CN112979501A - 一种n-boc-乙二胺的合成方法 - Google Patents

一种n-boc-乙二胺的合成方法 Download PDF

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魏峰
葛二鹏
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Abstract

本发明提供一种N‑BOC‑乙二胺的合成方法，所述N‑BOC‑乙二胺的合成是以乙二胺与叔丁基(对硝基苯基)碳酸酯，(即自制化合物A)发生反应生成的。本发明原料廉价易得，副产物少，操作简单，产品收率和纯度高，三废量少，所述方法具有优异的经济和环保效益。

Description

一种N-BOC-乙二胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体来说，涉及一种N-BOC-乙二胺的新的合成方法。
背景技术：
N-BOC-乙二胺为一种重要的医药中产体，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002368387460000011
关于N-BOC-乙二胺的合成，目前方法众多，具体列举如下：
方法一、最常用的方法还是二碳酸二叔丁酯(BOC2O)和乙二胺反应，此反应成本最低，但由于乙二胺水溶性较好，反应需要加入相转移催化剂以促进反应，即使如此，反应收率通常也偏低，因为它最主要的副反应是另一个氨基也会发生反应，生成双BOC-基团的乙二胺，其结构式如下：
Figure RE-GDA0002368387460000012
此副产物在在后期处理时需柱层析分离，但考虑到其成本目前仍是最低，现在仍是合成 N-BOC-乙二胺的重要方法。
方法二、合成方法如下：(Tetrahedron Letters Vol24,p231)
Figure RE-GDA0002368387460000013
其反应过程生成的化合物A无法使用，而分离出的化合物B和乙二胺反应收率也较低，仅有30～40％，但其生成双保护的乙二胺较少。
方法三、以叔丁基苯基碳酸酯与乙二胺发生反应生成N-BOC-乙二胺(CN108689885)，此方法需要制备由于叔丁基苯基碳酸酯活性较低，需80℃反应18小时，反应时间较长，能耗较高，不利于工业化生产。
其他方法由于各种原因不适合工业化生产，在此就不一一列举。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高、绿色环保的一种N-BOC- 乙二胺的制备方法，具体合成路线如下：
Figure RE-GDA0002368387460000021
其合成方案，优选步骤如下：(第一步原料倍数为相对于化合物A，第二步原料倍数为相对于化合物B，第三步原料倍数为相对于化合物C)
第一步：室温下对硝基苯酚、氢氧化钠水溶液加入反应瓶中，滴加BOC2O，搅拌反应2～3 小时，乙酸乙酯萃取反应液，干燥，浓缩，然后用正己烷搅洗，分层即得化合物A。收率为 94％～96％，其中所述氢氧化钠水溶液浓度为2～4MOL/L。BOC2O与对硝基苯酚比例为：1～1.1： 1。反应温度为20～25℃。
第二步：化合物A与乙二胺在溶剂一中回流反应5～6小时，冷到室温，加入氢氧化钠水溶液，分层，水层用溶剂萃取2～3次，合并有机层，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩大半，析晶，即得产物，即化合物B，此步收率在82～86％。
其中所述的氢氧化钠水溶液、饮和食盐水均可在补加相应无机盐后继续在下一批生产中使用，所述乙酸乙酯、正己烷等均可回收后重复使用。
本发明与现有技术相比，其优势在于：
1.相对于上述方法一、方法二，本发明虽然成本要偏高，但其生成双保护的化合物的含量要低很多，后期分离简便，操作简单，污水量大幅减少，便于工业化生产；
2.相对于上述方法三，本发明由于酚羟基对位有一个强吸电子基团，使得生成的合物A 活性较强，与乙二胺反应时，无须像方法三那样回流18小时，时间大大缩短，同时收率也有所提高，可达82～86％。
附图说明
图1为化合物B(目标产物)的GC检测谱图。
图2为反应路线图，同时为摘要附图。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
化合物A的合成：
反应瓶中加入139克(1mol)对硝基苯酚、1100ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液,室温搅拌下，滴加218g(1mol)BOC2O,滴完后，搅拌反应2小时后，600ml乙酸乙酯萃取反应液，干燥，浓缩，然后用600ml正己烷搅洗，分层即得淡黄色油状物化合物A225.4g。收率94.3％.
化合物B的合成：
239g(1mol)化合物A与60g(1mol)乙二胺在1000ml乙酸乙酯中回流反应5～6小时，冷到室温，加入1000ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液，分层，水层用乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机层，500ml饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩即得132.3g淡黄色液体，即化合物B，含量99.41％, 此步收率在82.3％。
化合物B的GC检测结果参见图1。
核磁数据：
NMR 1H(400MHz,CDCl3):d 5.1(bs,1H,NH),3.17(m,2H,CH2),2.8(m,2H,CH2),1.45(s, 9H,-tBu),1.23(bs,2H,-NH2).
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种N-BOC-乙二胺的合成方法，其特征在于，所述N-BOC-乙二胺的合成是以乙二胺为原料，经过以下反应制得：
Figure RE-FDA0002368387450000011
其中，所述路线第1步BOC2O与对硝基苯酚反应生成化合物A,第2步为化合物A与乙二胺回流反应,生成化合物B。
2.根据权利要求1所述的路线，其特征在于，所述步骤1包括：对硝基苯酚加至氢氧化钠水溶液中,然后滴加BOC2O,搅拌反应，得到化合物A。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2包括：化合物A与乙二胺在乙酸乙酯中反应即得化合物C。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1中,BOC2O与对硝基苯酚比例为：(1～1.1)：1。反应温度为20～25℃。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤2中化合物A、乙二胺的摩尔比为1:(1.0～1.3)。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤2反应时间为5～6小时。
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