CN112969451A - 使用α连接蛋白C端肽的纳米粒子制剂和方法 - Google Patents
使用α连接蛋白C端肽的纳米粒子制剂和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112969451A CN112969451A CN201980073851.XA CN201980073851A CN112969451A CN 112969451 A CN112969451 A CN 112969451A CN 201980073851 A CN201980073851 A CN 201980073851A CN 112969451 A CN112969451 A CN 112969451A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- poly
- cancer
- peptide
- seq
- nanoparticle composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 211
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 148
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 title abstract description 56
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 title abstract description 54
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 title abstract description 3
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 title abstract description 3
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 title abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 208
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 144
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 74
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 55
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 46
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 46
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 46
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 45
- -1 pVEC Proteins 0.000 claims description 45
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 44
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 42
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 31
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 29
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 29
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 28
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 25
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 23
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 18
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 16
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 14
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 13
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 claims description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-N N'-(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol guanidine Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.NCCCCNCCCN.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 101150019028 Antp gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 4
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036976 X-ray repair cross-complementing protein 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710124907 X-ray repair cross-complementing protein 6 Proteins 0.000 claims description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 108010025307 buforin II Proteins 0.000 claims description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- UKVZSPHYQJNTOU-IVBHRGSNSA-N chembl1240717 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)[C@H](C)O)CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UKVZSPHYQJNTOU-IVBHRGSNSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 4
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 claims description 2
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 claims description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[10-(3-aminopropylimino)-6,8-dihydroxy-3-oxo-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-14-yl]ethyl-(2-hydroxyethyl)azanium chloride Chemical compound C1=CC(=NCCCN)C2=C(C3=C(C=CC(=O)C3=C4C2=C1N(N4)CC[NH2+]CCO)O)O.[Cl-] AWVHFDOHKFRHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N CB3717 Chemical compound C=1C=C2NC(N)=NC(=O)C2=CC=1CN(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 LTKHPMDRMUCUEB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 claims description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 2
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001257 Poly(D,L-lactide-co-PEO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001267 Poly(D,L-lactide-co-PPO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 claims description 2
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 claims description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 claims description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001253 poly(D,L-lactide-co-caprolactone-co-glycolide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 2
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 2
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 claims 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N [(3S,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LUXUAZKGQZPOBZ-SAXJAHGMSA-N 0.000 claims 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 claims 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 claims 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 claims 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 101
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 91
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 81
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 58
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 51
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 43
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 38
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 description 26
- 102000001045 Connexin 43 Human genes 0.000 description 26
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 22
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 21
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 15
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 15
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 13
