CN112979738A - 一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法及其在vd3生产中的应用 - Google Patents

一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法及其在vd3生产中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7‑去氢胆固醇的结晶提纯方法及其在VD3生产中的应用，该结晶提纯方法包括以下步骤：(1)将7‑去氢胆固醇粗品用卤代烃类溶剂溶解，然后除去溶剂，得到无定型的7‑去氢胆固醇粉；(2)步骤(1)得到的7‑去氢胆固醇粉在极性溶剂和非极性溶剂组成的混合溶剂体系中，进行晶态转变形成具有晶型7‑去氢胆固醇，转晶结束后经过后处理得到7‑去氢胆固醇纯品；所述的极性溶剂为醇类溶剂；所述的非极性溶剂为烃类溶剂。该方法可以改善7‑去氢胆固醇分离过程中VD3的包藏夹带问题，进而提高VD3的收率。

Description

一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法及其在VD3生产中的应用
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及维生素D3(VD3)生产原料7-去氢胆固醇的纯化制备工艺及其应用。
背景技术
7-去氢胆固醇(简称7-DHC)是作为合成维生素D3的重要中间体，从猪皮、羊毛脂等原料当中分离提取，亦可用胆固醇经酰化、氧化、腙化、脱腙、皂化得到，而维生素D3是维生素D的一种，也称为胆钙化醇，维生素D3可提高机体对钙磷的吸收，促进生长和骨骼钙化，使血浆钙和血浆磷达到饱和，也能修复高血压、糖尿病等心血管系统的损伤。
现有技术对于7-去氢胆固醇的回收提纯，一般采用浓缩与低温冷冻结晶的方式，利用蒸馏、离心或减压浓缩等方式去除溶剂，使得7-去氢胆固醇得到饱和态，然后低温冷冻结晶的方式使得其产生过饱和度，最终导致7-去氢胆固醇析出，VD3油及其结构类似物通常溶解度较大，仍然溶解在滤液当中，待进一步纯化提取。
如CN102276510A公开了一种制备维生素D3的方法：将光化学反应液经浓缩、结晶提纯得到维生素D3。在旋转蒸发仪中浓缩，蒸出乙醇溶剂，置于0℃～5℃冰箱中，放置12小时～18小时，后对冷冻液进行过滤，分离未反应的7-去氢胆固醇；后再次重复上述浓缩、结晶步骤，将未反应的7-去氢胆固醇分离，将滤液浓缩得到维生素D3油。
如CN106478479B一种维生素D3的生产工艺公开了：将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩，将浓缩物转入冷藏搅拌罐中于-16℃冷冻结晶10h，过滤回收未反应的7-去氢胆固醇原料。
如CN103044301B光化学合成25-羟基维生素D3的方法公开了：光化学反应结束后，将反应液转移到圆底烧瓶中旋转甩干除去溶剂，往剩下的固形物中加入乙醇，并适当加热溶解后，降温到室温并置入-15℃的冰箱中冷冻8小时；冷冻后快速过滤，回收25-羟基-7-去氢胆固醇固体。该专利文字部分描述得到的25-羟基-7-去氢胆固醇固体液相基本纯净，但是根据其提供的液相色谱图可以看出很明显的25-羟基维生素D3峰，说明重结晶并没有将25-羟基维生素D3去除干净。
如CN101381336B维生素D3的制备方法及设备公开了：对光化反应液进行冷冻结晶，向结晶-过滤器夹套内通入-20～-15℃冷冻盐水，当结晶-过滤器内的温度达到-5℃以下开始计时，结晶约5小时后可以结束。结晶后进行过滤处理，过滤时采用的洗涤溶剂为低熔点溶剂，滤液经浓缩后得到维生素D3粗油；滤饼加热溶解后，补加7-去氢胆固醇和滤液浓缩出的低熔点溶剂，作为光化反应的原料多次套用。
由于7-去氢胆固醇对温度的变化并不很敏感(见表1)，利用低温冷冻或降温结晶得到7-去氢胆固醇的方法并非是一个好的策略，这种操作有时需要重复几次才能将7-去氢胆固醇充分结晶，滤液浓缩分离VD3粗油后，剩下的溶剂与结晶分离的7-DHC一起重新返回光化学反应的反复套用。
表1 7-去氢胆固醇在甲醇当中的溶解度情况(100g无水甲醇中)
Figure BDA0002958886550000021
随着反应体系中套用次数的增加，溶液当中的VD3含量也会逐渐增加，当增加到一定浓度时，上述这种操作容易导致7-去氢胆固醇的“母液包藏”几率的增加，分离的7-去氢胆固醇含有VD3含量可达25％(wt)，同时这部分包藏的VD3会在套用的过程进一步光化反应，产生不必要的杂质，带来严重的产品损失的同时，也增加了杂质的含量，同时套用多次之后，会使得光化学反应体系黏度变大，大大影响了过滤效率及反应进程，存在操作周期长、步骤多、分离操作繁琐的缺点。
发明内容
本发明提供了一种全新的更为简洁的7-去氢胆固醇的提纯方法及其在VD3生产中的应用，该方法可以改善7-去氢胆固醇分离过程中VD3的包藏夹带问题，进而提高VD3的收率。
一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，包括以下步骤：
(1)将7-去氢胆固醇粗品用卤代烃类溶剂溶解，然后除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉；
(2)步骤(1)得到的7-去氢胆固醇粉在极性溶剂和非极性溶剂组成的混合溶剂体系中，进行晶态转变形成具有晶型7-去氢胆固醇，转晶结束后经过后处理得到7-去氢胆固醇纯品；
所述的极性溶剂为醇类溶剂；
所述的非极性溶剂为烃类溶剂。
