CN112999430A - 口腔修复膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口腔修复膜及其制备方法。本发明的口腔修复膜包括屏蔽层和设置于所述屏蔽层上的组织支架层；所述屏蔽层和组织支架层为电纺丝膜；所述屏蔽层的孔径范围为7～16μm；所述组织支架层的孔径范围为50～300μm；所述屏蔽层和组织支架层由包括以下的原料制备而成：脱细胞基质、生物可降解高分子材料；所述屏蔽层和组织支架层中至少一层中还包括明胶微球。本发明的口腔修复膜能实现非常好的骨修复效果，还具有很好的机械性能和降解性能。

Description

口腔修复膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学工程技术领域，特别是涉及口腔修复膜及其制备方法。
背景技术
拔牙术是口腔颌面外科最为常见的手术之一，术后可能出现出血、疼痛、肿胀和干槽症(骨创感染)等并发症，从而影响到患者的生活质量。且拔牙后局部牙槽骨发生改建和吸收，骨量减少，导致后期临床修复效果不佳。如何减少和预防拔牙后牙槽骨的吸收及拔牙后并发症一直是口腔颌面外科医生和学者关注的热点，通过大量的临床试验证实，拔牙窝的局部处理，特别是通过牙槽窝内填入软组织补片，可以减少手术后牙槽骨的吸收及拔牙后并发症的发生率。
目前，骨整合式牙种植体已成功用于修复牙列缺损或缺失。传统的牙种植体植入术为了达到种植体与周围牙槽骨的骨性结合，通常必须在拔牙后9～12个月才能施行。为了缩短牙种植体植入时间和防止牙槽骨的快速吸收，人们开始尝试牙种植体的即刻种植，即在新鲜的拔牙窝内植入牙种植体。大量临床应用和实验研究结果表明，引导组织再生(guidedbone/tissueregeneration，GBR/GTR)具有引导成骨和促进种植体周围骨性结合形成的作用，其原理是根据各类不同组织细胞迁移速度不同，即上皮细胞、纤维组织细胞比形成牙骨质、牙周韧带以及骨组织的细胞迁移速度快，因此，采用带微孔的生物膜可以起到很好的屏障作用，同时可以阻止周围组织如结缔细胞及上皮细胞长入骨缺损区，避免这些细胞与有骨生成能力的细胞产生竞争抑制，保护血块稳定，维持血块充填的间隙，使有骨生成能力的细胞缓慢进入骨缺损区，有利于种植体与周围牙槽骨的骨性结合，可实现在牙种植体植入前对牙缺损区骨床进行保护的目的。
然而，目前的口腔修复生物膜仍存在着骨再生能力不理想，机械性能不能满足适应症对抗拉伸强度和柔韧性的要求，并且在体内降解速度或过快或过慢，十分不稳定，不能恰当地于新生组织生成后完全吸收。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种口腔修复膜，其能实现非常好的骨修复效果，还具有很好的机械性能和降解性能。
具体技术方案如下：
一种口腔修复膜，包括屏蔽层和设置于所述屏蔽层上的组织支架层；
所述屏蔽层和组织支架层为电纺丝膜；所述屏蔽层的孔径范围为7～16μm；所述组织支架层的孔径范围为50～300μm；
所述屏蔽层和组织支架层由包括以下的原料制备而成：脱细胞基质、生物可降解高分子材料；所述屏蔽层和组织支架层中至少一层中还包括明胶微球。
在其中一些实施例中，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖和胶原中的一种或多种的混合物。
在其中一些实施例中，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯。
在其中一些实施例中，所述聚羟基脂肪酸酯为聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的共混物。
在其中一些实施例中，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的质量比为(1：5)～(5：1)。
在其中一些实施例中，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1:5)～(5:1)。
在其中一些实施例中，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的质量比为(2：1)～(4：1)。
在其中一些实施例中，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)。
在其中一些实施例中，所述屏蔽层或组织支架层的原料中，脱细胞基质、生物可降解高分子材料的质量比为(1～10)：(1～10)；脱细胞基质与明胶微球的质量比为(1～10)：1。