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 13
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 13
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 13
- 101001032602 Homo sapiens Homeobox protein goosecoid Proteins 0.000 description 12
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 12
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 12
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 12
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N Lys-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GFWLIJDQILOEPP-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 10
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 10
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 9
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N Arg-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N 0.000 description 8
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- FYXCBXDAMPEHIQ-FHWLQOOXSA-N Pro-Trp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O FYXCBXDAMPEHIQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 108010014633 connexin 50 Proteins 0.000 description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 8
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 8
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 101710190724 Gap junction alpha-4 protein Proteins 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- 102100025623 Gap junction delta-2 protein Human genes 0.000 description 6
- 102100039290 Gap junction gamma-1 protein Human genes 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 6
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 108010015417 connexin 36 Proteins 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 101000726564 Rattus norvegicus Gap junction alpha-6 protein Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 4
- JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N Arg-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 4
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- NYDIVDKTULRINZ-AVGNSLFASA-N Arg-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NYDIVDKTULRINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 102100030540 Gap junction alpha-5 protein Human genes 0.000 description 4
- 102100025283 Gap junction alpha-8 protein Human genes 0.000 description 4
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 101000894966 Homo sapiens Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 4
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000047330 Nephroblastoma Overexpressed Human genes 0.000 description 4
- 108700024729 Nephroblastoma Overexpressed Proteins 0.000 description 4
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- LSHUNRICNSEEAN-BPUTZDHNSA-N Ser-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LSHUNRICNSEEAN-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 4
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 4
- 108010014510 connexin 40 Proteins 0.000 description 4
- 108010015426 connexin 45 Proteins 0.000 description 4
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 102000048481 human GJA1 Human genes 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LYJXHXGPWDTLKW-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LYJXHXGPWDTLKW-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N Asn-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WUQXMTITJLFXAU-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 3
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DWOGMPWRQQWPPF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000894969 Gallus gallus Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 3
- 101000746047 Gallus gallus Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 3
- 102100030526 Gap junction alpha-3 protein Human genes 0.000 description 3
- 102100037156 Gap junction beta-2 protein Human genes 0.000 description 3
- 101710198067 Gap junction beta-2 protein Proteins 0.000 description 3
- DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N Gln-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- 101000746078 Homo sapiens Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical compound OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 3
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 108010015433 connexin 46 Proteins 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 3
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- NHMUTADCTDDWPV-YFNVTMOMSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHMUTADCTDDWPV-YFNVTMOMSA-N 0.000 description 2
- QRBANWNRVFLXKP-GBXIJSLDSA-N (2s,3s)-2-amino-3-hydroxy-4-(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C#P=O QRBANWNRVFLXKP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N Ala-Gly-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- QJABSQFUHKHTNP-SYWGBEHUSA-N Ala-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QJABSQFUHKHTNP-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N Arg-Gly-Gly Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O CYXCAHZVPFREJD-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)N PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- QHAJMRDEWNAIBQ-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QHAJMRDEWNAIBQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102100022264 Disks large homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 101710178487 Gap junction delta-2 protein Proteins 0.000 description 2
- 101710178004 Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 2