本发明的作用机理如下：无定型的7-去氢胆固醇，因无晶格的束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型的7-去氢胆固醇大很多，在溶液当中，无定型的7-去氢胆固醇达到溶解平衡(饱和后)后是一个亚稳定状态的溶液体系，该体系在杂质以及晶种的诱导下趋向于转变成热力学上更稳定的溶解平衡体系，简言之，无定型的7-去氢胆固醇的溶解度比结晶型的7-去氢胆固醇在相同的溶剂体系中大，对于结晶型化合物而言，这意味着形成了过饱和溶液，在外界影响下，可以发生晶体生长或成核，直到过饱和度的消除。
将本发明的方法应用于生产上，特别在产品及杂质含量较高时，可通过快速蒸发溶剂的方式获取无定型的7-去氢胆固醇粉末，再通过7-去氢胆固醇在溶液当中的晶态转变作用来实现含有杂质的7-去氢胆固醇的提纯，方法较传统低温冷冻或降温结晶存在重复结晶多次及包藏夹带VD3产品的问题，更为简洁高效。
步骤(1)中，所述的7-去氢胆固醇粗品中可以含有7-去氢胆固醇、维生素D3以及其他杂质(例如光甾醇、速甾醇等副产物)，其杂质含量的多少对提纯工艺的效果基本无明显的影响。作为进一步的优选，所述的7-去氢胆固醇粗品来自于维生素D3生产中由光化学反应液所分离出的固体滤饼。
作为优选，步骤(1)中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或者多种。
作为优选，步骤(2)中，所述的极性溶剂为C1～C6烷基醇，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇中的一种或者多种。
作为优选，步骤(2)中，所述的非极性溶剂为脂肪烃类溶剂，优选为脂肪烃类溶剂或其混合，进一步优选为沸点为30～60℃的石油醚、沸点为60～90℃的石油醚、正辛烷、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、异戊烷中的一种或者多种。
作为优选，混合溶剂体系中非极性溶剂的质量分数为5％～40％，过高会增加7-去氢胆固醇的分解变质几率，过低则会导致转晶作用过慢，所述混合溶剂体系中非极性溶剂的质量分数进一步优选为25～30％。
作为进一步的优选，所述的极性溶剂为甲醇，所述的非极性溶剂为正己烷。
步骤(2)中，为了使无定型的7-去氢胆固醇向结晶型的7-去氢胆固醇顺利转变，需要使混合溶剂体系处于饱和状态或者过饱和状态，作为优选，步骤(2)中，所述的混合溶剂体系中预先加入具有晶型的7-去氢胆固醇至饱和状态。
作为优选，步骤(2)中，晶态转变的温度为0～30℃，晶态转变的时间为30min～600min，优选为30min～60min。
作为优选，步骤(2)中，所述的后处理如下：
转晶结束后过滤，滤饼经过少量的乙醇洗涤、干燥得到所述的7-去氢胆固醇纯品；
滤液浓缩回收溶剂和维生素D3粗油，回收的溶剂进行套用。
本发明还提供了一种维生素D3的制备工艺，包括：
(1)7-去氢胆固醇进行光化学反应得到光化学反应液，光化学反应液经过浓缩、过滤、得到滤液和滤饼；
所述滤液进一步浓缩得到维生素D3粗油；
所述滤饼为7-去氢胆固醇粗品；
(2)所述的7-去氢胆固醇粗品按照所述的结晶提纯方法进行处理，得到7-去氢胆固醇纯品和维生素D3粗油；
(3)得到的维生素D3粗油进行进一步的精制。
通过本发明的工艺操作，无定型的7-去氢胆固醇粉末会发生晶态转变，重新结晶为有晶型的7-去氢胆固醇，该晶态转变过程可析出高纯度7-去氢胆固醇结晶产品，VD3及光甾醇、速甾醇等副产物溶于滤液中(VD3及其它杂质在溶解度上比无定型的7-去氢胆固醇更大)，滤液可进一步精制提纯VD3产品。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明在不使用重结晶的条件下可获得纯度更高、大而粒度一致的晶体，“大而粒度一致的晶体”较“小而粒度参差不齐的晶体”来说，它们所挟带的母液较少，从而降低VD3在7-去氢胆固醇中的包藏，亦便于过滤洗涤；
(2)VD3及其它杂质在溶解度上比无定型7-去氢胆固醇更大，故在7-去氢胆固醇晶态转变过程中，这些物质溶解于溶剂中，其中的VD3可被进一步回收利用，提高VD3产率和原料的利用效率，节约了成本；
(3)该条件下的提纯过程更加温和可控，可以做到放大生产；
(4)实际生产过程中得到的无定型粉末，在延长结晶时间的条件下，不投加任何有晶型7-去氢胆固醇，直接投加7-去氢胆固醇无定型粉末也能达到上述效果。
附图说明
图1为本发明维生素D3的制备工艺的流程图；
图2为本发明维生素D3光化学反应合成的反应式；
图3为实施例1中得到的7-去氢胆固醇粗品晶体光学显微镜图片；
图4为实施例1中得到的无定型的7-去氢胆固醇XRD图；
图5为实施例1中得到的结晶型的纯品(98.5％)7-去氢胆固醇XRD图；
图6为实施例1中得到的结晶型的纯品(98.5％)7-去氢胆固醇晶体光学显微镜图片；
图7为对比例1中得到的7-去氢胆固醇最终产品的晶体光学显微镜图片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的描述，图1为本发明维生素D3的制备工艺的流程图，图2为本发明维生素D3光化学反应合成的反应式。
以下实施例中的含量和纯度如无特别说明，都是通过HPLC归一化法得到。
实施例1
