CN113004214A - 一种高纯度3-叔丁基-5-（氯甲基）异恶唑的合成方法 - Google Patents
一种高纯度3-叔丁基-5-（氯甲基）异恶唑的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种高纯度3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑的合成方法，制备得到目标产物3‑叔丁基‑5‑（氯甲基）异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0%以上。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体异恶唑衍生物合成技术领域，具体地，涉及一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法。
背景技术
异恶唑(Isoxazole)是一种唑类，含有相邻的一个氧杂原子和一个氮杂原子。异恶唑环结构存在于某些天然产物，如鹅膏蕈氨酸以及一些药物，包括COX-2抑制剂伐地考昔(商品名Bextra)。
一些耐β-内酰胺酶的抗生素含有异恶唑环，例如氯唑西林，双氯青霉素，氟氯西林。类固醇类药物达那唑也含异恶唑环。
异噁唑拥有杂环结构，是一种非常重要的化合物，广泛用于有机合成。这种化合物具有很多的生物活性，并且还具有很好的药理学特性，在降低人类血糖、消除人类的痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌和控制和减小艾滋病毒的危害等方面对人类有较大的帮助作用。另外，一些异噁唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，因此在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。
对于异恶唑衍生物或其中间体制备方法，主要存在如下专利文献：
Thomas D.Aiche等报道了通(Z)-N-羟基乙酰亚胺氯在Et3N催化下与炔丙醇制备得到(3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇的方法([J].Journal of medicinal chemistry,1998,41(23):4556-4566.)，但是反应时间较长，也未知其纯度如何。
专利CN105017234A，公开了一种异恶唑衍生物系列物及其应用，所述异恶唑衍生物系列物的分子结构式为下列分子结构式中的任意一种：异恶唑衍生物系列物，将有可能成为新的、具有特定效果的药物制剂，具有较大的市场前景和推广价值。然而，该专利中仅仅列举了不同结构的异恶唑衍生物，而没有给出相应的合成方法。
发明内容
为解决上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑(化合物E)的合成方法，所述合成方法以新戊醛(中间体A)为起始原料，通过脱水、氯化、环化和氯化四步反应，制备得到目标产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明，目标产品纯度到达99.0％以上。
本发明提供一种一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述制备方法包含：
中间体C与炔丙醇在路易斯碱催化下，在有机溶剂中反应，制备得到中间体D；中间体D与SOCl2在有机溶剂中反应，制备得到化合物E，所述化合物E即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑；
其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类或醚类中的任意一种；所述路易斯碱为碱金属碳酸盐。
本发明的一个实施方案中，所述卤代烷烃类选自CH2Cl2(DCM)或CCl4中的任意一种；所述醚类选自四氢呋喃，石油醚(PE)或乙醚中的任意一种。
本发明的一个实施方案中，所述有机溶剂优选卤代烷烃类，所述卤代烷烃类优选CH2Cl2。
本发明的一个实施方案中，所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选碳酸铯。
本发明的一个实施方案中，所述中间体C与炔丙醇的质量体积比选自1:1～3:1(g/mL)，优选1.2:1～1.6:1(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体C与碳酸铯的质量比为30:1～50:1(g/g)，优选40:1～50:1(g/g)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体D与SOCl2的质量体积比选自1:2～1:3(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体C与CH2Cl2的质量体积比为1:13～1:15(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，所述化合物E通过如下所述方法制备：
中间体C、丙炔醇、碳酸铯和CH2Cl2混合，搅拌4-6h，旋蒸干燥后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)纯化后得到中间体D；
中间体D加入CH2Cl2中，再加入SOCl2，室温下搅拌40～50h后，旋蒸除去SOCl2和溶剂得到化合物E。