在其中一些实施例中，所述明胶微球包括明胶和药物。
在其中一些实施例中，所述药物选自抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物、免疫调节类药物和局部麻醉药物中的一种或几种；
在其中一些实施例中，所述抗菌剂为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述抗生素类药物为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述促组织愈合类药物为细胞因子、趋化因子、多肽中的一种或几种。其中，所述细胞因子是对成骨细胞和破骨细胞的粘附、迁移、增殖、分化起作用的因子，如PDGF、FGF-β等；所述趋化因子为血小板激活因子(PAF)、中性粒细胞激活肽2(NAP-2)等；所述多肽为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。
在其中一些实施例中，所述抗凝血类药物为肝素和水蛭素中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述抗炎类药物为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述的局部麻醉药物为利多卡因、布比卡因、罗哌卡因中的一种或几种。
在其中一些实施例中，所述明胶微球的制备包括以下步骤：将所述明胶以(3：1)～(10：1)的质量体积比(单位：克/毫升)溶于水中，所得明胶水溶液于40～50℃下经针头滴入0-4℃有机溶剂中，成型后取出，干燥，再与所述药物混合。进一步地，所述有机溶剂为醇类溶剂，优选为乙醇。
在其中一些实施例中，所述脱细胞基质的原料来源于哺乳动物富含胶原的组织。例如，所述哺乳动物可以选自牛、猪、马、人等。所述组织可以选自小肠粘膜下层、皮肤、膀胱和心包等。
在其中一些实施例中，所述脱细胞基质的制备包括以下步骤：
(a)预处理：取脱细胞基质原料组织，消毒，去除脂肪、纤维和绒毛组织；
(b)脱脂：使用氯仿的乙醇溶液抽提萃取该原料组织，得到脱脂组织；
(c)脱细胞：将步骤(b)所得脱脂组织与十二烷基苯磺酸钠和胰蛋白酶反应，得到脱细胞组织；以去除组织含有的细胞和细胞碎片；
(d)去除抗原：将步骤(c)所得脱细胞组织与卤甲烷反应和盐酸胍反应；以置换动物心包膜和肌腱组织中胶原蛋白分子螺旋链中的特殊氢键，得到彻底去除抗原后的生物膜基材和肌腱组织，得到去抗原组织；
(e)将去抗原组织冻干后粉碎。
在其中一些实施例中，所述屏蔽层和组织支架层的厚度为0.2～2.0mm。
本发明的另一目的还提供一种上述的口腔修复膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述生物可降解高分子材料、脱细胞基质溶于溶剂中，共混，制得电纺溶液；
(2)将所得电纺溶液经静电纺制备屏障层；
(3)再用制得的电纺溶液在所述屏障层上通过静电纺制备细胞支架层，得到所述口腔修复膜；
在步骤(2)～(3)至少一个步骤的电纺溶液中加入所述明胶微球。
在其中一些实施例中，所述溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、氯仿、二噁烷、三氟乙烷、三氟乙酸、水中的至少一种。
在其中一些实施例中，所溶剂为氯仿和丙酮的混合溶液，优选所述氯仿和丙酮的体积比为(2～4):1。
在其中一些实施例中，所述步骤(2)～(3)的电纺溶液中生物可降解高分子材料、脱细胞基质、明胶微球的质量分数为5～20％。
在其中一些实施例中，步骤(2)中，将所得电纺溶液经静电纺制备屏障层包括以下步骤：
将电纺溶液加入静电纺装置的注射器中，使微量注射泵的速度为0.1～10毫升/小时(优选为0.2～5.0毫升/小时)，调节高压发生器的电压为10～45KV，调节接收装置的接收距离为10～40厘米，并将纤维接收为膜状结构。
在其中一些实施例中，步骤(3)中，通过静电纺制备细胞支架层包括以下步骤：