- 102100039288 Gap junction gamma-2 protein Human genes 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N Gln-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OETQLUYCMBARHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N Gly-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN AQLHORCVPGXDJW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N Gly-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN)O UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 2
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N His-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000856663 Homo sapiens Gap junction delta-3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000746084 Homo sapiens Gap junction gamma-2 protein Proteins 0.000 description 2
- 108700003968 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (49-57) Proteins 0.000 description 2
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N Leu-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HGLKOTPFWOMPOB-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N Lys-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGLAORUKDGRINI-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KYNNSEJZFVCDIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 101000856665 Mus musculus Gap junction delta-3 protein Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101000858027 Ovis aries Gap junction alpha-8 protein Proteins 0.000 description 2
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 2
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ABEFOXGAIIJDCL-SFJXLCSZSA-N Phe-Thr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ABEFOXGAIIJDCL-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 101000726553 Rattus norvegicus Gap junction alpha-4 protein Proteins 0.000 description 2
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N Ser-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FYUIFUJFNCLUIX-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)N OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N Thr-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CEXFELBFVHLYDZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N Thr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUUDNCOCILSYAM-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- VULNJDORNLBPNG-SWRJLBSHSA-N Thr-Glu-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O VULNJDORNLBPNG-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 2
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- BGHVVGPELPHRCI-HZTRNQAASA-N Thr-Trp-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N)O BGHVVGPELPHRCI-HZTRNQAASA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRBCKMMXKONBAA-KWBADKCTSA-N Trp-Ala-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 BRBCKMMXKONBAA-KWBADKCTSA-N 0.000 description 2
- UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N Trp-Lys-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UUIYFDAWNBSWPG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- IYHRKILQAQWODS-VJBMBRPKSA-N Trp-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N IYHRKILQAQWODS-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 2
- AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O AYPAIRCDLARHLM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 108010069429 Val-Pro-Met-Leu-Lys Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L calcium;butanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O PBUBJNYXWIDFMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 108010081447 cytochrophin-4 Proteins 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 2
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 229940095060 magnesium tartrate Drugs 0.000 description 2
- MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L magnesium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 2
- APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L magnesium;phthalate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O APLYTANMTDCWTA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 2
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SXRAPDIXXYFGJG-MDAHIHQXSA-N (2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-carboxybut Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 SXRAPDIXXYFGJG-MDAHIHQXSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-1-ol Chemical compound CCC(O)OC LHENQXAPVKABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009153 ACT domains Human genes 0.000 description 1
- 108050000029 ACT domains Proteins 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000717544 Aconitum lycoctonum subsp. vulparia Species 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N Ala-Asp-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N LZRNYBIJOSKKRJ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N Ala-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZIWWTZWAKYBUOB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N Ala-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZODMADSIQZZBSQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MSWSRLGNLKHDEI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 XAXMJQUMRJAFCH-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N Arg-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IGULQRCJLQQPSM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N Arg-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OHYQKYUTLIPFOX-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N Arg-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AWMAZIIEFPFHCP-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N Asn-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MEFGKQUUYZOLHM-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NKLRWRRVYGQNIH-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NKLRWRRVYGQNIH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GFGUPLIETCNQGF-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O GFGUPLIETCNQGF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N