酯基。
如本文所用,术语“聚合物主链”是指第一类型聚合物和第二类型聚合物的共价键结重复单元的顺序链。可假想地绘制通过连接聚合物重复单元中的原子的共价键而不折回或返回的最长连续线一般将构成聚合物的“主链”。如相关领域的技术人员将理解的,聚合物主链不包括在主链或沿着聚合物主链间隔开的侧官能化侧链的每一端的末端官能团。
因此,如下文进一步公开的,虽然与所公开的硫醇-烯SMP的主链对应的重复单体单元的顺序链不包括酯基,但是硫醇-烯SMP的一些实施例可以具有至少一些具有酯基的侧链,而硫醇-烯SMP的其它实施例具有可以具有不具有酯基的侧链。
在硫醇-烯SMP的一些实施例中,第一类型单体和第二类型单体不含酯基。也就是说,聚合物主链和侧链都不具有任何酯基。例如,在此类实施例中,第一类型单体和第二类型单体不包括丙烯酸酯官能团,其中丙烯酸酯官能团包括直接附着到酯基的羰基碳的乙烯基。在一些此类实施例中,例如第一类型单体仅具有硫醇官能团,并且第二类型单体仅具有烯烃官能团。也就是说,只有第一类型单体和第二类型单体的硫醇官能团和烯烃官能团分别可用于参与硫醇点击聚合机制,从而产生硫醇-烯SMP。
在一些实施例中,例如为了有助于简化设计并将SMP的热诱发的弹性模量变化微调到期望的范围,第一类型单体不含烯烃、丙烯酸酯、异氰酸酯或可与烯烃官能团反应的其它官能团,并且第二类型单体不含硫醇丙烯酸酯、异氰酸酯或可与硫醇官能团反应的其它官能团。
具有两个或更多个巯醇官能团而没有烯烃或丙烯酸酯官能团的第一类型单体的非限制性实例包括:1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)和/或1,10-癸二硫醇(DDT)、1,2-乙二硫醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二硫醇、1,5-戊二硫醇、1,6-己二硫醇、1,7-庚二硫醇、1,8-辛二硫醇、1,9-壬二硫醇、1,11-十一烷二硫醇、1,12-十二烷二硫醇、1,13-十三烷二硫醇、1,14-十四烷二硫醇、1,15-十五烷二硫醇、1,16-十六烷二硫醇、2,2′-(乙二氧基)二乙硫醇、四(乙二醇)二硫醇、六(乙二醇)二硫醇;二硫代三环癸烷或其组合。
具有两个或更多个两个或更多个烯烃官能团并且没有硫醇或丙烯酸酯官能团的第二类型单体的非限制性实例包括1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)、2,4,6-三烯丙氧基-1,3,5-三嗪、2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪(TAET)、1,2,4-三乙烯基环己烷、三羟甲基丙烷三烯丙基醚、双环戊二烯、三羟甲基丙烷二烯丙基醚、二烯丙基醚或其组合。
硫醇-烯SMP的任何实施例以化学计算量包括第一类型单体与第二类型单体共价键结的顺序链,使得第一单体的硫醇官能团的摩尔分数基本上等于第二单体的烯烃和/或丙烯酸酯官能团的摩尔分数(例如在90%以内或在一些实施例中在99%以内)。例如,对于一些实施例,存在于顺序链中的第一类型单体1,10-癸二硫醇和1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮以及第二类型单体1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的摩尔分数分别等于约0.2至0.12、约0.3至0.38和约0.5。再例如,对于一些实施例,第一类型单体是1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH),并且第二类型单体是1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)和2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪(TAET)的混合物。在一些此类实施例中,存在于顺序链中的TTTSH、TATATO和TAET的摩尔分数分别等于约0.5、约0.005至0.495和约0.005至0.495。在一些此类实施例中,存在于顺序链中的TTTSH、TATATO和TAET的摩尔分数分别等于约0.5、约0.25至0.45和约0.05至0.25。
在硫醇-烯SMP的一些实施例中,第一类型单体可包括化学式为HS-(CH2)n-SH的1,n-烷二硫醇,其中n具有在4至14范围内的整数值,并且还包括具有以下化学式的二-或三-巯基烷基取代的三嗪烷:
其中R1、R2和R3中的至少两个包括硫醇官能团,而R1、R2和R3中的第三个任选地可以包括硫醇官能团。
作为非限制性实例,对于三-巯基烷基取代的三嗪烷第一单体的一些实施例,R1具有化学式-(CH2)o1SH,其中o1具有在2至8范围内的整数值,R2具有化学式-(CH2)o2SH,其中o2具有在2至8范围内的整数值,并且R3具有化学式-(CH2)o3SH,其中o3具有在2至8范围内的整数值。在一些此类实施例中,o1、o2和o3在1至8的范围内具有相同的整数值,而在其它实施例中,o1、o2和o3在此范围内可以独立地具有不同的整数值。