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热60℃回流1小时，然后浓缩并回收甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)，晶体照片见图3。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末，XRD见图4；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为28.5wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为10℃，磁力搅拌，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与10℃下搅拌240min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼34g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为98.5％，显微镜下观察滤饼晶形，结果见图6，XRD图见图5。
对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为49％的维生素D3粗油，VD3回收率为92％(此处的回收率为7-去氢胆固醇中包藏VD3的回收率)。
对比例1(传统冷冻结晶方式)
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到含有预维生素D3的溶液，对该溶液60℃加热回流1小时，然后浓缩并回收约80％的甲醇与正己烷混合溶剂，将浓缩之后的浓缩物放置在-15℃的恒温槽中，保温搅拌5h之后经过过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品38g(7-去氢胆固醇含量为90％，维生素D3含量为6％)，然后将得到的粗品继续反复套回光反应过程中。
上述经过浓缩、冷冻结晶得到的7-去氢胆固醇粗品中包藏有维生素D3，这部分包藏的VD3在反复套用的过程中，在光化学反应条件下进一步反应变为杂质，大大降低了VD3的收率，并增加了杂质含量。
对比例2(用甲醇或者乙醇重新溶解之后，继续重结晶)
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到含有预维生素D3的溶液，对该溶液60℃加热回流1小时，然后浓缩并回收溶剂，向固形物中加入800g甲醇加热溶解，然后降温至室温并置于-15℃的恒温槽中，保温搅拌5h之后经过过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品35g(7-去氢胆固醇含量为93％，维生素D3含量为5％)，然后将得到的粗品继续反复套回光反应过程中。
由于冷冻结晶前加入甲醇溶剂，使得杂质及VD3包藏含量相对降低，但是，上述得到的7-去氢胆固醇粗品中仍然包藏有维生素D3。
这部分包藏的VD3在反复套用的过程中，在光化学反应条件下进一步反应变为杂质，大大降低了VD3的收率，并增加了杂质含量。
对比例3(缺少无定型转化过程)
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液60℃加热回流1小时，然后浓缩并回收约甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
配置正己烷/甲醇(正己烷含量为28.5wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为25℃，打开磁力搅拌，分两到三次向结晶釜中加入得到的7-去氢胆固醇粗品，在搅拌420min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼32g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为90％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为16％的维生素D3粗油，VD3回收率为40％(此处的回收率为7-去氢胆固醇中包藏VD3的回收率)。
实施例2
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到4455g甲醇中，得到质量分数为1％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热60℃回流1小时，然后浓缩并回收甲醇与正己烷溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品30g(7-去氢胆固醇含量为90％，维生素D3含量为6％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为20wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为25℃，磁力搅拌，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与25℃下搅拌240min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼26g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为98.8％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为41％的维生素D3粗油，VD3回收率为91％(此处的回收率为7-去氢胆固醇中包藏VD3的回收率)。
实施例3
