CN112979567A - Cdk12小分子抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药学及肿瘤诊断治疗领域，具体涉及一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)抑制剂的化合物以及用于治疗增殖性疾病如癌症包括直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等的用途。所述CDK12小分子抑制剂为具有如下结构通式(I)‑(XII)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药
Figure DDA0002962680360000011
Figure DDA0002962680360000021
。本发明提供的小分子抑制剂抗癌谱较广，对多种癌症细胞如直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等具有良好的生长抑制作用，在结构和作用机制上，为预防或治疗增殖性疾病特别是癌症方面提供了有效的药物，具有较良好的应用前景。

Description

CDK12小分子抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明属于药学及肿瘤诊断治疗领域，具体涉及一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)抑制剂的化合物以及用于治疗增殖性疾病如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种肿瘤方面的用途等。
背景技术
细胞是有机体的基本结构单位和功能单位，而细胞周期则是保证细胞进行生命活动的基本过程。细胞周期(cell cycle)是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，是细胞生命活动中最重要的生命过程之一。细胞周期的调控伴随特异性的细胞周期蛋白(cyclin)的参与，是高度有序、环环相扣、多阶段、多因子参与的精确过程，对生物的生存、繁殖、发育和遗传均十分重要。细胞周期蛋白受到周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)的调控，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是丝氨酸/苏氨酸激酶，其活性取决于与细胞周期蛋白调节亚单位的相互作用。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)主要分为两大类：一类与细胞周期相关，参与调控细胞周期进程，如周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)和周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)等；另一类与基因转录相关，参与调控基因的转录过程，如周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)、周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)等。
CDK12是一种与转录相关的周期蛋白依赖性激酶，可使RNA聚合酶Ⅱ碳端氨基酸(carboxy terminal domain of RNA polymeraseⅡ，RNA pol II CTD)中的丝氨酸磷酸化，并参与多种细胞生理过程,如DNA损伤反应、细胞增殖和分化以及mRNA 剪接等。CDK12是仅次于CDK13的第二大CDK，由1490个氨基酸组成，分子量164kDa。整个蛋白质可分为三个主要结构域：N端、激酶和C端。在CDK12中，N端伸展的RS结构域非常保守，这与它在mRNA剪接中的作用有关；CDK12的另一个显著特征是存在多个富含脯氨酸的重复序列，这些重复序列集中在RS和激酶结构域之间以及C末端。催化激酶结构域显示出双叶折叠结构，包括一个高度疏水的N-末端叶和一个C-末端叶。CDK12的C-末端叶的尾部由一个HE基序和一个多碱基簇延伸构成。研究表明C-末端的这种结构与CDK12在转录延伸中的作用相关，推测CDK12的活性位点可能位于C-末端延伸附近。例如，转录调控的CDK成员也包括CDK7和CDK8，但它们的C-末端延伸不包含多碱基区域，多项研究也表明它们在转录延伸过程中不起作用。因此，CDK12特殊的C末端延伸结构为设计高特异性抑制剂创造了机会。CDK12编码基因的突变将导致多种细胞过程调控异常，基因不稳定性增加，这都可能促进肿瘤的发生发展。已有研究表明，在结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胰腺癌中广泛存在CDK12的基因突变和过表达。
目前，已有CDK12小分子抑制剂如THZ531、THZ1被开发出来。THZ1最初是作为一种CDK7抑制剂，深入研究发现，THZ1在比CDK7高3.75倍的浓度下也能抑制CDK12，然而选择性较低。THZ531是一种选择性的CDK12抑制剂，但它缺乏良好的药代动力学特征，并且是ATP结合盒(ABC)转运体的底物，会触发耐药机制。因为不同肿瘤的差异性和肿瘤环境的复杂性，市场上现有CDK12抑制剂的应用受到限制，其种类和数量仍然匮乏，不能满足多样的临床需求。因此，探索开发不同品种的CDK12抑制剂具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术中仍缺少可用于临床的CDK12抑制剂的药物，本发明的目的在于提供对CDK12具有高抑制性和高抗肿瘤活性的CDK12小分子抑制剂的化合物及其用途。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种CDK12小分子抑制剂，所述的抑制剂为具有如下结构通式(I)-(XII)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药，
Figure BDA0002962680340000021
Figure BDA0002962680340000031
Figure BDA0002962680340000041
其中：
m代表0、1、2或3；
R1为母核环上的任一位置的任选单或多取代的取代基，R2为母核环上任意碳原子上的取代基，所取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷氧基、C2–6烯基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C2–6烯基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、磺基、羟基、羧基、苯基、杂环基之一或多个，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成三元、四元、五元或多元环状结构。
优选的，R1、R2任选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氰基、–COOH、–CONHNHR、–OCH3、–NHCOR、-Br、-Cl、-F、
Figure BDA0002962680340000042
Figure BDA0002962680340000051
进一步地，所述结构通式(Ⅰ)–(XII)的化合物选自下述任意一种：