例如,在一些实施例中,第一类型单体包括具有式HS-(CH2)n-SH的烷二硫醇,其中n具有在8至12范围内的整数值,并且还包括具有下式的三巯基烷基取代的三嗪烷:
其中o1、o2和o3各自独立地具有在2至5范围内的整数值。
作为非限制性实例,对于二-巯基烷基取代的三嗪烷第一单体的一些实施例,R1和R2具有与上述相同的化学式,并且R3具有化学式-(CH2)o3R4,其中o3具有在1至8范围内的整数值,并且R4是H或CH3中的一个。在一些此类实施例中,o1、o2和o3在1至8的范围内具有相同的整数值,而在其它实施例中,o1、o2和o3在此范围内可以独立地具有不同的整数值。
例如,对于任何此类实施例,第二类型单体可包括具有以下化学式的二-或三-烯烃烷基取代的三嗪烷:
其中Q1、Q2和Q3中的至少两个包括烯烃官能团,而Q1、Q2和Q3中的第三个任选地可以包括烯烃官能团。
作为非限制性实例,对于三-烯烃烷基取代的三嗪烷第二单体的一些实施例,Q1具有化学式-(CH2)p1C=CH2,其中p1具有在1至8范围内的整数值,Q2具有化学式-(CH2)p2C=CH2,其中p2具有在1至8范围内的整数值,并且Q3具有化学式-(CH2)p3C=CH2,其中p3具有在1至8范围内的整数值。在一些此类实施例中,p1、p2和p3在1至8的范围内具有相同的整数值,而在其它实施例中,p1、p2和p3在此范围内可以独立地具有不同的整数值。
作为非限制性实例,对于二-烯烃烷基取代的三嗪烷第二单体的一些实施例,Q1和Q2具有与上述相同的化学式,并且Q3具有化学式-(CH2)p3R6,其中p3具有在1至8范围内的整数值,并且R6是H或CH3中的一个。在一些此类实施例中,p1、p2和p3在1至8的范围内具有相同的整数值,而在其它实施例中,p1、p2和p3在此范围内可以独立地具有不同的整数值。
例如,在一些实施例中,烯烃烷基取代的三嗪烷第二单体具有以下化学式:
其中p1、p2和p3各自独立地具有在2至5范围内的整数值。
如上所述,对于硫醇-烯SMP的一些实施例,第一类型单体或第二类型单体中的一或两者可以包括酯官能团,其中酯官能团作为侧基定位在侧链中,该侧链与聚合物的第一单体和第二单体的重复单元的顺序链共价键结。如下文进一步公开的,在一些实施例中,第一单体或第二单体的酯官能团可以是丙烯酸酯官能团的一部分。
在硫醇-烯SMP的侧链中具有此类含酯官能团可以有利地允许硫醇-烯SMP携带化学剂,该化学剂然后可以通过酯的水解在包括此类硫醇-烯SMP的体内植入生物电子装置附近被释放。具有抗炎性质或免疫抑制性质的化学剂在植入活体组织后通过酯键水解从硫醇-烯SMP中释放时,可帮助减轻与植入附近的手术和/或植入相关联的组织炎性反应。此类药剂的非限制性实例包括:褪黑激素、姜黄素、碧萝芷、维生素E琥珀酸盐、牛血清白蛋白和三唑。相关领域的技术人员将理解这些药剂可如何与第一类型单体或第二类型单体的含酯或丙烯酸酯官能团键结。
在硫醇-烯SMP的一些此类实施例中,第一类型单体和/或第二类型单体可以包括丙烯酸酯官能团。第一类型单体的两个或更多个硫醇官能团和第二类型单体的两个或更多个烯烃官能团参与硫醇点击聚合以形成硫醇-烯SMP,而丙烯酸酯官能团位于硫醇-烯SMP的侧链中。例如,在一些此类实施例中,第一类型单体仅具有硫醇官能团,并且第二类型单体具有两个或更多个烯烃官能团和至少一个丙烯酸酯官能团。例如,在一些此类实施例中,第一类型单体具有两个或更多个硫醇官能团,并且第二类型单体仅具有烯烃官能团。
具有至少两个烯烃官能团和至少一个丙烯酸酯官能团的第二类型单体的非限制性实例包括:1,3,5-三丙烯酰基六氢-1,3,5-三嗪4,6-双(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基丙烯酸酯;2-(3,5-双(2-(烯丙氧基)乙基)-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪烷-1-基)乙基丙烯酸酯;3,5-双(烯丙氧基)苯基丙烯酸酯;或其组合。
作为另一非限制性实例,对于二-巯基烷基取代的三嗪烷第一单体的一些实施例,R3具有化学式-(CH2)o3R4,其中o3具有在1至8范围内的整数值,并且R4是-O-CO-R5,其中R5是抗炎剂或药品剂。另外或另选地,对于二-烯烃烷基取代的三嗪烷第二单体的一些实施例,Q3具有化学式-(CH2)p3R6,其中p3具有在1至8范围内的整数值,并且R6是-O-CO-R7,其中R7是抗炎剂或药品剂或不同的抗炎剂或药品剂。
作为另一个非限制性实例,在硫醇-烯SMP的一些实施例中,第一类型单体和第二类型单体中的一或两者可以是具有以下化学式的取代的三甲基丙烷三:
其中对于第一类型单体,R1、R2或R3中的至少两个是或包括具有以下化学式的3-巯基丙酸酯官能团:
并且,对于第二类型单体,R1、R2或R3中的至少两个是或包括具有以下化学式的烯丙基官能团:
在一些此类实施例中,对于第一类型单体,R1、R2或R3中的两个可以是3-巯基丙酸酯官能团,而R1、R2或R3中的另一个具有化学式-(CH2)q1R8,其中q1具有在1至8范围内的整数值,并且R8包括具有化学式-O-CO-R10的酯,其中R10是抗炎剂或药品剂。另外或另选地,对于第二类型单体,R1、R2或R3中的两个可以是或包括烯丙基官能团,而R1、R2或R3中的另一个具有化学式-(CH2)q2R9,其中q2具有在1至8范围内的整数值,并且R9包括具有化学式-O-CO-R11的酯,其中R11是抗炎剂或药品剂或不同的抗炎剂或药品剂。
基于本公开内容,相关领域的技术人员将理解可如何合成硫醇-烯SMP的其它实施例以包括含酯的侧链,以及可如何将各种类型的体内可释放的抗炎剂、药品或其它化学剂键结到此类侧链。
本公开的另一实施例是一种合成硫醇-烯SMP的方法。
所述方法的实施例包括形成第一类型单体和第二类型单体的单体混合物(例如单体的可相互混溶的液体在无溶剂混合物中的混合物)。第一类型单体(例如,第一单体类型中的每一种)包括两个或更多个硫醇官能团,并且第二类型单体(例如,第二单体类型中的每一种)包括两个或更多个烯烃官能团。
所述方法包括向单体混合物中加入可光引发的催化剂以形成反应混合物,以及光引发可光引发的催化剂以形成自由基催化剂。自由基催化剂引发第一类型单体与第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成第一类型单体经由形成聚合物的主链的硫醇-烯键与第二类型单体共价键结的顺序链,其中形成聚合物主链的共价键结的第一类型单体和第二类型单体的顺序链不含酯基。
合成方法可用于合成本文公开的任何硫醇-烯SMP。例如,在一些实施例中,第一类型单体和第二类型单体不含酯基,从而得到同样不含酯基的聚合物,例如聚合物的主链和侧链都没有酯基,而在其它实施例中,第一类型单体和第二类型单体中的一或两者包括酯基,从而得到具有含酯基侧链的聚合物。
在所述方法的一些实施例中,可光引发的催化剂包括以下中的至少一种:2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA;在本文中也称为2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮,艳佳固(Irgacure)651);1-羟基-环己基-苯基-酮(艳佳固184);双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(艳佳固819);2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基-氧化膦(达罗固(Darocure)TPO);2-甲基-4′-(甲硫基)-2-吗啉苯丙酮(艳佳固907);2-苄基-2-二甲氨基-1-(4-吗啉基苯基)-丁酮-1(艳佳固369);苯甲酰甲酸甲酯(达罗固MBF);二苯甲酮(达罗固BP)或其组合,例如艳佳固500(艳佳固184+达罗固BP);艳佳固1300(艳佳固369+艳佳固651);达罗固4265(达罗固TPO+达罗固1173)。
在所述方法的一些实施例中,相对于反应混合物中的第一类型单体和第二类型单体的总重量,添加到混合物中的可光引发的催化剂在反应混合物中的浓度在约0.01重量%至1重量%的范围内。例如,在一些实施例中,可光引发的催化剂的浓度在0.01重量%至0.2重量%,并且更优选0.09重量%至0.11重量%的范围内。在一些实施例中,可光引发的催化剂的浓度在0.2重量%至0.3重量%、0.4重量%至0.5重量%、0.5重量%至0.6重量%、0.6重量%至0.7重量%、0.7重量%至0.8重量%、0.8重量%至0.9重量%或0.9重量%至1重量%的范围内。
本公开的另一实施例是一种生物电子装置。所述装置包括由硫醇-烯SMP,例如本文公开的任何硫醇-烯SMP实施例构成的衬底层。
例如,硫醇-烯SMP衬底层包括通过硫醇-烯键联共价键结的形成聚合物的主链的第一类型单体与第二类型单体的顺序链。第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团。形成聚合物主链的共价键结的第一类型单体和第二类型单体的顺序链不含酯基。
如在随后的实验结果部分中进一步公开的,装置的实施例可以进一步包括粘附到衬底层的至少一条图案化的金互连线、在所述至少一条金互连线的一部分上的TiN电极层以及由硫醇-烯SMP构成的第二衬底层,所述第二衬底层覆盖衬底层和金互连线并在其中具有开口,所述TiN电极层通过所述开口暴露。所述装置的一些实施例可以包括溅射的氧化铱(SIROF)或铂电极层。
生物电子装置的实施例可被配置为用于人类或其它物种的用于神经记录和刺激的可植入装置,例如但不限于皮质探针、神经套箍、毯式探针、栅格电极或脊髓刺激器。
本公开的另一实施例是一种制造生物电子装置,例如本文公开的任何生物电子装置的方法。