Asn-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O DXHINQUXBZNUCF-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ATYWBXGNXZYZGI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WEDGJJRCJNHYSF-SRVKXCTJSA-N Asp-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WEDGJJRCJNHYSF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N Asp-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PMEHKVHZQKJACS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LNENWJXDHCFVOF-DCAQKATOSA-N Asp-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N LNENWJXDHCFVOF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UMHUHHJMEXNSIV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SARSTIZOZFBDOM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N Asp-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O UAXIKORUDGGIGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N Asp-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O GGRSYTUJHAZTFN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000894967 Bos taurus Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000894985 Bos taurus Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726545 Bos taurus Gap junction alpha-5 protein Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000269333 Caudata Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010069156 Connexin 26 Proteins 0.000 description 1
- 102000055974 Connexin 26 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- SBMGKDLRJLYZCU-BIIVOSGPSA-N Cys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SBMGKDLRJLYZCU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- PFAQXUDMZVMADG-AVGNSLFASA-N Cys-Gln-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PFAQXUDMZVMADG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N Cys-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CS NAPULYCVEVVFRB-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 239000012626 DNA minor groove binder Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101000746045 Danio rerio Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010052122 Dellen Diseases 0.000 description 1
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001454374 Drosophila <fruit fly, subgenus> Species 0.000 description 1
- 101710140859 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026620 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100025624 Gap junction delta-3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025251 Gap junction gamma-3 protein Human genes 0.000 description 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N Gln-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOBBAYVQSNXYPQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N Gln-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LTXLIIZACMCQTO-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LTXLIIZACMCQTO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KKCUFHUTMKQQCF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YSPJWDABFLRKDK-QAETUUGQSA-N Glu-Gln-Gln-Tyr Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YSPJWDABFLRKDK-QAETUUGQSA-N 0.000 description 1
- WPLGNDORMXTMQS-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPLGNDORMXTMQS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N Glu-His-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XOIATPHFYVWFEU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N Gly-Asn-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BGVYNAQWHSTTSP-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KQDMENMTYNBWMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MHXKHKWHPNETGG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N Gly-Thr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HUFUVTYGPOUCBN-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN)O KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N His-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UZZXGLOJRZKYEL-DJFWLOJKSA-N His-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UZZXGLOJRZKYEL-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- VYMGAXSNYUFVCK-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VYMGAXSNYUFVCK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AIPUZFXMXAHZKY-QWRGUYRKSA-N His-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AIPUZFXMXAHZKY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N His-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGBBXBFSLKRHJB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N His-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000726577 Homo sapiens Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726582 Homo sapiens Gap junction alpha-4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726548 Homo sapiens Gap junction alpha-5 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000858028 Homo sapiens Gap junction alpha-9 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856653 Homo sapiens Gap junction delta-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856667 Homo sapiens Gap junction delta-4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000858078 Homo sapiens Gap junction gamma-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKRYHWJRQUSTKG-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N UNDGQKWQNSTPPW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- HGNUKGZQASSBKQ-PCBIJLKTSA-N Ile-Asp-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HGNUKGZQASSBKQ-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N Ile-Gln-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZDNORQNHCJUVOV-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- MVLDERGQICFFLL-ZQINRCPSSA-N Ile-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 MVLDERGQICFFLL-ZQINRCPSSA-N 0.000 description 1
- KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KFVUBLZRFSVDGO-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N Ile-Phe-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N CIDLJWVDMNDKPT-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010023856 Laryngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QNTJIDXQHWUBKC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AEDWWMMHUGYIFD-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O LMDVGHQPPPLYAR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQUDMNDPQTXZRV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QQUJSUFWEDZQQY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KZOHPCYVORJBLG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MXMDJEJWERYPMO-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XOQMURBBIXRRCR-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XOQMURBBIXRRCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N Lys-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N URBJRJKWSUFCKS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GODBLDDYHFTUAH-CIUDSAMLSA-N Met-Asp-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GODBLDDYHFTUAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N Met-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCSC)N XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001676573 Minium Species 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000894982 Mus musculus Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726578 Mus musculus Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726583 Mus musculus Gap junction alpha-4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726549 Mus musculus Gap junction alpha-5 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726551 Mus musculus Gap junction alpha-6 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856659 Mus musculus Gap junction delta-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000746076 Mus musculus Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000746083 Mus musculus Gap junction gamma-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000805948 Mus musculus Harmonin Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 101000726580 Ovis aries Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N Phe-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LWPMGKSZPKFKJD-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKUGPVXSDOOANW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N Phe-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DNAXXTQSTKOHFO-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XZGWNSIRZIUHHP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XZGWNSIRZIUHHP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OBVCYFIHIIYIQF-CIUDSAMLSA-N Pro-Asn-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OBVCYFIHIIYIQF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N Pro-Lys-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O WCNVGGZRTNHOOS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUBVFEANYYWBTM-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 101000894987 Rattus norvegicus Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726579 Rattus norvegicus Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726550 Rattus norvegicus Gap junction alpha-5 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000856661 Rattus norvegicus Gap junction delta-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000746081 Rattus norvegicus Gap junction gamma-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O IYCBDVBJWDXQRR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RZUOXAKGNHXZTB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJHJPZQOMKCSTP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N Ser-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZSLFCBHEINFXRS-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKBKUWQVDWWSRI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 206010041826 Squamous cell carcinoma of lung Diseases 0.000 description 1
- 206010066471 Squamous cell carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 101150086528 Stab2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000894983 Sus scrofa Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WPAKPLPGQNUXGN-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N Thr-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N UYTYTDMCDBPDSC-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N Thr-Tyr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PELIQFPESHBTMA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 102100034686 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 description 1
- 108050001370 Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- HRKOLWXWQSDMSK-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N HRKOLWXWQSDMSK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- IKUMWSDCGQVGHC-UMPQAUOISA-N Trp-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)O IKUMWSDCGQVGHC-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PZXUIGWOEWWFQM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NSTPFWRAIDTNGH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N Tyr-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N Tyr-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N ARJASMXQBRNAGI-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KLOZTPOXVVRVAQ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N Val-Asn-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N QGFPYRPIUXBYGR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N Val-Asp-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KXUKIBHIVRYOIP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BEGDZYNDCNEGJZ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N Val-Lys-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CXWJFWAZIVWBOS-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 101000894989 Xenopus laevis Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- ZGAOCJJHFMRCEE-UHFFFAOYSA-N acridine 2,3-dihydro-1H-pyrazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12.N1NC=CC1 ZGAOCJJHFMRCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010069490 alanyl-glycyl-seryl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940043315 aluminum hydroxide / magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M aluminum;magnesium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Mg].[Al] SXSTVPXRZQQBKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PYSZASIZWHHPHJ-UHFFFAOYSA-L calcium;phthalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O PYSZASIZWHHPHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 108010015404 connexin 38 Proteins 0.000 description 1
- 108010014654 connexin 56 Proteins 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007711 cytoplasmic localization Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;phthalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O GOMCKELMLXHYHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HQWKKEIVHQXCPI-UHFFFAOYSA-L disodium;phthalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O HQWKKEIVHQXCPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 101150069842 dlg4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 101150110946 gatC gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 102000047902 human GJA9 Human genes 0.000 description 1
- 102000057301 human GJD3 Human genes 0.000 description 1
- 102000048914 human GJD4 Human genes 0.000 description 1
- 102000049861 human GSC Human genes 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000035992 intercellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(III) nitrate Inorganic materials [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010012988 lysyl-glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 108700019038 mouse connexin 39 Proteins 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 108010092804 postsynaptic density proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019828 potassium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229930185790 proserin Natural products 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000000649 purine antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010041189 rat connexin 39 Proteins 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000822 sequential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000018341 sodium sesquicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000031 sodium sesquicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M sodium stearoyl lactylate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O ODFAPIRLUPAQCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N tricalcium;diborate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;diborate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydrogen carbonate;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC([O-])=O.[O-]C([O-])=O WCTAGTRAWPDFQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/50—Hydrolases (3) acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5), e.g. asparaginase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
- C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
- C12Y204/02036—NAD(+)--diphthamide ADP-ribosyltransferase (2.4.2.36)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
本发明涉及纳米粒子制剂和使用α连接蛋白c端肽的方法。还提供制造方法和使用方法——例如治疗癌症中使用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年9月12日提交的美国临时申请No.62/730,116的优先权,其全部内容在此通过引用并入。
关于联邦资助研究的声明
本发明借助政府支持做出,所述政府支持依据美国国家卫生研究院给予之基金编号R43 CA195937和美国国家卫生研究院给予之基金编号R43 CA195937授予。政府享有本发明中的某些权利。
电子方式提交的文本文件说明
随本说明书一并以电子方式提交的文本文件的内容通过引用方式完整并入本文:序列表的计算机可读格式副本(文件:FIRS_008_01WO_SeqList_ST25.txt,记录日期:2019年9月12日,文件大小34千字节)。
本公开的技术领域
本公开涉及含有αCT1肽的纳米粒子制剂,并涉及用含有αCT1的纳米粒子制剂治疗癌症和其他适应症。
背景技术
体内对物理和化学改变(即变性、聚集、氧化、水解等)的敏感性已经阻碍对肽和蛋白质的治疗性开发。除提供药物靶向和脱靶副作用减少之外,生物可降解纳米粒子提供了实现持久递送治疗药物的机会1-3。归因其生物相容性和生物可降解性,聚合物纳米粒子,如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米粒子,已经用于各种小分子药物控释4,5。持久的药物释放特别可用于慢性病,如不愈合的溃疡,和可能耗时数周或更长时间痊愈或消退并可能需要反复治疗性干预的其他病痛如癌症5。
αCT1(也称作aCT1或ACT1)是目前处于治疗慢性伤口的临床试验6-8和治疗胶质母细胞瘤(脑癌)的动物试验9的合成性C末端连接蛋白43拟似肽药物。当前治疗模式涉及多种施加或给药。
本领域需要生物相容性、持续释放肽纳米粒子制剂和轻易制备前者的新方法。另外,本领域需要可以静脉内施用的生物相容性、持续释放肽纳米粒子制剂。
发明内容
在一些实施方案中,本公开提供一种包含一种或多种纳米粒子的组合物,其中纳米粒子包含一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物和治疗有效量的肽,该肽包含根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在一些实施方案中,肽还包含细胞内化序列(例如选自以下蛋白质的氨基酸序列:触角足蛋白、TAT、HIV-Tat、穿透肽、Antp-3A(Antp突变体)、BuforinII、转运肽、MAP(模式两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB 1、Pep-7、HN-1、BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)和BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)。在一些实施方案中,肽包含根据SEQID NO:2的氨基酸序列。
在一些实施方案中,一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA和PVA。在一些实施方案中,PLGA的MW为约4,000至约240,000Da(例如约7,000至约17,000Da)。在一些实施方案中,PVA的MW为约8,000至约186,000Da(例如约13,000至约23,000Da)。在一些实施方案中,PVA的量介于约0.05%(w/v)至约5%(w/v)之间。在一些实施方案中,PLGA的量介于约2%(w/v)至约10%(w/v)之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约10nm和约1000nm之间(例如约100nm和约200nm之间)。在一些实施方案中,包含根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽的平均量是每mg纳米粒子组合物中至少约500ng。在一些实施方案中,纳米粒子具有以约0mV至约-30mV之间的ζ电位为特征的表面电荷。在一些实施方案中,纳米粒子具有约0.120至约0.350的多分散性指数(PDI,polydispersity index)。
在一些实施方案中,本公开提供一种药物制剂,所述药物制剂包含本公开的纳米粒子组合物和一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在一些实施方案中,制剂可以是为注射所配制的液体剂。在一些实施方案中,制剂处于气雾剂、乳膏、泡沫、乳液、凝胶、液体、洗剂、糊剂、粉末、固状、喷雾或其任意组合的形式。
在一些实施方案中,本公开提供一种局部(topical,局部、表面)用制剂,所述局部用制剂包含本公开的纳米粒子组合物。在一些实施方案中,局部用制剂还包含羟乙基纤维素凝胶。
在一些实施方案中,本公开提供一种制造本公开纳米粒子组合物的方法,所述方法包括步骤
