CN112979501A - 一种n-boc-乙二胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N‑BOC‑乙二胺的合成方法,所述N‑BOC‑乙二胺的合成是以乙二胺与叔丁基(对硝基苯基)碳酸酯,(即自制化合物A)发生反应生成的。本发明原料廉价易得,副产物少,操作简单,产品收率和纯度高,三废量少,所述方法具有优异的经济和环保效益。
Description
技术领域:
本发明涉及药物化学领域,具体来说,涉及一种N-BOC-乙二胺的新的合成方法。
背景技术:
N-BOC-乙二胺为一种重要的医药中产体,其结构式如下:
关于N-BOC-乙二胺的合成,目前方法众多,具体列举如下:
方法一、最常用的方法还是二碳酸二叔丁酯(BOC2O)和乙二胺反应,此反应成本最低,但由于乙二胺水溶性较好,反应需要加入相转移催化剂以促进反应,即使如此,反应收率通常也偏低,因为它最主要的副反应是另一个氨基也会发生反应,生成双BOC-基团的乙二胺,其结构式如下:
此副产物在在后期处理时需柱层析分离,但考虑到其成本目前仍是最低,现在仍是合成 N-BOC-乙二胺的重要方法。
方法二、合成方法如下:(Tetrahedron Letters Vol24,p231)
其反应过程生成的化合物A无法使用,而分离出的化合物B和乙二胺反应收率也较低,仅有30~40%,但其生成双保护的乙二胺较少。
方法三、以叔丁基苯基碳酸酯与乙二胺发生反应生成N-BOC-乙二胺(CN108689885),此方法需要制备由于叔丁基苯基碳酸酯活性较低,需80℃反应18小时,反应时间较长,能耗较高,不利于工业化生产。
其他方法由于各种原因不适合工业化生产,在此就不一一列举。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一条收率高、绿色环保的一种N-BOC- 乙二胺的制备方法,具体合成路线如下:
其合成方案,优选步骤如下:(第一步原料倍数为相对于化合物A,第二步原料倍数为相对于化合物B,第三步原料倍数为相对于化合物C)
第一步:室温下对硝基苯酚、氢氧化钠水溶液加入反应瓶中,滴加BOC2O,搅拌反应2~3 小时,乙酸乙酯萃取反应液,干燥,浓缩,然后用正己烷搅洗,分层即得化合物A。收率为 94%~96%,其中所述氢氧化钠水溶液浓度为2~4MOL/L。BOC2O与对硝基苯酚比例为:1~1.1: 1。反应温度为20~25℃。
第二步:化合物A与乙二胺在溶剂一中回流反应5~6小时,冷到室温,加入氢氧化钠水溶液,分层,水层用溶剂萃取2~3次,合并有机层,饱和食盐水洗一次,干燥,浓缩大半,析晶,即得产物,即化合物B,此步收率在82~86%。
其中所述的氢氧化钠水溶液、饮和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用,所述乙酸乙酯、正己烷等均可回收后重复使用。
本发明与现有技术相比,其优势在于:
1.相对于上述方法一、方法二,本发明虽然成本要偏高,但其生成双保护的化合物的含量要低很多,后期分离简便,操作简单,污水量大幅减少,便于工业化生产;
2.相对于上述方法三,本发明由于酚羟基对位有一个强吸电子基团,使得生成的合物A 活性较强,与乙二胺反应时,无须像方法三那样回流18小时,时间大大缩短,同时收率也有所提高,可达82~86%。
附图说明
图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。
图2为反应路线图,同时为摘要附图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解,下面进一步阐述本发明。
化合物A的合成:
反应瓶中加入139克(1mol)对硝基苯酚、1100ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液,室温搅拌下,滴加218g(1mol)BOC2O,滴完后,搅拌反应2小时后,600ml乙酸乙酯萃取反应液,干燥,浓缩,然后用600ml正己烷搅洗,分层即得淡黄色油状物化合物A225.4g。收率94.3%.
化合物B的合成:
239g(1mol)化合物A与60g(1mol)乙二胺在1000ml乙酸乙酯中回流反应5~6小时,冷到室温,加入1000ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液,分层,水层用乙酸乙酯萃取2~3次,合并有机层,500ml饱和食盐水洗一次,干燥,浓缩即得132.3g淡黄色液体,即化合物B,含量99.41%, 此步收率在82.3%。
化合物B的GC检测结果参见图1。
核磁数据:
NMR 1H(400MHz,CDCl3):d 5.1(bs,1H,NH),3.17(m,2H,CH2),2.8(m,2H,CH2),1.45(s, 9H,-tBu),1.23(bs,2H,-NH2).
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
2.根据权利要求1所述的路线,其特征在于,所述步骤1包括:对硝基苯酚加至氢氧化钠水溶液中,然后滴加BOC2O,搅拌反应,得到化合物A。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤2包括:化合物A与乙二胺在乙酸乙酯中反应即得化合物C。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述步骤1中,BOC2O与对硝基苯酚比例为:(1~1.1):1。反应温度为20~25℃。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤2中化合物A、乙二胺的摩尔比为1:(1.0~1.3)。
6.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤2反应时间为5~6小时。
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