所述方法包括提供基础层(例如玻璃衬底或硅晶片层)记忆在基础层上沉积反应混合物。反应混合物包括第一类型单体、第二类型单体和可光引发的催化剂。第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团。
所述方法还包括光引发可光引发的催化剂以形成自由基催化剂。催化剂引发第一类型单体与第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成第一类型单体经由形成所述聚合物的主链的硫醇-烯链键与第二类型单体共价键结的顺序链,从而形成硫醇-烯SMP衬底层。形成聚合物主链的共价键结的第一类型单体和第二类型单体的顺序链不含酯基。
如在随后的实验结果部分中进一步公开的,方法的实施例可以进一步包括形成粘附到衬底层的图案化的金互连线,在金互连线的一部分上形成TiN电极层,沉积由硫醇-烯SMP构成的第二衬底层,所述第二衬底层覆盖硫醇-烯SMP衬底层和金互连线,并且在第二衬底层中形成开口,其中TiN电极层通过开口暴露。
为了便于理解本公开的各种特征,下文和附图中提到的一些示例性单体和光潜碱的选定结构和首字母缩略词呈现如下:
1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)
1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)
2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪(TAET)
三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)(TMTMP)
1,2-乙二硫醇
1,10-癸二硫醇(DDT)
1,16-十六烷二醇
四(乙二醇)二硫醇
六(乙二醇)二硫醇
二硫代三环癸烷
三[2-(3-巯基丙氧基)乙基]异氰尿酸酯(TMICN)
1,3,5-三丙烯酰基六氢-1,3,5-三嗪
2,4,6-三烯丙氧基-1,3,5-三嗪
1,2,4-三乙烯基环己烷
三羟甲基丙烷三烯丙基醚
双环戊二烯
三羟甲基丙烷二烯丙基醚
二烯丙基醚
2,2-双((烯丙氧基)甲基)丁基丙烯酸酯
4,6-双(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基丙烯酸酯
2-(3,5-双(2-(烯丙氧基)乙基)-2,4,6-三氧-1,3,5-三嗪-1-基)乙基丙烯酸酯
3,5-双(烯丙氧基)苯基丙烯酸酯
2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA,也称为2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮,艳佳固651)
1-羟基-环己基-苯基-酮(艳佳固184)
双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(艳佳固819)
2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基-氧化膦(达罗固TPO)
2-甲基-4′-(甲硫基)-2-吗啉代苯丙酮(艳佳固907)
2-苄基-2-二甲氨基-1-(4-吗啉基苯基)-丁酮-1(艳佳固369)
苯甲酰甲酸甲酯(达罗固MBF)
二苯甲酮(达罗固BP)
实验结果
为了进一步说明本公开的各种特征,非限制性实例的水解稳定的聚合物的合成及其一些物理和机械、老化和细胞毒性性质在下面呈现。
这些结果表明,在生理相关条件下(包括植入体内),具有无酯主链的硫醇-烯SMP的热机械性质随着不同程度的软化而高度可调。此外,我们证明此类聚合物具有生物相容性,且不会对细胞活性产生负面影响,并且它们可以在不改变其软化能力的情况下进行灭菌。此外,加速老化研究的实验结果表明,此类SMP有可能在人体内保持稳定7年,且无显著降解迹象。
具有三个巯醇官能团的第一类型单体1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)的合成。
将30g(120.4mmol)1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)、82.40g(1080mmol)硫代乙酸和1.98g(12.04mmol)2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)的混合物置于500mL的配有冷凝器和氮气入口的三颈圆底烧瓶中。将反应混合物在氮气气氛下在65℃下搅拌24h。通过降低烧瓶中的压力除去过量的硫代乙酸。将反应混合物与甲醇(100ml)和浓盐酸(50ml)在65℃下反应36h,以裂解硫酯键。冷却至室温后,向反应混合物中加入水(300ml),并且用二氯甲烷(300ml)提取三次。然后用碳酸氢钠溶液(5%)洗涤反应混合物,用MgSO4干燥,并减压浓缩。在一些实施例中,使用己烷:乙酸乙酯混合物为1:0至1:4的洗脱剂梯度通过柱色谱法纯化反应混合物,以获得淡黄色粘性液体形式的TTTSH。