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收甲醇与正己烷混合溶剂，将浓缩之后的浓缩物过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为28.5wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为25℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与25℃下搅拌60min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼36g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为99.5％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为38％的维生素D3粗油，VD3回收率为98％(此处的回收率为7-去氢胆固醇中包藏VD3的回收率)。
实施例4
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为7wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为30℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与30℃下搅拌600min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼38g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为95％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为39％的维生素D3粗油，VD3回收率为76％(此处的回收率为7-去氢胆固醇中包藏VD3的回收率)。
实施例5
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为38wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为5℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与5℃下搅拌360min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼32g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为97.5％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为22％的维生素D3粗油，VD3回收率为85％。
实施例6
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收全部的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正己烷/甲醇(正己烷含量为28.5wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为15℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与15℃下搅拌40min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼37g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为99％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为40％的维生素D3粗油，VD3回收率为91％。
实施例7
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收全部的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置环己烷/甲醇(环己烷含量为40wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为15℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与15℃下搅拌80min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼35g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为98.7％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为31％的维生素D3粗油，VD3回收率为89％。
实施例8
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收全部的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正戊烷/乙醇(正戊烷含量为12wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为20℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与20℃下搅拌100min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼33g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为98.2％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为24％的维生素D3粗油，VD3回收率为84％。