本发明的一个实施方案中，在制备化合物E的过程中，所述中间体C通过包含如下所述方法进行制备：
室温条件下，所述中间体A和NH2OH盐酸盐溶于乙醇水溶液，在无机碱催化下反应，制备得到中间体B；室温条件下，所述中间体B与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)在烷基酰胺类有机溶剂中反应，制备得到中间体C；
其中，所述无机碱选自KOH或NaOH中的任意一种；所述烷基酰胺类有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种。
本发明的一个实施方案中，所述NH2OH盐酸盐与无机碱的摩尔比选自1:1～2:1，优选1:1。
本发明的一个实施方案中，所述乙醇和水的体积比为1:1～3:1，优选1:1。
本发明的一个实施方案中，所述中间体A与乙醇水溶液的质量体积比为1:5～1:8(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体A与NH2OH盐酸盐的质量比为1:1～1:0.8(g/g)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体B与二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10～1:13(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，所述中间体C通过如下所述方法制备：
中间体A溶于乙醇和水混合溶液中，搅拌溶解后加入冰和羟胺盐酸盐，室温下加入与羟胺盐酸盐等摩尔(1:1)的NaOH的水溶液，搅拌反应1.5～2.5h，乙醚萃取，旋蒸得到中间体B；
中间体B溶解于二甲基甲酰胺中，室温下加入15～20wt％的NCS，冰浴下通入HCl气体20～40分钟，加入剩余80～85wt％的NCS，反应2～4h，冰水淬灭反应，乙醚萃取，水洗干燥后得到中间体C。
一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述合成方法的合成路线为：
进一步地，所述合成方法包括如下步骤：
(1)制备中间体B((E)-新戊醛肟)
将新戊醛(中间体A)溶于乙醇和水混合溶液中，搅拌溶解后加入冰和羟胺(NH2OH)盐酸盐，在室温下加入与羟胺盐酸盐等摩尔(1:1)的NaOH溶液，搅拌反应1.5～2.5h后反应混合物用乙醚萃取2～4次，干燥，蒸除溶剂得到中间体B。
(2)制备中间体C((Z)-N-羟基新戊二酰氯)
将步骤(1)所制得的中间体B溶解于DMF中，室温下加入15～20wt％的NCS，冰浴下鼓泡通入HCl气体，鼓泡20～40分钟，升温至30～40℃，保温下加入剩余80～85wt％的NCS，搅拌反应2～4h，反应结束后向反应混合物中加入冰水(淬灭反应)，冰水用量为DMF体积的1.5～2.5倍，乙醚萃取1～3次，水洗，干燥后得到中间体C。
(3)制备中间体D((3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇)
将步骤(2)制得的中间体C、丙炔醇、碳酸铯和DCM混合后搅拌4～6h，旋蒸干燥后经柱层析纯化后得到中间体D。
(4)制备目标产品E(3-(叔丁基)-5-(氯甲基)异恶唑)
将步骤(3)所得中间体D加入DCM中，得中间体D的DCM溶液，加入SOCl2，室温下搅拌40～50h后，旋蒸除去多余SOCl2和溶剂得到目标产品E，即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑。
本发明的一个实施方案中，步骤(1)中，所述乙醇与水的体积比1:1(mL/mL)；所述新戊醛与乙醇和水的混合溶液的质量体积比1:5～1:8(g/mL)；新戊醛与冰的质量比为1:6～1:8(g/g)；新戊醛与羟胺盐酸盐的质量比为1:1～1:0.8(g/g)；新戊醛与乙醚的质量体积比为1:4～1:6(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，步骤(1)中所用NaOH水溶液为50％的NaOH水溶液(w/v)；步骤(1)中采用无水硫酸钠干燥；步骤(1)中采用旋蒸去除溶剂。
本发明的一个实施方案中，步骤(2)中，中间体B与DMF的质量体积比为1:10～1:13(g/mL)；中间体B与总NCS的质量比为1:1～1:1.5(g/g)；中间体B与乙醚的质量体积比为1:5～1:6(g/mL)；步骤(2)中采用无水硫酸钠干燥。
本发明的一个实施方案中，步骤(3)中，中间体C与丙炔醇的质量体积比为1.2～1.6:1(g/mL)；中间体C与碳酸铯的质量比为40:1～50:1(g/g)；中间体C与DCM的质量体积比为1:13～1:15(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，步骤(3)中，柱层析采用的流动相为VPE:VEA＝3:1。
本发明的一个实施方案中，步骤(4)中，中间体D与DCM的质量体积比为1:14～1:16(g/mL)；中间体D与SOCl2的质量体积比为1:2～1:3(g/mL)。
本发明的一个实施方案中，步骤(5)中所得目标产品E的纯度≥99.0％。
本发明的有益效果在于：
3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑中的氯甲基可以再转变为CH2OH、CHO、CH2CN、CH2NH2、CH3、CH2R或其它基团，从而能容易地制得一系列新的衍生物而实现物质的转变和改善产品的性能；