具有无酯主链的硫醇-烯聚合物(SMP-A)和具有含酯主链的类似硫醇-烯聚合物(SMP-B)的合成。
起始原料包括:1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(TATATO)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)(TMTMP)、光引发剂2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)(购自西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))、三[2-(3-巯基丙酰氧基)乙基]异氰尿酸酯(TMICN)(购自埃文斯化学公司(Evans Chemicals))和1,10-癸二硫醇(DDT)。所有化学品均按原样使用,无需进一步纯化。如上所述合成TTTSH。
形成SMP-A和SMP-B的反应物混合物均含有化学计算量的硫醇-烯官能团。用于SMP-A的反应物混合物的摩尔分数分别为TTTSH:DDT:TATATO等于0.3:0.2:0.5。用于SMP-B的反应物混合物的摩尔分数分别为TMTMP:TMICN:TATATO等于0.45:0.05:0.5。将总单体重量的约0.1重量%DMPA溶解在反应物混合物溶液中。含有反应物混合物溶液的容器用铝箔覆盖,以防止入射光接触溶液,溶液通过行星式速度混合进行混合,并保持在室温下。
使用劳雷尔(Laurell)WS-650-8B旋涂机将用于SMP-A和SMP-B的反应物混合物溶液旋转浇铸在75mm×50mm基础层玻璃显微镜载玻片上。分别来说,对于SMP-A,旋转速度为350rpm,且旋转时间为45s;对于SMP-B,旋转速度为600rpm,且旋转时间为25s,以形成厚度为约30μm的聚合物层。使用带有五个顶部365nm紫外线灯泡的UVP CL-1000交联室在环境温度下于空气中聚合60分钟,以引发溶液中单体的光聚合并形成聚合物。然后将聚合物样品置于120℃和5mmHg的真空炉中24h,以完成聚合,形成SMP-A和SMP-B。
动态机械分析
为了模拟体液对机械性质的影响,在干燥和浸泡条件(图1A和1B)下对SMP-A和SMP-B进行动态机械分析。玻璃态和橡胶态的SMP-A的玻璃化转变温度(Tg)和储能模量(E')与SMP-B相似。通过将聚合物浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并监测储能模量损失直至模量不再下降来实现浸泡条件。在PBS中浸泡导致SMP-A的储能模量从室温下的935MPa下降至20min后37℃下的22MPa。相比之下,在相同条件下,SMP-B的储能模量从1740MPa降至30MPa。在PBS中浸泡后,SMP-A和SMP-B的玻璃化转变温度均较其各自的干值下降了约12℃至14℃。例如,对于SMP-A样品,Tg从约46.3℃降至约34.6℃,并且对于SMP-B样品,Tg从约47.75℃降至约33.0℃。
加速老化测试
在一系列老化测试中,为了测量和比较SMP-A和SMP-B样品在模拟生理条件下的水解稳定性,在75℃下在PBS中进行了老化。测量了样品的质量和厚度变化。如图2A所示,SMP-B样品的质量在约四周内基本上稳定,但此后开始持续损失质量,直至测试停止。在升高的温度下8周后,SMP-B样品损失了其原始质量的14.7±0.9%(均值±SEM)。相比之下,在8周的研究期间,SMP-A样品表现为基本上没有重量损失。观察到了样品厚度的类似趋势,其中SMP-A样品在测试期间厚度没有实质性变化,而SMP-B样品的厚度在约5周后开始减少,并且在8周后损失了其原始厚度的9.8±1.6%。
在另一系列老化测试中,测量了SMP-A和SMP-B的水解稳定性、样品的质量(图3A)和厚度(图3B),并且在37℃下在1.0M NaOH中与最初原始聚合物和干聚合物(时间=0)进行了比较。在四周的研究期间,SMP-A样品基本上没有质量损失,但SMP-B样品的质量大幅下降,且4周后下降38.74±0.3%。类似地,在研究期间,SMP-B样品的厚度显著减少(4周后下降42.1±1.7%),而SMP-A样品的厚度保持基本上稳定。
细胞毒性测试
基于根据ISO方案10993-5进行的材料提取物处理,我们进行了活体/死亡测定,以评估SMP-A样品的体外细胞毒性。将成纤维细胞在材料提取物中孵育24小时后,计算细胞活性百分比并归一化为阴性对照(图4A)。50%和100%浓度下的SMP-A样品的归一化活性百分比分别为97.8±0.8%(均值±SEM,n=6)和93.6±1%(均值±SEM,n=6)。阳性对照的活性百分比显著较低,为21.8±4.7%(均值±SEM,n=6)(图4B)。根据ISO方案10993-5,50%和100%浓度下的SMP-A的归一化活性百分比均高于70%阈值且被视为无细胞毒性。
为了进一步说明本公开的各种特征,包括本公开的硫醇-烯SMP的实施例的非限制性示例性生物电子装置的制作和装置的特性在下面呈现。