4-[(二乙氨基)磺酰基]-N-{[4-(2-甲氧基苯基)-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-丁氧基-N-{1-[1-(2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酰胺；
N-(4-{[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-(4-{[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)-N-(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺；
3-[3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]丙胺；
3-[3-({[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}甲基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-N-2-萘丙酰胺；
3,4-二氯-N～1～-(4-{[4-(2-哌啶乙基)哌嗪基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-{2-[(1-乙酰哌啶-4-基)(恶烷-4-基)氨基]乙基}-3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙胺；
(1S，3R，6S)-N～6～-甲基-N～1～-[(5-甲基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-(苯磺酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1,6-二甲酰胺；
N-{3-[2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯基}-3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]丙胺；
1-(4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-N-(3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；
或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药。
一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分是结构通式(I)–(XII)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药中的任意一种或任意多种。
以上所述的各种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、所述的药物组合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
进一步地，所述的增殖性疾病包括癌症。
进一步地，所述的癌症包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。
进一步地，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
进一步地，所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
一种或多种有用的化合物，如具有结构通式(I)-(XII)的化合物的方法，用以以下疾病的治疗：主要包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等，在抑制激酶例如：CDK家族包括CDK12等方面，在抑制肿瘤细胞生长方面，和/或在抑制转录方面进行了应用验证。
在生物样品或受试者中通过使用根据结构通式(I)-(XII)或化学结构式(a)-(l)的化合物调控肿瘤细胞生物过程，例如：细胞增殖的方法。
本发明所述的“卤素”或“卤代”是指作为取代基的氟、氯、溴或碘。当卤原子作为取代基的时候，其取代的数目为一个以上，包括一个、两个或三个等。
本发明所述的“C1–6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷烃上去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基。
本发明所述的“C2–6烯基”是指含有碳碳双键的碳原子数为2–6的直链或支链或环状的烯基。
本发明所述的“C2–6炔基”是指含有碳碳叁键的碳原子数为2–6的直链或支链的炔基。
本发明所述的“C3–6环烷基”是指环上原子全部为碳原子，去除碳原子所连一个氢原子衍生的环状烷基基团。
本发明所述的“C1–6烷氧基”是指“C1–6烷基”通过–O–与其它部分相连接所衍生的基团，C1–6烷基如前文所定义。
本发明所述的“杂环”是指稳定的4-至7-元单环，这些杂环可以是饱和的或不饱和的，并由碳原子和任选自N、O、和S的1至4个杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可被选择性地氧化，且氮杂原子可被选择性地季铵化，优选5元和6元杂环，例如呋喃、咪唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪等。
通式化合物还可以以其它被保护的形式或衍生物存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含具有结构通式(I)—式(XII)和结构式(a)-(l)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药，以及任选地药学上可接受的赋形剂或载体。
该药物组合物以本发明的化合物作为活性成份，可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅料结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
所述药物组合物可以用于治疗增殖性疾病包括癌症，例如：直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、注射剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂，也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；黏合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将本发明化合物制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为了将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为结构通式(I)-式(XII)或结构式(a)-(l)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。