引入叔丁基可以起到占位和引入其他官能团时的定位效应，有利于合成更多其他的异恶唑衍生物；
所述合成方法以新戊醛为起始原料，通过脱水、氯化、环化和氯化四步反应，制备得到目标产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单；通过碳酸铯催化，环化合成(3-(叔丁基)异恶唑-5-基)甲醇，能够显著降低反应时间，提高收率，降低杂质含量，使纯度提高，进而有利于提高终产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的纯度，核磁谱图等表征结果表明，本发明所述方法使终产品纯度达到99.0％以上。
附图说明
图1为本发明所提供的一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法路线示意图；
图2为本发明实施1所提供的一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法所制得的3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的核磁图谱(CDCl3,TMS,8(ppm)):1.35(9H,s),4.59(2H,s),6.23(1H,s)，7.29(1H,m)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
实施例1中化合物E的具体合成方法如下：
(1)制备中间体B
将40g新戊醛溶于240mL的乙醇和水的混合溶液中(乙醇与水的体积比1:1)，搅拌溶解后加入250g冰和36g羟胺盐酸盐，再在室温(25℃)下加入适量50％的NaOH溶液，搅拌反应2h后反应混合物用200mL乙醚萃取3次，无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去溶剂得到55g中间体B。
(2)制备中间体C
将步骤(1)制得的55g中间体B溶解于600mL的DMF中，加入13g的N-氯代丁二酰亚胺(NCS)后，冰浴下鼓泡通入HCl气体，然后保持温度在35℃下加入剩余的63g的NCS(共76g)，搅拌反应3h，反应结束后向反应混合物中加入冰水，300mL乙醚萃取2次，水洗，无水硫酸钠干燥后得到52g中间体C；
(3)制备中间体D
将步骤(2)制得的52g中间体C、34mL丙炔醇、1.2g的碳酸铯和700mL的DCM混合后5小时，旋蒸干燥后经柱层析纯化后得到37g中间体D，柱层析采用的流动相为VPE:VEA＝3:1。
(4)制备目标产品E
将步骤(3)所得37g中间体D加入150mL的DCM溶液中，得中间体D的DCM溶液，加入25mL的SOCl2，室温下搅拌48h后旋蒸除去多余SOCl2和溶剂得到12g目标产品E，即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑。
参见图2所示的核磁图谱，实施例1所制得的目标产品E纯度到达99.0％以上。
本发明所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，所述合成方法以新戊醛为起始原料，通过脱水、氯化、环化和氯化四步反应，制备得到目标产物3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑，反应条件温和，大部分反应在室温下常压反应，纯化步骤简单，产率较高，液相色谱和核磁谱图等表征结果表明纯度高达99.0％以上。
对比例1
按照文献[J].Journal of medicinal chemistry,1998,41(23):4556-4566.所述方法制备中间体D
中间体C制备方法按照实施例1所述。
中间体D按照文献第4560页Scheme 5以及第4559页倒数第二段所述合成路线以及第4564页Method I的所述反应条件制备得到对比中间体D，
终产品化合物E按照实施例1所述制备方法制备。
测试例1
本发明制备所得化合物E与对比化合物E(文献)纯度比较
高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号：Agilent 1260(DAD)二元泵液相色谱
色谱柱：SHIMADZU VP-ODS C18柱(4.6×250mm，5μm)
流动相：A：0.02mol/L三氟乙酸，0.1％三乙胺(用三氟乙酸调pH至3.0)-乙腈(90:10)；B：0.02mol/L三氟乙酸，0.1％三乙胺(用三氟乙酸调pH至3.0)-乙腈(30:70)
流速：1.0ml/min；柱温：35℃；波长：235nm；进样体积：15μL
梯度条件(体积比)：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 20 | 80 | 20 |
| 30 | 75 | 25 |
| 45 | 55 | 45 |
| 50 | 40 | 60 |
| 55 | 30 | 70 |
| 57 | 30 | 70 |
| 62 | 90 | 10 |
根据面积归一化法计算化合物E的含量，具体测试结果见表1。
表1实施例1与对比例1中化合物E的含量比较
| 序号 | 测试样品 | 保留时间(min) | 面积 | 高度 | 面积(％) |
| 1 | 实施例1 | 55.230 | 98593233 | 2863452 | 99.82 |
| 总计 | 实施例1 | 55.230 | 98771020 | 2868615 | 100 |