在已纺好的屏障层上继续纺细胞支架层，使微量注射泵的速度为0.1～10毫升/小时(优选为0.2～5.0毫升/小时)，调节接收装置的接收距离为15～25cm，调节高压发生器的电压为15～45KV，并将纤维接收为膜状结构。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种口腔修复膜，其特定地控制屏蔽层的孔径范围为7～16μm，而非致密结构，正好大于人红细胞的直径7-7.6μm，从而血液和组织液可以通过屏障层，保证骨缺损区域的营养和血液渗透交换；而周围组织如结缔细胞以及上皮细胞的直径为20～65μm，因大于本发明屏蔽层的孔径而不能通过，从而可以有效防止这些周围组织进入骨缺损区，避免周围组织细胞与有骨生产能力细胞产生竞争抑制骨生成效果；同时，控制细胞支架层的孔径范围为50～300μm，其面向骨缺损区域，可以有效诱导并为成纤维细胞的迁入、粘附、增殖和生长提供了良好的支架。最终本发明的口腔修复膜巧妙地避免了屏蔽膜对骨诱导的不利影响，能实现非常好的骨修复效果。
进一步地，本发明的发明人发现，制备屏蔽层和组织支架层的生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯时，制备的口腔修复膜同时具有很好的机械性能和降解性能，尤其是选择聚羟基脂肪酸酯为聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的共混物，并且所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)，所制备的口腔修复膜植入4周后依然保持相对完整的网状结构，植入12周后逐渐被机体吸收，膜结构降解为小碎片，具有很好的刚度、柔韧性和降解性能，能很好地满足对口腔修复膜拉伸强度和柔韧性的要求。
附图说明
图1为本发明实施例口腔修复膜的结构示意图；
附图标记说明：
10、口腔修复膜；11、组织支架层；12、屏蔽层。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
需要说明的是，当元件被认为“固定于”另一个元件，它可以是直接固定在另一个元件上，也可以是存在居中的元件；当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件，也可以是同时存在居中元件；当一个元件被认为是“安装在”另一个元件，它可以是直接安装在另一个元件，也可以是同时存在居中元件。当一个元件被认为是“设在”另一个元件，它可以是直接设在另一个元件，也可以是同时存在居中元件。
除非特别说明或另有定义，本文所使用的“所述”、“该”为相应位置之前所提及或描述的技术特征或技术内容，该技术特征或技术内容与其所提及的技术特征或技术内容可以是相同的，也可以是相似的。
毫无疑义，与本发明的目的相违背，或者明显矛盾的技术内容或技术特征，应被排除在外。
本发明所涉及到的浓度如未特别注明均为重量百分比浓度。
如图1本发明方式提供一种口腔修复膜10，包括屏蔽层11和设置于所述屏蔽层11上的组织支架层12；
所述屏蔽层和组织支架层为电纺丝膜；所述屏蔽层的孔径范围为7～16μm；所述组织支架层的孔径范围为50～300μm；
所述屏蔽层和组织支架层由包括以下的原料制备而成：脱细胞基质、生物可降解高分子材料；所述屏蔽层和组织支架层中至少一种层中还包括明胶微球。
控制屏蔽层的孔径范围为7～16μm，而非致密结构，正好大于人红细胞的平均直径7-7.6μm，从而其所面向的软组织中的血液和组织液可以通过屏障层，保证骨缺损区域的营养和血液渗透交换；而周围组织如结缔细胞以及上皮细胞的平均直径为20～65μm，因大于本发明屏蔽层的孔径而不能通过，从而可以有效防止这些周围组织进入骨缺损区，避免周围组织细胞与有骨生产能力细胞产生竞争抑制骨生成效果；同时，控制细胞支架层的孔径范围为50～300μm，其面向骨缺损区域，可以有效诱导成纤维细胞的迁入、粘附、增殖和生长。最终本发明的口腔修复膜能实现非常好的修复效果。
优选地，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖和胶原中的一种或多种的混合物。
优选地，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯。本发明的发明人发现，制备屏蔽层和组织支架层的生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯时，制备的口腔修复膜同时具有很好的机械性能和降解性能。尤其是，选择所述聚羟基脂肪酸酯为聚羟基脂肪酸酯为聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的共混物。并且所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)。此时，所制备的口腔修复膜具有很好的柔韧性，植入4周后依然保持相对完整的网状结构，植入12周后逐渐被机体吸收，膜结构降解为小碎片，具有非常好的机械性能和降解性能。