生物电子装置制作
图5A-5L示出根据本公开的制造生物电子装置500的示例性方法中的选定步骤。
继续参考所有图5A-5I,提供基础层505(图5A,例如,载体载玻片、玻璃衬底或硅晶片),并且在基础层上沉积反应混合物层510(图5B,例如,旋涂在基础层上的约50μm厚的反应混合物层。反应混合物可以包括本文公开的第一类型单体、第二类型单体和可光引发的催化剂的任何实施例,如上述比例的TTTSH、DDT、TATATO和DMPA。
可光引发的催化剂的光引发(例如在365nm UV光下光固化)导致自由基催化剂的形成,从而引发第一类型单体与第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成对应于硫醇-烯SMP层515的单体的顺序链(图5C)。接下来,在聚合物层515上沉积金层520(图5C,例如在聚合物层上电子束蒸镀约300nm厚的Au膜)。可以在金层520上沉积氮化钛层525(图5D),例如使用RF磁控溅射工具沉积的约200nm厚的分形TiN层)。然后可以在TiN层525上沉积铝保护层530(图5E),例如约20nm厚的电子束蒸镀Al层)。
接下来,作为形成电极阵列的一部分,可以在Al层530上沉积光致抗蚀剂(例如,正性光致抗蚀剂S1813,旋涂到Al层上),且然后使用常规的掩模和显影程序对光致抗蚀剂进行图案化。然后,可将装置500浸入氮化钛蚀刻剂中,导致形成TiN电极535(图5F,例如约500μm直径的圆形电极)。然后可以使用不同的光致抗蚀剂和掩模组用类似的光刻工艺处理暴露的金层520(图5F),以形成图案化的Au互连层540(图5G)。
接下来,通过在装置500上沉积第一单体和第二单体以及可光引发的催化剂的另一反应混合物(例如,旋涂在装置500上的约50μm厚的层),可在装置500上(包括在TiN电极535和Au互连层540上)形成另一硫醇-烯SMP层545,且然后类似于上述通过光引发可光引发的催化剂固化,以形成第二硫醇-烯SMP层545(图5H)。然后可以在第二聚合物层上沉积硬掩模层550(图5I),例如约150nm厚的氮化硅SiN硬掩模层550。
然后可以进行另一光刻工艺,随后进行反应离子干法蚀刻(RIE)以去除硬掩模层550的暴露的部分,从而产生覆盖并保护电极和互连层535、540的图案化的硬掩模层555(图5J)。接下来,可以执行RIE氧等离子体工艺来去除多余的聚合物以形成用于电极通孔、导线连接焊盘的开口(图5K,例如开口560、562),并形成聚合物封闭的电极阵列565的轮廓(图5K)。去除未被图案化的硬掩模层555覆盖的多余聚合物之后,可以进行SiN和Al湿法蚀刻工艺,以从基础层505去除聚合物封闭的电极阵列565,并提供装置500的聚合物封闭的电极阵列565(图5L)。
然后将所制作的装置500用于随后的表征,以与被配置为原型脊髓刺激(SCS)阵列的聚合物封闭的电极阵列565一起使用。
装置表征
使用循环伏安法(CV)和电化学阻抗测量法(EIS)对配置有SCS阵列的示例性装置进行电化学评价。
如图6A所示,使用Ag|AgCl参考电极和Pt线作为对电极,在PBS 1x中以50mV扫描速率将SCS阵列电化学表征为基准性能CV,从而显示特征TiN电极曲线。如图6B所示,EIS测量的阻抗和相角是TiN电极频率的函数。1kHz时787欧姆的阻抗表明预期的低频的电容行为。
测量结果显示,装置被具有无酯主链的硫醇-烯基SMP层完全包封(例如图5L,层515、545),并且TiN电极(例如,电极535)的性能类似于用具有含酯主链的SMP层制作的类似装置。
讨论
SMP-A和SMP-B均利用硫醇点击聚合机制合成,并且玻璃化转变在干燥条件下微调至42℃-46℃,并且当浸入PBS中时为约34℃。由于水分子对聚合物膜的增塑作用,SMP在水性环境中的机械性质发生了变化。在37℃下在PBS中浸泡25min和10min后,SMP-A和SMP-B的储能模量E′分别显著下降。因此,在干燥条件下的玻璃化转变足够高以在插入过程中处置,并且足够低以在生理条件下不引起炎性反应。为两种SMP找到合适的组成后,评价了聚合物在两种不同介质中的长期稳定性:模拟升高的温度(75℃)下人体血液和组织的磷酸盐缓冲盐水和37℃下较硬的碱性溶液。随后,研究了SMP的重量损失和热机械性质。
PBS中聚合物的重量损失和厚度损失数据(图2)表明,SMP-B在第四周之前保持稳定,但在第四周之后开始持续重量损失和厚度损失,分别高达15%和10%。根据阿列纽斯(Arrhenius)方程,在75℃下老化测试1周相当于在体温下老化14周。因此,SMP-B在约五十六周(13个月)后开始降解。SMP-A数据显示,在这些条件下,无酯聚合物是稳定的。使用苛刻的条件来进一步加速老化。
图3显示在NaOH溶液中SMP-A和SMP-B的重量损失和厚度损失。根据图表,不含酯基的SMP-A完全稳定,并且重量和厚度没有变化。另一方面,含酯基的SMP-B开始水解,这导致四周后重量和厚度分别下降38%和42%。观察到8周后在75℃下在PBS中的最大重量损失为15%,这与9天后NaOH的最大重量损失相同。因此,在37℃下在NaOH中,SMP-B的水解比在75℃下在PBS中快6倍,并且预计SMP-A在实时生理条件下稳定至少7年。