本发明所用的术语“药学上可接受的盐”指的是那些在合理的医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机和有机酸和碱所产生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，或与有机酸，如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用本领域已知的其它方法(如离子交换法)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由适当的碱产生的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当时，另外的药学上可接受的盐包括使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根之类的抗衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。
术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。通常，化合物的水合物中所含的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目呈确定的比率。给定的化合物可以形成超过一种类型的水合物，包括例如一水合物、低水合物(例如半水合物)以及多水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“立体异构体”指化合物的原子在空间中的排列方面有所不同的异构体。异构体指具有相同的分子式，但是在它们的原子键合的性质或序列或它们的原子在空间中的排列方面有所不同的化合物。
术语“互变异构体”指的是如下的化合物，所述化合物是特定的化合物结构的可互换形式，并且不同之处在于氢原子和电子的转移。因此，两种结构可以经由π电子和原子(通常是H)的移动而保持平衡。互变异构形式可能与所关注的化合物达到最佳的化学反应性和生物活性有关。
术语“治疗”在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。
本发明通过构建双重药效团及对接模型，以多层虚拟筛选方式得到的小分子化合物抑制剂，主要通过展开其对肿瘤细胞生长抑制的实验验证其具有良好的抑制肿瘤细胞的增殖能力。该类小分子抑制剂有可能作为治疗增殖性疾病包括癌症(例如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等)的新型药物。
本发明提供的小分子抑制剂抗癌谱较广，对多种癌症细胞如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等具有良好的生长抑制作用。
本发明提供的小分子抑制剂的化合物在结构和作用机制上，为预防或治疗增殖性疾病特别是癌症方面提供了有效的药物，具有较良好的应用前景。
附图说明
图1是本发明中结构式为(a)-(b)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
图2是本发明中结构式为(c)-(d)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
图3是本发明中结构式为(e)-(f)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
图4是本发明中结构式为(g)-(h)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
图5是本发明中结构式为(i)-(k)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
图6是本发明中结构式为(k)-(l)的CDK12小分子抑制剂的化合物抑制多种肿瘤细胞如如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌增殖变化的情况。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下代表性实施例是通过其具体实施方式进一步更好阐述本发明，而非本发明的保护范围受限于以下实施例。凡基于以上所述本发明的内容而实现的技术与实验，均属于本发明保护的范围。以下实施例所使用的材料无特殊说明均为商购获得。
实施例1CDK12抑制剂的筛选与结构。
应用计算机辅助药物设计的方法通过多层虚拟筛选得到与靶蛋白具有高亲和性和结合稳定性的CDK12抑制剂。利用分子模拟药物设计软件MOE构建药效团筛选与分子对接。从来源于ChemDiv，Specs数据库中1767416个无已知报道具有CDK12抑制活性的小分子化合物中逐层筛选的到12个优势结构进行实验验证，得到本发明的CDK12抑制剂。
1.药效团的构建和CDK12小分子抑制剂的初步筛选。
通过RCSB PDB数据库得到CDK12蛋白X线衍射模型，并用模型自带配体建立药效团。利用MOE软件中pharmacophore Query Editor，找到并选定配体与晶体模型相互作用的关键部位，得到Don、Acc、Acc、Aro(Don:H-bond donor；Acc:H-bond acceptor；Ar:aromaticcenter)4个药效团用于第一次筛选。将化合物库中的化合物经药效团模型筛选后得到与其匹配的46596个化合物。
选择目前最新报道且结合力最强的CDK12抑制剂SD-4835的分子结构，在MOE软件中与CDK12激酶活性位点进行分子对接，找到并选定SD-4835与晶体模型相互作用的关键部位，得到Acc、Acc、Aro、Don(Acc:H-bond acceptor；Ar:aromatic center；Don:H-bonddonor)4个药效团用于第二次筛选。将通过第一次药效团筛选后匹配的46596个化合物就该药效团进行进一步筛选，最终得到2226个与之高度匹配的化合物用于下一步分子对接。
2.分子对接得到优势构象的CDK12抑制剂化合物。
利用MOE软件中Dock对2226个高度匹配的化合物与CDK12蛋白质三级结构的激酶活性域进行分子对接。设定每个分子选取300个构象，并输出评分最高1个构象。在最终输出2226个化合物对接结果中，选择其中打分值较高(S＜-8.5)的279个化合物。删除存在基因毒性及不符合类药5原则的化合物，剩余化合物按照其分子指纹进行化合物聚类，得到12类化合物。选择每一类中打分值最高的化合物，最终筛选得到与CDK12蛋白激酶结构域具有较好亲和力的优势构象，作为潜在CDK12小分子抑制剂。委托TOPSCIENCE，合成CDK12抑制剂，该CDK12小分子抑制剂的结构式见表1。
表1.CDK12小分子抑制剂的结构式。
Figure BDA0002962680340000111
Figure BDA0002962680340000121
Figure BDA0002962680340000131
实施例2CDK12小分子抑制剂化合物的抗肿瘤活性研究。
1.实验材料。
1.1细胞与试剂。
人结直肠癌及肠上皮细胞系：HCT116、SW620、HT29、SW480、RKO、LoVo、NCM460、HIEC；人乳腺癌及乳腺上皮细胞系：MDA-MB-231、BT-549、SKBR3、MCF-7、T47D、MCF-10A；人卵巢癌及卵巢上皮细胞系：SKOV3、A2780、Caov-3、OVCAR-3、HOSEpiC。DMEM培养基、L-15培养基、1640培养基、McCOY's5A培养基、DMEM/F12培养基、MEM培养基、胰酶、胎牛血清(FBS)、二甲基亚砜(DMSO)、MTT(噻唑蓝)。