可选地，所述屏蔽层或组织支架层的原料中，脱细胞基质、生物可降解高分子材料的质量比为(1～10)：(1～10)，优选为1：(0.5～5)，进一步优选为1：(1～5)，进一步为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5；脱细胞基质与明胶微球的质量比为(1～10)：1，优选为(1～5):1，进一步为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。
具体地，所述明胶微球包括明胶和药物；所述药物选自抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物、免疫调节类药物和局部麻醉药物中的一种或几种。
其中，所述抗菌剂优选为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种；所述抗生素类药物优选为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种；所述促组织愈合类药物优选为生长因子、细胞因子、趋化因子、核酸和多肽中的一种或几种；所述抗凝血类药物优选为肝素和水蛭素中的至少一种；所述抗炎类药物优选为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种；所述的局部麻醉药物优选为利多卡因、布比卡因、罗哌卡因中的一种或几种。
优选地，所述屏蔽层和组织支架层的厚度为0.2～2mm。
本实施方式还提供一种口腔修复膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述生物可降解高分子材料、脱细胞基质溶于溶剂中，共混，制得电纺溶液；
(2)将所得电纺溶液经静电纺制备屏障层；
(3)再用制得的电纺溶液在所述屏障层上通过静电纺制备细胞支架层，得到所述口腔修复膜；
在步骤(2)～(3)至少一个步骤的电纺溶液中加入所述明胶微球。
优选地，所述溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、氯仿、二噁烷、三氟乙烷、三氟乙酸、水中的至少一种。优选为氯仿和丙酮的混合溶液，优选所述氯仿和丙酮的体积比为(2～4):1。
本发明口腔修复膜材料对细胞具有良好的亲和性，对成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、神经细胞等具有很好的生物相容性，且所负载的明胶微球还可以负载药物并实现药物的缓控释放，例如加入细胞因子，可以形成有利于成纤维细胞迁移、聚集、分化的微环境，吸引成纤维细胞进入骨缺损部位，并聚集、分化，加速了骨再生过程；与没有加入细胞因子的口腔修复膜相比，其过程大为缩短。。
此外，本发明也可以用混纺技术添加治疗药物。用混纺技术加入了药物的口腔修复膜，比单纯利用静电纺丝技术的口腔修复膜，可有效防止感染，同时具有止痛效果。
本发明的口腔修复膜的制备材料来源充分，成本较低，贮存运输简单，并且制备方法简化，生产时间短，能有效避免加工过程中产品受到污染，产品质量易于控制，产品标准容易实现，产品可实现低成本、高效率的产业化生产；临床应用简单。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
(1)脱细胞基质制备
1)预处理：取新鲜的质量相等的动物(牛)心包膜和肌腱组织，洗净，使用新洁尔灭广谱高效消毒剂溶液浸泡10h，并去除脂肪组织、纤维和绒毛组织；
2)脱脂：使用体积浓度为2.5％氯仿乙醇(体积比1：1)溶液抽提萃取动物心包膜和肌腱组织中含有的脂肪及脂溶性杂质，萃取时间为24h，氯仿乙醇溶液与动物心包膜和肌腱组织的质量比为5：1；
3)脱细胞：使用质量浓度为0.25％的十二烷基磺酸钠(SDS)并结合质量浓度0.25％的胰蛋白酶(所述浓度为终浓度)水溶液，在40kHz条件下超声消化动物心包膜和肌腱组织48h，以完全去除组织中所含的细胞及其碎片；
4)去除抗原：使用与动物心包膜与肌腱组织质量比10：1的活泼试剂卤甲烷，在pH值为7.2的条件下反应48h，并用与动物心包膜和肌腱组织质量比为10：1的3mol/L盐酸胍溶液，在pH值为7.2的条件下反应48h，以置换动物心包膜和肌腱组织中胶原蛋白分子螺旋链中的特殊氢键，得到彻底去除抗原后的生物膜基材和肌腱组织；
5)将彻底去除抗原后的生物膜基材和肌腱组织，冻干后经组织捣碎机捣碎后备用。