(a)使包含一种或多种溶解于有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第一溶液与包含溶解于第一水溶剂中的根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的第二溶液合并;
(b)乳化步骤(a)的混合物;
(c)向包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液添加步骤(b)的乳液;
(d)移除有机溶剂;并且
(e)可选地使产物(d)纯化。
在一些实施方案中,该方法还包括步骤(f):冷冻和/或冻干(d)或(e)的产物。在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,步骤(c)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
在一些实施方案中,本公开提供一种制造本公开纳米粒子组合物的方法,所述方法包括
(a)提供
根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物;和
反溶剂;
(b)将根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物与反溶剂混合,从而形成纳米粒子组合物;并且
(c)可选地使(b)的产物纯化。
在一些实施方案中,该方法还包括步骤(d):冷冻和/或冻干(b)或(c)的产物。在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
在一些实施方案中,本公开一种制造局部用制剂的方法,所述方法包括:
a)使丙二醇、丙三醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯混合直至尼泊金酯完全溶解;
b)单独地混合纯水、EDTA、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和D-甘露醇直至获得透明溶液;
c)向来自b)的溶液添加来自a)的溶液,用纯水淋洗来自a)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液目视均质;
d)采用均化混合,向c)的合并溶液添加羟乙基纤维素并且混合直至聚合物完全分散;
单独地混合纯水与根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列直至肽完全溶解;
f)向来自d)的溶液添加来自e)的溶液,用纯水淋洗来自e)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液均质。
在一些实施方案中,本公开提供一种治疗有需要的患者体内癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用治疗有效量的本公开药物制剂。在一些实施方案中,癌症是胶质瘤(例如胶质母细胞瘤)。在一些实施方案中,通过瘤内注射施用药物制剂。在一些实施方案中,该方法还包括施用化疗药(例如TMZ)。在一些实施方案中,化疗药不与药物制剂同期(concomitantly)施用(将化疗药在不同于药物制剂的日施用)。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物在治疗癌症时提供相对于不与纳米粒子缔合的相同肽而言意料之外的优越临床效果。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物在胶质瘤中提供相对于裸肽而言意料之外的优越临床获益。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物显示在癌症患者中带来显著改善的效果的优越药物释放特征和/或粒子特征。在一些实施方案中,这些方法制造具有均匀粒度和纳米粒子轻微团聚至无团聚的肽-纳米粒子。
在一些实施方案中,本公开提供一种治疗受试者体内慢性伤口的方法,所述方法包括向受试者施用本公开的局部用制剂,其中将制剂按有效治疗慢性伤口的给药方案(例如每日或每周一次)施用。在一些实施方案中,慢性伤口是溃疡(例如下肢溃疡)。在一些实施方案中,慢性伤口选自静脉曲张腿部溃疡、糖尿病性足部溃疡和压力性溃疡。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物在治疗慢性伤口时提供意料之外的优越临床效果。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物在治疗伤口时显示相对于先前已知的伤口治疗疗法而言产生优越临床效果的优越药物释放特征。在一些实施方案中,本文提供的肽-纳米粒子组合物显示在伤口治疗中带来显著改善的效果的粒子特征。
本公开的其他目的、特征和优点将从以下发明详述显而易见。然而,应当理解发明详述和具体示例,尽管指示优选的实施方案,但仅以说明方式给出,因为本领域技术人员将从这个详述中显而易见处于本公开精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
图1显示使用BSA作为模型药物优化的粒度的动态光散射峰图。
图2显示随时间推移来自PLGA-NP的罗丹明B的百分数释放。
图3显示A)当不使用冷冻保护剂时有和无冷冻情况下的粒径变化。B)相对于所用冷冻保护剂的量而言冷冻后的粒径。当添加1%蔗糖(快速或缓慢冷冻)或1%海藻糖(缓慢冷冻)时,实现的粒度接近未冷冻的NP的大小。按浓度15%添加的海藻糖和蔗糖增加粒度到大于无任何冷冻保护剂情况下缓慢冷冻粒子时的粒度。误差线为至少三份样品的标准差。
图4显示A)如依据夹心ELISA分析所测量的随已包封总药物百分数变化而变化的αCT1随时间推移从纳米粒子中累积性释放的图。B)显示粒度均一性的在αCT1纳米粒子降解期间通过DLS测量的粒径(Z-平均)和纳米粒子的多分散性指数。在第1天(C和D)、第7天(E和F)和第21天(G和H)的αCT1-NP的SEM图像。比例尺是1μm(C、E和F)和100nm(D、F和H)。
图5显示A)不同浓度RhB-NP的细胞摄取情况,以确定用于其余细胞研究的最佳浓度。细胞在成像之前温育过夜。B)RhB从并入VTC-037GSC的NP历经三周的释放。BF:亮视野,Fluo:荧光。比例尺:200μm。
图6显示在温育1小时后RhB-NP在37℃和4℃并入GSC。BF:亮视野,Fluo:荧光。比例尺:200μm。
图7显示RhB-NP的细胞摄取情况。比例尺:20μm。
图8显示RhB-NP和αCT1-NP的细胞摄取情况。比例尺:20μm。
图9显示图示。
图10显示修改自Gindy,M.等人,Langmuir 2008,24(1),83-90.,24(1),83-90的αCT1-NP快速纳米沉淀方案。
图11显示通过以下方式合成的αCT1-PLGA-NP的SEM分析:A.)双重乳液法和B)。使用4-射流混合器的快速纳米沉淀法。各技术之间粒径和形态类似。
图12显示A.)评价RhodB-NP的释放动力学。随时间推移未检测到NP形态变化并且持续36天检出罗丹明B。B.)双重乳液法或快速纳米沉淀法合成纳米粒子以1mg/mL的浓度再分散于PBS溶液中并且在37℃经降解以分析αCT1释放。快速纳米沉淀法显示αCT1早期骤增释放更少。
图13显示LnN229/GSC高效摄取RhodB-NP(红色)并且后者可以在添加后24小时于细胞质中检出。
图14显示VTC-037(从胶质母细胞瘤患者分离的原代细胞)高效摄取RhodB-NP(红色)并且后者可以在体外检出>21天。BF=亮视野。Fluo=荧光显微术。
图15显示人GBM细胞高效地摄取αCT1-NP释放的αCT1。αCT1可以在体外检出>4天。在移除培养基之前,使细胞持续24小时暴露于αCT1-NP。将细胞封闭并以PBS/BSA 3%/Triton 0.1%透化,之后使用检测Biot-αCT1的链霉亲和素Alexa Fluor 647缀合物、针对Cx43的CT的抗体(Sigma#6219)和与Alexa Fluor 488缀合的驴抗山羊第二抗体及着染胞核的DAPI染色。
图16显示在GBM异种移植物小鼠模型中,与TMZ联合使用时,用αCT1-NP处理显著地减小肿瘤体积。单独用TMZ处理没有效果,肿瘤持续生长。
具体实施方式
αCT1是目前处于治疗慢性伤口的临床试验6-8和治疗胶质母细胞瘤(脑癌)的动物试验9中的合成性C末端连接蛋白43拟似肽药物。在治疗慢性伤口时,当前治疗模式包括在愈合期间多次局部施加。开发缓释α连接蛋白肽制剂可能有助于减少治疗总费用并增加患者依从性。例外,开发可以瘤内或静脉内施用的缓释α连接蛋白肽制剂t将改善α连接蛋白肽特性针对各种癌疗法的适用性。该肽已经在先前工作使用藻酸盐微粒子,借助电喷雾方法成功地包封,产生约24小时的适中药物释放特征10,11。鉴于αCT1的治疗性应用可能包括在脑组织的狭窄胞外空间内部运输(胶质母细胞瘤治疗)9或静脉内递送,纳米粒子释放系统可能相比微粒子或其他更庞大的释放方法,是优选的药物递送模式。本公开提供生物相容性、持续释放αCT1纳米粒子制剂和制造这类制剂的方法。
除非另外说明,否则如上文及遍及这份发明公开所用的以下术语应当理解成具有以下意思。如果某术语遗漏,则如本领域技术人员已知的常规术语起主导作用。
如本文所用,术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放性、非限制性含义使用。
冠词“一个/种(a,an)”在本发明公开中用来指该冠词的一个/种或多于一个/种(即,指至少一个/种)语法对象。例如,“一种要素”意指一种要素或多于一种要素。
除非另外指示,否则术语“和/或”在本发明公开中用来意指“和”或“或”。
为提供更精确的描述,本文中给出的一些定量性表述不用术语“约”限制。可以理解,无论是否明确使用或不使用术语“约”,本文中给出的每个量意在指给出的实际值,并且它还意指这个给出值的近似值,所述近似值本会基于本领域的普通技术合理推断出来,包括因针对这个给出值的实验条件和/或测量条件所致的当量和近似值。每当产量作为百分数给出,这种产量指实体的质量,对于所述质量,相对于可以在具体化学计量条件下获得的相同实体的最大量,给出产量。除非相异地指示,否则作为百分数给出的浓度指质量比。
“患者”是哺乳动物,例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪或非人灵长类,如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。“患者”包括人类和动物。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换地用来指任何长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是线形或分支的,它可以包含修饰的氨基酸,并且它可以由非氨基酸隔断。该术语还涵盖已经受到修饰;例如,通过二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操纵,如以标记组分缀合受到修饰的氨基酸聚合物。如本文所用,术语“氨基酸”包括天然和/或非天然或合成性氨基酸,包括甘氨酸和D或L光学异构体,及氨基酸类似物与肽模拟物。
当联系化合物使用时,术语“有效量”或“治疗有效量”指化合物的足够提供预期生物学结果的量。该结果可以是疾病体征、症状或病因的减少和/或减轻,或生物体系的任何其他想要的改变。例如,治疗性用途的“有效量”是包括如本文公开的化合物的组合物为提供有临床意义的疾病减少所必备的量。在任何个体病例中,适当的“有效量”可以由本领域的普通技术人员使用例行实验确定。因此,表述“有效量”通常指活性物质具有治疗效果的量。
如本文所用,术语“治疗(treat,treament)”与术语“预防(prevent)”同义并且意在表示推迟疾病形成、防止疾病形成和/或降低将要或预期形成的这类症状的严重程度。因此,这些术语包括缓解现有疾病症状、防止额外症状、缓解或防止症状的基础性病因、抑制病症或疾病,例如,使病症或疾病形成停滞、减轻病症或疾病、造成病症或疾病消退、减轻疾病或病症引起的状况或停止或缓解疾病或病症的症状。
除非另外说明,否则术语“病症”在本发明公开中用来指意指术语疾病、病状或疾患,并与之互换使用。
通过使用术语“药学上可接受的”或“药理学可接受的”,它意指这样的材料:其并非生物学上不利的或以其他方式不利的——可以将该材料施用至个体,同时不造成任何基本上不利的生物学效果或不以有害方式与包含它的组合物的任一组分相互作用。
如本公开中所用,术语“载体”涵盖载体、辅料和稀释剂并且意指涉及从受试者身体的一个器官或部分携带或运送药剂至其身体的另一个器官或部分的材料、组合物或溶媒,如液态或固态填料、稀释剂、辅料、溶剂或包封材料。应当基于所需剂型的兼容性和释放特征性能选择辅料。示例性载体材料例如包括粘结剂、悬浮剂、分解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂、喷雾干燥的分散体等。