| 2 | 对比例1 | 55.291 | 92812692 | 2687413 | 92.97 |
| 总计 | 对比例1 | 55.291 | 98768429 | 2859863 | 100 |
通过上述可知，在本发明所述的制备工艺中，尤其是当制备中间体时，D用碳酸铯代替常规使用的三乙胺，可显著提高化合物E(终产品)的纯度，可达到99％以上，终产品质量大幅提升，同时杂质较少，大大减轻了化合物E用于制备其他化合物时的除杂工作。而对比样品的制备工艺的LC纯度仅为92.97％，所含未知杂质较多，会明显加重后续制备其他化合物的成本负担。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (10)
1.一种高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述制备方法包含：
中间体C与炔丙醇在路易斯碱催化下，在有机溶剂中反应，制备得到中间体D；中间体D与SOCl2在有机溶剂中反应，制备得到化合物E，所述化合物E即3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑；
其中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类或醚类中的任意一种；所述路易斯碱为碱金属碳酸盐。
2.如权利要求1所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述卤代烷烃类选自CH2Cl2或CCl4中的任意一种；所述醚类选自四氢呋喃，石油醚或乙醚中的任意一种。
3.如权利要求1-2中任一项所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂优选卤代烷烃类，所述卤代烷烃类优选CH2Cl2；所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种，优选碳酸铯。
4.如权利要求3所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，中间体C与炔丙醇的质量体积比选自1:1～3:1(g/mL)，优选1.2:1～1.6:1(g/mL)；中间体C与碳酸铯的质量比为30:1～50:1(g/g)，优选40:1～50:1(g/g)；中间体C与CH2Cl2的质量体积比为1:13～1:15(g/mL)。
5.如权利要求4所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，中间体D与SOCl2的质量体积比选自1:2～1:3(g/mL)。
6.如权利要求5所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，化合物E通过如下所述方法制备：
中间体C、丙炔醇、碳酸铯和CH2Cl2混合，搅拌4～6h，旋蒸干燥后经柱层析(VPE:VEA＝3:1)纯化后得到中间体D；
中间体D加入CH2Cl2中，再加入SOCl2，室温下搅拌40～50h后，旋蒸除去SOCl2和溶剂得到化合物E。
7.如权利要求1所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述中间体C通过包含如下所述方法进行制备：
室温条件下，所述中间体A和NH2OH盐酸盐溶于乙醇水溶液，在无机碱催化下反应，制备得到中间体B；室温条件下，所述中间体B与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)在烷基酰胺类有机溶剂中反应，制备得到中间体C；
其中，所述无机碱选自KOH或NaOH中的任意一种；所述烷基酰胺类有机溶剂选自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种。
8.如权利要求7所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述NH2OH盐酸盐与无机碱的摩尔比选自1:1～2:1，优选1:1；所述中间体B与总NCS的质量比为1:1～1:1.5(g/g)；所述中间体A与NH2OH盐酸盐的质量比为1:1～1:0.8(g/g)。
9.如权利要求8所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，所述中间体B与二甲基甲酰胺的质量体积比为1:11～1:13(g/mL)；所述乙醇和水的体积比为1:1～3:1(mL/mL)，优选1:1；所述中间体A与乙醇水溶液的质量体积比为1:5～1:8(g/mL)；所述中间体B与二甲基甲酰胺的质量体积比为1:10～1:13(g/mL)。
10.如权利要求9所述的高纯度3-叔丁基-5-(氯甲基)异恶唑的合成方法，其特征在于，中间体C通过如下所述方法制备：
中间体A溶于乙醇和水混合溶液中，搅拌溶解后加入冰和羟胺盐酸盐，室温下加入与羟胺盐酸盐等摩尔比的NaOH的水溶液，搅拌反应1.5～2.5h，乙醚萃取，旋蒸得到中间体B；
中间体B溶解于二甲基甲酰胺中，室温下加入15～20wt％的NCS，冰浴下通入HCl气体20～40分钟，加入剩余80～85wt％的NCS，反应2～4h，冰水淬灭反应，乙醚萃取，水洗干燥后得到中间体C。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210622 |
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