(2)聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物制备
将聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)共混，质量比为1:3。其中聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)中单体3HB和4HB的摩尔比为1:1。
(3)明胶微球的制备
将药用明胶加入去离子水(m克：v毫升＝7:1)中，于40～50℃下经过细针头滴入0-4℃乙醇中，成型后取出室温烘干，再与浓度为10％利多卡因局麻药混合24小时，低温干燥备用；
(4)电纺溶液配制
将步骤(1)制得的脱细胞基质粉末与步骤(2)中聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)的共混物以及步骤(3)制备含药物的明胶微球共混溶于氯仿和丙酮的混合液(氯仿和丙酮质量分数比为75:25)中，制得电纺溶液；其中脱细胞基质微粒与聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物、明胶微球的质量比例为2:8:1，质量分数10％。
(5)制备屏障膜；
将步骤(4)制备的电纺溶液加入静电纺装置的注射器中，调节微量注射泵的速率为0.8毫升/小时，调节高压发生器的电压为12KV，调节接收装置的接收距离为15厘米，并将纤维接收为膜状结构。得到纤维直径为600纳米。关闭静电装置。此处通过静电纺制备得到纤维直径平均孔径在7-16μm。屏蔽层的厚度为0.2～2.0mm。
(6)细胞支架层制备
通过调节工艺参数，接收距离10cm，电压20KV，开启静电纺丝，用步骤(4)制得的电纺溶液在所述屏障电纺层上通过静电纺制备细胞支架层。屏蔽层的厚度为0.2～2.0mm。接收为膜状结构得到所述的再生型口腔修复材料。细胞支架层孔径为50～200μm。
(7)将制得的再生型口腔修复材料从培养皿中取出，用蒸馏水漂洗5遍，经冻干后真空包装，经25kGy钴-60灭菌后负20摄氏度低温保存。所得样品记为样品2。
实施例2
(1)脱细胞基质制备
步骤同实施例1。
(2)聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物制备
将聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)共混，质量比为4:1。其中聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)中单体3HB和4HB的摩尔比为3:1。
(3)明胶微球的制备
将药用明胶加入去离子水(m克：v毫升＝7:1)中，于40～50℃下经过细针头滴入0-4℃乙醇中，成型后取出室温烘干，再与浓度为5000IU/mL的生长因子混合24小时，低温干燥备用；
(4)电纺溶液配制
将步骤(1)制得的脱细胞基质粉末与步骤(2)中聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物以及步骤(3)制备含药物的明胶微球共混溶于氯仿和丙酮的混合液(氯仿和丙酮质量分数比为75:25)中，制得电纺溶液；其中脱细胞基质微粒与聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物、明胶微球的质量比例为2:8:1，质量分数10％。。
(4)制备屏障层
步骤同实施例1。
(5)细胞支架层制备
步骤同实施例1。
(6)保存
同实施例1，所得样品记为样品2。
实施例3
(1)制备屏障层
将实施例1中步骤(1)制得的脱细胞基质粉末与实施例2中步骤(2)制备的聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物以及实施例1步骤(3)制备含局麻药的明胶微球共混溶于氯仿和丙酮的混合液(氯仿和丙酮质量分数比为75:25)中，制得电纺溶液；其中脱细胞基质微粒与聚羟基脂肪酸酯(PHA)、明胶微球的质量比例为5:5:1，质量分数10％。将制备的电纺溶液加入静电纺装置的注射器中，调节微量注射泵的速率为0.8毫升/小时，调节高压发生器的电压为12KV，调节接收装置的接收距离为15厘米，并将纤维接收为膜状结构。得到纤维直径为600纳米。关闭静电装置。屏蔽层的厚度为0.2～2.0mm。
(2)制备细胞支架层