实施例9
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收全部的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置环己烷/丙醇(环己烷含量为15wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为20℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与20℃下搅拌80min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼35.5g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为98％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为32％的维生素D3粗油，VD3回收率为87％。
实施例10
将45g含量96％的7-去氢胆固醇加入到1544g甲醇(70wt％)和661g(30wt％)正己烷的混合溶剂中，得到质量分数为2％的7-去氢胆固醇溶液，开启光化学反应器，控制反应器温度为40℃，利用计量泵将配置的7-去氢胆固醇溶液通入光化学反应器中，反应完成之后得到预维生素D3的溶液，对该溶液加热回流1小时，然后浓缩并回收全部的甲醇与正己烷混合溶剂，过滤分离得到7-去氢胆固醇粗品40g(7-去氢胆固醇含量为86％，维生素D3含量为8％)。
使用溶剂二氯甲烷180g去溶解上述7-去氢胆固醇粗品，25℃水浴外温设定，200mbar的压力减蒸除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉末；配置正辛烷/2-丙醇(正辛烷含量为20wt％)混合溶剂100g于结晶釜当中，设定内部温度为25℃，磁力搅拌，加入结晶型纯度为98％～99％的7-去氢胆固醇粉末4.2g，使溶液达到饱和且体系当中仍有少量未完全溶解固体的存在，分两到三次向结晶釜中加入无定型的7-去氢胆固醇粉末，在常压与25℃下搅拌40min后过滤，滤饼使用少量甲醇洗涤，避光20～25℃条件下减压烘干，得到干燥滤饼32.5g，液相分析显示7-去氢胆固醇纯度为97.8％，对滤液经过浓缩之后得到维生素D3含量为23％的维生素D3粗油，VD3回收率为84％。

Claims (10)

1.一种7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-去氢胆固醇粗品用卤代烃类溶剂溶解，然后除去溶剂，得到无定型的7-去氢胆固醇粉；
(2)步骤(1)得到的7-去氢胆固醇粉在极性溶剂和非极性溶剂组成的混合溶剂体系中，进行晶态转变形成具有晶型7-去氢胆固醇，转晶结束后经过后处理得到7-去氢胆固醇纯品；
所述的极性溶剂为醇类溶剂；
所述的非极性溶剂为烃类溶剂。
2.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的7-去氢胆固醇粗品来自于维生素D3生产中由光化学反应液所分离出的固体滤饼。
3.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷中的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的极性溶剂为C1～C6烷基醇，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的非极性溶剂为脂肪烃类溶剂，优选为沸点为30～60℃的石油醚、沸点为60～90℃的石油醚、正辛烷、正庚烷、正己烷、环己烷、正戊烷、环戊烷、异戊烷中的一种或者多种。
6.根据权利要求1、4或5所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，混合溶剂体系中非极性溶剂的质量分数为5％～40％，优选为25～30％。
7.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的混合溶剂体系中预先加入具有晶型的7-去氢胆固醇至饱和状态。
8.根据权利要求1或7所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，晶态转变的温度为0～30℃，晶态转变的时间为30min～600min，优选为30min～60min。
9.根据权利要求1所述的7-去氢胆固醇的结晶提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理如下：
转晶结束后过滤，滤饼经过洗涤、干燥得到所述的7-去氢胆固醇纯品；
滤液浓缩回收溶剂和维生素D3粗油，回收的溶剂进行套用。
10.一种维生素D3的制备工艺，其特征在于，包括：
(1)7-去氢胆固醇进行光化学反应得到光化学反应液，光化学反应液经过浓缩、过滤、得到滤液和滤饼；
所述滤液浓缩得到维生素D3粗油；
所述滤饼为7-去氢胆固醇粗品；
(2)所述的7-去氢胆固醇粗品按照权利要求1～9任一项所述的结晶提纯方法进行处理，得到7-去氢胆固醇纯品和维生素D3粗油；
(3)得到的维生素D3粗油进行精制。
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