本申请所涉及领域的技术人员将理解,可以对所描述的实施例进行其它和进一步的添加、删除、替换和修改。
Claims (23)
1.一种硫醇-烯形状记忆聚合物,其包含:
通过硫醇-烯键联共价键结的形成所述聚合物的主链的第一类型单体与第二类型单体的顺序链,其中:
所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团,并且
形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
2.根据权利要求1所述的聚合物,其中所述第一类型单体和所述第二类型单体不含酯基。
3.根据权利要求2所述的聚合物,其中所述第一类型单体不含烯烃、丙烯酸酯或异氰酸酯官能团,并且所述第二类型单体不含异氰酸酯或硫醇官能团。
4.根据权利要求2所述的聚合物,其中所述第一类型单体仅具有硫醇官能团,并且所述第二类型单体仅具有烯烃官能团。
5.根据权利要求1所述的聚合物,其中所述第一类型单体是1,10-癸二硫醇(DDT)和1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH)的混合物,并且所述第二类型单体是1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)。
6.根据权利要求5所述的聚合物,其中所述顺序链中的1,10-癸二硫醇、1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮和1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的摩尔分数分别等于约0.2至0.12、约0.3至0.38和约0.5。
7.根据权利要求1所述的聚合物,其中:
所述第一类型单体包括化学式为HS-(CH2)n-SH的1,n-烷二硫醇,其中n具有在2至16范围内的整数值,以及具有以下化学式的二-或三-巯基烷基取代的三嗪烷:
其中R1具有式-(CH2)o1SH,其中o1具有在2至8范围内的整数值,R2具有式-(CH2)o2SH,o2具有在2至8范围内的整数值,并且R3具有式-(CH2)o3R4,并且其中o3具有在1至8范围内的整数值,并且R4是H、CH3、SH或-O-CO-R5中的一种,其中R5是抗炎剂或药品剂,并且
所述第二类型单体包括具有以下化学式的二-或三-烯烃烷基取代的三嗪烷:
其中Q1具有化学式-(CH2)p1C=CH2,其中p1具有在1至8范围内的整数值,Q2具有化学式-(CH2)p2C=CH2,其中p2具有在1至8范围内的整数值,并且Q3具有化学式-(CH2)p3R6,其中p3具有在1至8范围内的整数值,并且R6是H、CH3、C=CH2或-O-CO-R7中的一种,其中R7是所述抗炎剂或所述药品剂或不同的抗炎剂或药品剂。
9.根据权利要求1所述的聚合物,其中所述第一类型单体或所述第二类型单体进一步包括丙烯酸酯官能团。
10.根据权利要求9所述的聚合物,其中所述第二类型单体包括以下中的至少一种:丙烯酸2,2-双((烯丙氧基)甲基)丁基酯;丙烯酸4,6-双(烯丙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基酯;丙烯酸2-(3,5-双(2-(烯丙氧基)乙基)-2,4,6-三氧代-1,3,5-三嗪烷-1-基)乙基酯;丙烯酸3,5-双(烯丙氧基)苯基酯;或其组合。
12.根据权利要求11所述的聚合物,其中:
对于所述第一类型单体,R1、R2或R3中的两个是3-巯基丙酸酯官能团,且R1、R2或R3中的另一个具有化学式-(CH2)q1R8,其中q1具有在1至8范围内的整数值,并且R8包括具有化学式-O-CO-R10的酯,其中R10是抗炎剂或药品剂,或
对于所述第二类型单体,R1、R2或R3中的两个是烯丙基官能团,且R1、R2或R3中的另一个具有化学式-(CH2)q2R9,其中q2具有在1至8范围内的整数值,并且R9包括具有化学式-O-CO-R11的酯,其中R11是所述抗炎剂或所述药品剂或不同的抗炎剂或药品剂。
13.根据权利要求1所述的聚合物,其中所述第一类型单体是1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(TTTSH),并且所述第二类型单体是1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(TATATO)和2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪(TAET)的混合物。