将实施例1中步骤(1)制得的脱细胞基质粉末与实施例2中步骤(2)制备的聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物以及实施例2步骤(3)制备含生长因子的明胶微球共混溶于制得电纺溶液；其中脱细胞基质微粒与聚己内酯、明胶微球的质量比例为5:5:1，质量分数10％。通过调节工艺参数，，接收距离10cm，电压20KV，开启静电纺丝，用制得的电纺溶液在所述屏障电纺层上通过静电纺制备细胞支架层。组织支架层的厚度为0.2～2.0mm。接收为膜状结构得到所述的再生型口腔修复材料。
(3)将制得的再生型口腔修复材料从培养皿中取出，用蒸馏水漂洗5遍，经冻干后真空包装，经25kGy钴-60灭菌后负20摄氏度低温保存。所得样品记为样品3。
实施例4P3HB4HB中单体3HB和4HB在聚合物中的摩尔比对再生型口腔修复材料的影响
本实施例研究P3HB4HB中单体3HB和4HB在聚合物中的摩尔比对再生型口腔修复材料的影响。
(1)聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物制备
将聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)共混，质量比为4:1。其中聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)中单体3HB和4HB的摩尔比按下表1配置。
表1 3HB和4HB的摩尔比
样品 3HB和4HB的摩尔比
样品4 2:1
样品5 1:1
样品6 1:2
样品7 1:3
样品8 1:4
(2)屏障层以及细胞支架层的制备
本实施例使用实施例1中的制备脱细胞基质、实施例2中制备的明胶微球，以及上述制备的聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物，溶于氯仿和丙酮的混合液(氯仿和丙酮质量分数比为75:25)中，制得电纺溶液。按照实施例1的方法制备屏障层以及细胞支架层。得到的样品分别标记为样品4、样品5、样品6、样品7以及样品8。
分别对上述制备5个样品的刚度进行检测，发现样品4、样品5、样品6、样品7、样品8的刚度依次降低，柔韧性依次增加。
分别将样品4、样品5、样品6、样品7以及样品8，切成1cm×1cm和1cm×3cm的小块，将1cm×1cm植入12周龄的雄性Wistar大鼠脊柱的左侧，将1cm×3cm植入右侧。4周后，分别检测大鼠脊柱的左侧的样品形态，结果样品4无形态变化，样品5、样品6、样品7以及样品8均发生降解，其中样品5、样品6、样品7缩小并变薄，样品8开始变为小碎片，降解度随着样品中4HB的摩尔比增加而增加。12周后，分别检测大鼠脊柱的右侧的样品形态，其中样品4其表面上显示缝隙，样品5、样品6、样品7开始降解为小碎片，而样品8几乎被机体吸收。从上述结果可以看出，样品4刚度大，不利于降解，从而影响机体的吸收，而样品8降解过快，同样不利于创口的修复。样品5、样品6、样品7(聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1：1)～(1：3))不管是刚度、柔韧度和降解性能都比较适合用于口腔修复。
实施例5聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)含量对再生型口腔修复材料的影响
(1)聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物制备
将聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)共混，质量比为分别按下表2进行。其中聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物(P3HB4HB)中单体3HB和4HB的摩尔比为1:2。
表2P3HB4HB和PHBHHx的质量比
样品 质量比
样品9 不含PHBHHx
样品10 5:1
样品11(即样品6) 4:1
样品12 3:1
样品13 2:1
(2)样品悬浊液制备
本实施例使用实施例1中的制备脱细胞基质、实施例2中制备的明胶微球,以及上述制备的聚羟基脂肪酸酯(PHA)共混物，溶于氯仿和丙酮的混合液(氯仿和丙酮质量分数比为75:25)中，按混悬液的1/4加入无菌磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.2)，剧烈搅拌混匀，用旋转蒸发仪将氯仿和丙酮除去，形成稳定的悬浊液，90℃高温蒸汽灭菌40min，制得样品9、样品10、样品11、样品12以及样品13。