2.实验方法与结论。
2.1细胞培养。
将细胞从-80℃深度冰箱或者液氮储存罐中取出，迅速将其置于37℃水浴锅中融化后将细胞移至2mL离心管中，以1200rmp的转速离心5min后，弃掉包含冻存液的上清，加入含有10％胎牛血清的1mL相应的培养基完全重悬细胞，将细胞悬液转移至25cm2培养瓶中，补加入4ml含有10％胎牛血清的完全培养基，放置在37℃、5％CO2的培养箱中培养。次天弃掉原培养基，2ml的1×PBS清洗三次后加入5ml完全培养基继续培养，1-2天后细胞传代。
2.2MTT法检测细胞增殖。
将状态良好的消化后离心，重悬后计数接种于96孔板中，配置成100μL的细胞悬液，且每空5×103个细胞。将培养板在培养箱预培养24h(37℃，5％CO2)后，给予不同浓度的化合物处理48h；实验组与对照组均设置6个复孔，并设不加入细胞的调零孔(纯培养基)及加入DMSO溶剂对照的空白孔。处理后每孔加入20μL MTT(0.5％)溶液，将培养板在培养箱内孵育2-4h，吸弃培养板中的培养液及MTT试剂，每孔加入150μL的DMSO，置于37℃恒温摇床100r、10min。使用酶标仪测定在570nm处的吸光度。计算细胞存活率(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100％(A(加药)：具有细胞和药物溶液的孔的吸光度；A(空白)：具有培养基而没有细胞的孔的吸光度；A(0加药)：具有细胞而没有药物溶液的孔的吸光度)。三次重复实验，SPSS软件统计。
3.实验结果及结论。
结构式(a)-式(l)的化合物具有抗肿瘤活性，MTT增殖结果如图1-6所示，结构式(a)-式(l)的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有明显的抑制作用。从以上实验可以看出，本发明提供的CDK12小分子抑制剂的化合物对多种肿瘤细胞均表现出了良好的增殖抑制作用，非常有希望成为新型的肿瘤治疗药物。

Claims (9)

1.一种CDK12小分子抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂为具有如下结构通式(I)-(XII)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药，
Figure FDA0002962680330000011
Figure FDA0002962680330000021
其中：
m代表0、1、2或3；
R1为母核环上的任一位置的任选单或多取代的取代基，R2为母核环上任意碳原子上的取代基，所取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷氧基、C2–6烯基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C2–6烯基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、磺基、羟基、羧基、苯基、杂环基之一或多个，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成三元、四元、五元或多元环状结构。
2.如权利要求1所述的一种CDK12小分子抑制剂，其特征在于，R1、R2任选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氰基、–COOH、–CONHNHR、–OCH3、–NHCOR、-Br、-Cl、-F、
Figure FDA0002962680330000031
3.如权利要求1所述的一种CDK12小分子抑制剂，其特征在于，所述结构通式(I)–(XII)的化合物选自下述任意一种：
4-[(二乙氨基)磺酰基]-N-{[4-(2-甲氧基苯基)-5-硫氧基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；
4-丁氧基-N-{1-[1-(2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基}苯甲酰胺；
N-(4-{[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-(4-{[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺；
2-(2-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)-N-(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺；
3-[3,5-二甲基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]丙胺；
3-[3-({[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}甲基)-1,2,4-恶二唑-5-基]-N-2-萘丙酰胺；
3,4-二氯-N～1～-(4-{[4-(2-哌啶乙基)哌嗪基]羰基}-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
N-{2-[(1-乙酰哌啶-4-基)(恶烷-4-基)氨基]乙基}-3-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)丙胺；
(1S，3R，6S)-N～6～-甲基-N～1～-[(5-甲基-1H-1,3-苯并咪唑-2-基)甲基]-5-(苯磺酰基)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1,6-二甲酰胺；
N-{3-[2-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯基}-3-[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]丙胺；
1-(4-{[(3-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯甲酰基)-N-(3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺；或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药中的任意一种或任意多种。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、权利要求4所述的药物组合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的增殖性疾病包括癌症。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的剂型。
8.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物的剂量为任何药物治疗学上可接受的剂量。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的癌症包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌。
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