14.根据权利要求13所述的聚合物,其中所述顺序链中的所述1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、所述1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮和所述2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪的摩尔分数分别等于约0.5、约0.005至0.495和约0.005至0.495。
15.根据权利要求13所述的聚合物,其中所述顺序链中的所述1,3,5-三(3-巯丙基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、所述1,3,5-三烯丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮和所述2,4,6-三(2-烯丙氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪的摩尔分数分别等于约0.5、约0.25至0.45和约0.05至0.25。
16.一种合成硫醇-烯形状记忆聚合物的方法,其包含:
形成包括第一类型单体和第二类型单体的单体混合物,其中所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团;
向所述单体混合物中加入可光引发的催化剂以形成反应混合物;以及
光引发所述可光引发的催化剂以形成自由基催化剂,从而引发所述第一类型单体与所述第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成经由硫醇-烯键联共价键结的形成所述聚合物的主链的所述第一类型单体与所述第二类型单体的顺序链,其中形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述单体混合物是可相互混溶的第一类型单体和第二类型单体的无溶剂液体混合物。
18.根据权利要求16所述的方法,其中所述可光引发的催化剂包括以下中的至少一种:2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮;2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮;2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮;1-羟基-环己基-苯基-酮;双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦;2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基-氧化膦;2-甲基-4′-(甲硫基)-2-吗啉苯丙酮;2-苄基-2-二甲氨基-1-(4-吗啉基苯基)-丁酮-1;苯甲酰甲酸甲酯;二苯甲酮或其组合。
19.根据权利要求16所述的方法,其中相对于所述反应混合物中的所述第一类型单体和所述第二类型单体的总重量,添加到所述混合物中的所述可光引发的催化剂在所述反应混合物中的浓度在约0.01重量%至1重量%的范围内。
20.一种生物电子装置,其包含:
衬底层,由硫醇-烯形状记忆聚合物构成,所述聚合物包括:
通过硫醇-烯键联共价键结的形成所述聚合物的主链的第一类型单体与第二类型单体的顺序链,其中:
所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团,并且
形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
21.根据权利要求20所述的生物电子装置,其进一步包括粘附到所述衬底层的至少一条图案化的金互连线、在所述至少一条金互连线的一部分上的TiN电极层以及由所述硫醇-烯形状记忆聚合物构成的第二衬底层,所述第二衬底层覆盖所述衬底层和所述金互连线并在其中具有开口,所述TiN电极层通过所述开口暴露。
22.一种制造生物电子装置的方法,其包含:
提供基础层;
在所述基础层上沉积反应混合物,所述反应混合物包括第一类型单体、第二类型单体和可光引发的催化剂,其中所述第一类型单体包括两个或更多个硫醇官能团,并且所述第二类型单体包括两个或更多个烯烃官能团;以及
光引发所述可光引发的催化剂以形成自由基催化剂,从而引发所述第一类型单体与所述第二类型单体的阶梯式生长聚合,以形成经由硫醇-烯键联共价键结的形成聚合物的主链的所述第一类型单体与所述第二类型单体的顺序链,且从而形成硫醇-烯形状记忆聚合物衬底层,其中形成所述聚合物主链的共价键结的所述第一类型单体和所述第二类型单体的所述顺序链不含酯基。
23.根据权利要求22所述的方法,其进一步包括:
形成粘附到所述衬底层的图案化的金互连线;
在所述金互连线的一部分上形成TiN电极层;
沉积由所述硫醇-烯形状记忆聚合物构成的第二衬底层,其中所述第二衬底层覆盖所述硫醇-烯形状记忆聚合物衬底层和所述金互连线,以及
在所述第二衬底层中形成开口,其中所述TiN电极层通过所述开口暴露。
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