(3)不同聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物(PHBHHx)对小鼠成纤维细胞L929增殖的影响
细胞系：成纤维细胞L929。
DMEM血清培养基：DMEM(GIBC0)，216mg/L L-谷氨酰胺，36mg/L L-天冬酰胺酸，4.766g/L Hepes，2g/L NaHCO3，100mg/L青霉素，100mg/L链霉素，10％胎牛血清(购自武汉三利)。
DMEM无血清培养基：DMEM(GIBCO)，216mg/L L-谷氨酰胺，36mg/L L-天冬酰胺酸，4.766g/L Hepes，2g/L NaHCO3，100mg/L青霉素，100mg/L链霉素。
DMEM消化液：DMEM(GIBCO)，216mg/L L-谷氨酰胺，36mg/L L-天冬酰胺酸，4.766g/L Hepes，2g/L NaHCO3，100mg/L青霉素，100mg/L链霉素，0.2％胰蛋白酶。
冲洗液：PBS，100mg/L青霉素，100mg/L链霉素。
MTT染液：5mg/ml(5mgMTT溶于1mlPBS)。
裂解液：DMSO。
培养条件：37℃，5％CO2恒温培养箱。
成纤维细胞L929用DMEM血清培养基培养后，将细胞消化，然后以5×103个细胞/孔接种48孔板，同时分别添加2g的样品9、样品10、样品11、样品12以及样品13，培养72h后测定细胞的生长量。
用MTT法(李明，邢飞跃，李岩，实用医学杂志，2005(2)，1616-14)测定细胞的生长量。
结果显示添加样品10、样品11、样品12以及样品13的试验中，均产生一定的细胞生长促进作用，添加样品9的试验组无明显的细胞生长促进作用。在一定范围内，PHBHHx细胞生长促进作用随着浓度的增加而增加，最好的浓度在样品11(P3HB4HB、PHBHHx的质量比为4：1)，而进一步提高PHBHHx浓度对细胞生长无明显促进作用。
实施例6口腔修复膜的骨修复试验
本实施例使用实施例4制备的样品6进行GBR技术(guided bone regeneration引导骨再生技术)，具体操作如下：
1、采用随机对照实验的方法，将6只实验用犬分配至4周、8周和12周组。拔除每只犬左右上下颌第1、2、3双尖牙，在4个牙槽骨缺损区，随机采用4种(①用骨替代品和样品6处理术区，②用骨替代品处理术区，③用样品6处理术区，④用单单拉拢缝合手术区)手术处理方法中的一种，完成拔牙创处理的手术。
2、术后常规应用抗感染药物(肌注克林霉素0.5克)3天，术后1周流质食物，10天后拆线，常规喂养至处死。
3、手术当天直至处死前1周，每周的第一天，按体重确定荧光标记物总剂量，给与荧光标记物皮下注射，两种标记物(四环素和二甲酚橙)交替使用。
4、到期先取拔牙后施术区牙槽骨标本，然后处死动物。
5、标本经丙酮固定脱水后树脂包埋，硬组织切片机完成切片，观察并摄像后，用Leica Qwin 2.3软件分析成活骨面积。
6、用spss 11.0软件，将成活骨面积行统计学分析。
结果显示，所有实验动物均健康成活至处死，进食及活动正常，体重在实验前和处死时比较没有明显变化。术后10天拆线时，拔牙创愈合良好，牙龈无明显红肿渗出迹象，缝线部分脱落，余留缝线有较多菌斑附着；处死时观察，拔牙创愈合良好，牙龈无红肿渗出迹象，部分牙槽嵴有明显萎缩迹象。
此外，成活骨面积在同一手术处理组内呈现由4周到12周逐步增加的趋势，其中，4周组和12周组间的统计差异在4种手术处理组间都有统计学意义(P<0.05)，而①组(用骨替代品(Bio-Oss Collgen)和样品6处理术区)和④组(用单单拉拢缝合手术区)的成活骨面积在4、8、12周组间的差异都有统计学意义(P<0.05)；③组(用样品6处理术区)8周和12周组间差异没有统计学意义(P>0.05)，表示如果单单采用样品6覆盖拔牙创时，在8周时成活骨面积即可接近12周的水平；②组(用骨替代品处理术区)4周和8周组间差异无统计学意义(P>0.05)，表示如果单单采用骨替代品充填拔牙窝时，成活骨面积在8周后才有明显快速增长；在同一时间组内，成活骨面积在①组(用骨替代品和样品6处理术区)组最高，在④组(用单单拉拢缝合手术区)最低，③组(用样品6处理术区)和②组(用骨替代品处理术区)两组间差异无统计学意义(P>0.05)，表明采用单一形式(或采用Bio-Oss Collgen充填拔牙窝，或以样品6覆盖)处理拔牙创的成骨效果接近。
结论：本发明提供的样品6覆盖拔牙创，可有效地增加成活骨面积。与骨替代品联合使用时，可达到更优的效果。以本发明提供的样品6作为屏障膜完成GBR技术时，部分样品6直接暴露于口腔环境并不会引起严重的创口感染。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种口腔修复膜，其特征在于，包括屏蔽层和设置于所述屏蔽层上的组织支架层；
所述屏蔽层和组织支架层为电纺丝膜；所述屏蔽层的孔径范围为7～16μm；所述组织支架层的孔径范围为50～300μm；
所述屏蔽层和组织支架层由包括以下的原料制备而成：脱细胞基质、生物可降解高分子材料；所述屏蔽层和组织支架层中至少一层中还包括明胶微球。
2.根据权利要求1所述的口腔修复膜，其特征在于，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯、聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖和胶原中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的口腔修复膜，其特征在于，所述生物可降解高分子材料为聚羟基脂肪酸酯；
优选所述聚羟基脂肪酸酯为聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的共混物；
所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的质量比为(1：5)～(5：1)；所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1:5)～(5:1)。
4.根据权利要求3所述的口腔修复膜，其特征在于，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物中单体3-羟基丁酸和4-羟基丁酸的摩尔比为(1：1)～(1：3)。
5.根据权利要求3所述的口腔修复膜，其特征在于，所述聚3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、聚3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物的质量比为(2：1)～(4：1)。
6.根据权利要求1所述的口腔修复膜，其特征在于，所述屏蔽层或组织支架层的原料中，脱细胞基质、生物可降解高分子材料的质量比为(1～10)：(1～10)；脱细胞基质与明胶微球的质量比为(1～10)：1。
7.根据权利要求1～6任一项所述的口腔修复膜，其特征在于，所述明胶微球包括明胶和药物；所述药物选自抗菌剂、抗生素类药物、促组织愈合类药物、抗凝血类药物、抗炎类药物、免疫调节类药物和局部麻醉药物中的一种或几种；
所述抗菌剂优选为纳米银、银离子、三氯生、洗必泰和铋化合物中的一种或几种；所述抗生素类药物优选为丝裂霉素C、万古霉素、庆大霉素、利福平和异烟肼中的一种或几种；所述促组织愈合类药物优选为细胞因子、趋化因子和多肽中的一种或几种；所述抗凝血类药物优选为肝素和水蛭素中的至少一种；所述抗炎类药物优选为布洛芬、对乙酰氨基酚和COX-2受体拮抗剂中的一种或几种；所述的局部麻醉药物优选为利多卡因、布比卡因、罗哌卡因中的一种或几种。
8.根据权利要求1～6任一项所述的口腔修复膜，其特征在于，所述屏蔽层和组织支架层的厚度为0.2～2.0mm。
9.根据权利要求1～8任一项所述的口腔修复膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述生物可降解高分子材料、脱细胞基质溶于溶剂中，共混，制得电纺溶液；
(2)将所得电纺溶液经静电纺制备屏障层；
(3)再用所述电纺溶液在所述屏障层上通过静电纺制备细胞支架层，得到所述口腔修复膜；
在步骤(2)～(3)至少一个步骤的电纺溶液中加入所述明胶微球。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲酸、乙酸、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、六氟异丙醇、三氟乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、氯仿、二噁烷、三氟乙烷、三氟乙酸和水中的至少一种。
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