术语“药物相容性载体材料”可以例如包括阿位伯树胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预糊化淀粉等。参见,例如Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975。
如本文所用,术语“受试者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳纲的任何成员:人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿物种与猴物种;家畜如牛、马、羊、山羊、猪;家养动物如兔、犬和猫;实验室动物,包括啮齿类,如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的示例包括但不限于禽类、鱼类等。在本公开的一个实施方案中,哺乳动物是人。
如本公开中所用的术语“施用”、“给予”、或“给药”指通过以下方式向某受试者直接施用公开的化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物或向该受试者施用该化合物的前药衍生物或类似物或该化合物或组合物的药学上可接受的盐,所述前药衍生物或类似物或药学上可接受的盐可以在需要治疗的受试者(包括动物)身体内部形成等量的活性化合物:使这个个体接触这种化合物或使这个个体暴露于这种化合物。
如本文所用,术语“递送”意指提供实体至目的地。例如,向受试者递送治疗药和/或预防药可以包括向受试者(例如,通过局部、静脉内、肌内、真皮内或皮下途径)施用本公开的纳米粒子。向哺乳动物或哺乳动物细胞给予纳米粒子可以涉及使一个或多个细胞与纳米粒子接触。
包封意指一定量的药物(例如,治疗有效量的α连接蛋白多肽——例如包含根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽)加载到、缔合到、结合到或以其他方式连接到纳米粒子上。通常,纳米粒子包封药物的能力以药物起始量的%表述。因此,若全部药物均包封于纳米粒子中,则实现最佳的包封百分数100%。
如本文所用,“包封效率”指相对于制备纳米粒子时所用的治疗药初始总量,变成纳米粒子组成部分的治疗药的量。例如,如果最初提供给组合物的总计100mg治疗药中97mg治疗药包封于NP中,则包封效率可以作为97%给出。如本文所用,“包封”可以指完整、基本上或部分封闭、局限、包围或包起。
术语%(w/v)指每单位体积以重量计的百分数,因此2%PLGA(w/v)指添加至溶剂以形成本公开纳米粒子的PLGA的初始量(即2克PLGA添加至100mL溶剂)。
在这项研究中,使用多种用于合成肽药物αCT1包封和控释的方法,制备纳米粒子。
α连接蛋白多肽
连接蛋白是负责胞间通讯的缝隙连接通道的亚单位蛋白(Goodenough和Paul,2003)。基于核苷酸序列的保守样式,编码连接蛋白的基因分成两个家族,称作α连接蛋白基因和β连接蛋白基因。
本文中公开了包括多肽的组合物,所述多肽包含α连接蛋白的羧端氨基酸序列。α连接蛋白的C端氨基酸序列可以在本文中称作α连接蛋白羧端或ACT多肽。
在一些方面,本文公开的组合物包含一种多肽,所述多肽包含从α连接蛋白的C末端起的4至30个氨基酸。例如,多肽可以包含从α连接蛋白的C末端起的4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个氨基酸。在一些方面,多肽不包括全长α连接蛋白。在一些方面,多肽不包括α连接蛋白的胞质N端结构域。在一些方面,多肽不包括α连接蛋白的两个胞外结构域。在一些方面,多肽不包括α连接蛋白的四个跨膜结构域。在一些方面,多肽不包括α连接蛋白的胞质环域。在一些方面,多肽不包含α连接蛋白的胞质羧端结构域的序列的与第四跨膜结构域临近的那个部分。
多肽的ACT序列可以来自任何α连接蛋白。在一些方面,多肽的α连接蛋白组分可以来自人、鼠、牛、单孔目动物(monotrene)、有袋类、灵长类、啮齿类、鲸类、哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖类、鱼类、脊索类、原索类或其他α连接蛋白。
在一些方面,多肽可以包含选自以下连接蛋白的ACT:小鼠连接蛋白47、人连接蛋白47、人连接蛋白46.6、牛连接蛋白46.6、小鼠连接蛋白30.2、大鼠连接蛋白30.2、人连接蛋白31.9、犬连接蛋白31.9、羊连接蛋白44、牛连接蛋白44、大鼠连接蛋白33、小鼠连接蛋白33、人连接蛋白36、小鼠连接蛋白36、大鼠连接蛋白36、犬连接蛋白36、鸡连接蛋白36、斑马鱼连接蛋白36、狼鲈连接蛋白35、狼鲈连接蛋白35、蝾螈连接蛋白35、鲀连接蛋白36、人连接蛋白37、黑猩猩连接蛋白37、犬连接蛋白37、仓鼠连接蛋白37、小鼠连接蛋白37、地鼠连接蛋白37、大鼠连接蛋白37、小鼠连接蛋白39、大鼠连接蛋白39、人连接蛋白40.1、非洲爪蟾连接蛋白38、斑马鱼连接蛋白39.9、人连接蛋白40、黑猩猩连接蛋白40、犬连接蛋白40、牛连接蛋白40、小鼠连接蛋白40、大鼠连接蛋白40、仓鼠连接蛋白40、鸡连接蛋白40、人连接蛋白43、长尾猴连接蛋白43、穴兔连接蛋白43、美洲黄鼠连接蛋白43、仓鼠连接蛋白43、毛足鼠连接蛋白43、大鼠连接蛋白43、猪连接蛋白43、地鼠连接蛋白43、小鼠连接蛋白43、Cavia连接蛋白43、牛连接蛋白43、刺猬连接蛋白43、鸡连接蛋白43、非洲爪蟾连接蛋白43、穴兔连接蛋白43、鲤连接蛋白43、斑马鱼连接蛋白43、波条鱼丹(Danio aequipinnatus)连接蛋白43、斑马鱼连接蛋白43.4、斑马鱼连接蛋白44.2、斑马鱼连接蛋白44.1、人连接蛋白45、黑猩猩连接蛋白45、犬连接蛋白45、小鼠连接蛋白45、牛连接蛋白45、大鼠连接蛋白45、鸡连接蛋白45、鲀连接蛋白45、鸡连接蛋白45、人连接蛋白46、黑猩猩连接蛋白46、小鼠连接蛋白46、犬连接蛋白46、大鼠连接蛋白46、地鼠连接蛋白46、仓鼠连接蛋白46、鸡连接蛋白56、斑马鱼连接蛋白39.9、牛连接蛋白49、人连接蛋白50、黑猩猩连接蛋白50、大鼠连接蛋白50、小鼠连接蛋白50、犬连接蛋白50、羊连接蛋白49、地鼠连接蛋白50、仓鼠连接蛋白50、鸡连接蛋白50、人连接蛋白59或其他α连接蛋白。α连接蛋白的氨基酸序列是本领域已知的并且包括表1中依据登录号识别的那些。
在一些方面,本文公开的组合物包含一种与蛋白质的结构域相互作用的多肽,所述结构域正常情况下介导所述蛋白质与α连接蛋白的羧末端结合。在一些方面,本文公开的组合物包含一种抑制蛋白质(该蛋白质正常情况下与α连接蛋白结合)功能的多肽——通过与竞争性结合至该蛋白质。例如,肾母细胞瘤过量表达的蛋白质(NOV)与Cx43羧端结构域相互作用(Fu等人,J Biol Chem.2004 279(35):36943-50)。NOV与α连接蛋白的羧末端相互作用并且进一步与其他蛋白质相互作用,形成大分子复合体。不受理论约束,认为本文公开组合物的多肽可以通过与NOV相互作用,抑制分子装置(如,例如,涉及调节Cx43缝隙连接通道聚合的一种分子装置)的运行。
在一些方面,该多肽可以旁侧有非α连接蛋白或非ACT肽连接蛋白氨基酸。非α连接蛋白的示例是增强型绿色荧光蛋白的239个氨基酸序列。非ACT肽连接蛋白氨基酸的实例包括但不限于:人Cx43(SEQ ID NO:72)的20至120个羧端氨基酸;鸡Cx43(SEQ ID NO:73)的20至120个羧端氨基酸;人Cx45(SEQ ID NO:74)的20至120个羧端氨基酸;鸡Cx45(SEQ ID NO:75)的20至120个羧端氨基酸;人Cx37(SEQ ID NO:76)的20至120个羧端氨基酸;和大鼠Cx33(SEQ ID NO:77)的20至120个羧端氨基酸。
α连接蛋白的羧基最末端氨基酸序列的特征在于多个不同且保守的特征(参见表2)。这种保守性组织架构与ACT肽形成醒目3D结构、与多种匹配性蛋白质相互作用、介导与脂质和膜相互作用、与核酸(包括DNA)相互作用、转运和/或阻断膜通道和提供共有基序用于蛋白酶剪切、蛋白质交联、ADP-核糖基化、糖基化和磷酸化的能力一致。
在一些方面,本文公开组合物的多肽包含II型PDZ结合基序(Ф-x-Ф;其中x=任何氨基酸并且Ф=a疏水性氨基酸;例如,表2,粗体)。PDZ基序是正常情况下位于胞内羧基端最末处、但并非不总是如此的共有序列。已经将四个类型的PDZ基序分类:I型(S/T-x-Ф)、II型(Ф-x-Ф)、III型(Ψ-x-Ф)和IV型(D-x-V),其中x是任何氨基酸,Φ是疏水性残基(V、I、L、A、G、W、C、M、F)并且Ψ是碱性、亲水性残基(H、R、K)。(Songyang,Z.等人1997.Science 275,73-77)。
在一些方面,本文公开组合物的多肽可以抑制α连接蛋白与包含PDZ结构域的蛋白质的结合。PDZ结构域最初鉴定为突触后密度蛋白PSD95/SAP90、果蝇(Drosophila)肿瘤抑制蛋白dlg-A和紧密连接蛋白ZO-1内部的保守序列元件。尽管最初称作GLGF基序或DHR基序,但它们现在以代表这些含有PDZ的蛋白质中前三种(PSD95/DLG/ZO-1)的首字母缩写词而为人所知。现在已经在超过75种蛋白质中鉴定到这些80-90氨基酸序列并且它们在单一蛋白内部以多重拷贝特征性地表达。PDZ结构域是特定类型的蛋白质相互作用模块,其具有结构上充分确定的相互作用‘口袋’,所述口袋可以为PDZ-结合基序填充。
在一些方面,所公开组合物的多肽包含:与PDZ结合基序—脯氨酸(P)和/或甘氨酸(G)铰链残基临近的高频率磷酰-丝氨酸(S)残基和/或磷酰-苏氨酸(T)残基;和高频率带正电荷的精氨酸(R)、赖氨酸(K)和带负电荷的天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)氨基酸。在一些方面,P残基和G残基出现在与羧基端II型PDZ结合基序临近的簇集基序(例如,表2,斜体)中。在一些方面,S和T磷酰-氨基酸以簇集的重复序列样基序组织(例如,表2,加下划线)。Cx43的ACT肽组织架构从人类至鱼类是高度保守的(例如,比较表2中人和斑马鱼的Cx43 ACT序列)。另外,Cx45的ACT肽组织架构从人类至禽类是高度保守的(例如,比较表2中人和鸡的Cx45 ACT序列)。Cx36的ACT肽组织架构从灵长类至鱼类也是高度保守的(例如,比较表2中黑猩猩和斑马鱼的Cx36 ACT序列)。
在一些方面,存在位于从该多肽的羧基端起约17至30个氨基酸的保守脯氨酸或甘氨酸残基(表2)。非限制性示例如下。在人Cx43中,氨基酸363处的脯氨酸残基位于羧基端起19个氨基酸。在鸡Cx43中,氨基酸362处的脯氨酸残基位于羧基端起18个氨基酸。在人Cx45中,氨基酸377处的甘氨酸残基位于羧基端起19个氨基酸。在大鼠Cx33,中,氨基酸258处的脯氨酸残基位于羧基端起往后28个氨基酸。在一些方面,本文公开的组合物的多肽不包含与位于从羧基端起约17至30个氨基酸的这个保守的脯氨酸或甘氨酸残基临近的氨基酸。
在一些方面,本文公开组合物的多肽包含一个、二、三个或全部选自以下的氨基酸基序:1)II型PDZ结合基序、2)脯氨酸(P)铰链残基和/或甘氨酸(G)铰链残基;3)簇集的磷酰-丝氨酸(S)残基和/或磷酰-苏氨酸(T)残基;和4)高频率带正电荷的精氨酸(R)和赖氨酸(K)和带负电荷的天冬氨酸(D)和/或谷氨酸(E)氨基酸)。在一些方面,多肽包含羧末端处的II型PDZ结合基序、与PDZ结合基序临近的脯氨酸(P)和/或甘氨酸(G)铰链残基和与铰链残基临近的带正电荷残基(K、R、D、E)。
在一些方面,多肽的超过约50%、超过约60%、超过约70%、超过约80%、或超过约90%氨基酸包含以下一个或多个氨基酸残基:脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、磷酰-丝氨酸(S)、磷酰-苏氨酸(T)、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)氨基酸残基。氨基酸脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)可能对决定蛋白质结构和功能重要。不受理论约束,认为脯氨酸残基和甘氨酸残基在蛋白质的3D结构中提供紧密转角,从而使得产生功能所需要的多肽折叠构象成为可能。带电荷的氨基酸序列经常位于已折叠蛋白质的表面并且可能对多肽介导的化学相互作用(包括蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用、酶-底物相互作用和蛋白质-核酸相互作用)重要。在一些方面,所公开组合物的多肽包含与II型PDZ结合基序临近的脯氨酸(P)和甘氨酸(G)赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)和/或谷氨酸(E)富含区域。
αCx37的18个最末羧端氨基酸序列代表了ACT肽主链上的例外变异。Cx37 ACT样序列是GQKPPSRPSSSASKKQ*YV(SEQ ID NO:43)。因此,Cx37的4个羧端氨基酸仅部分地符合II型PDZ结合结构域。替代经典的II型PDZ结合结构域,Cx37在位置2具有中性Q*,其中将预期有疏水性氨基酸。从而,Cx37包含可能称作II型PDZ结合结构域样的序列。然而,Cx37严格地维持ACT肽组织架构的全部其他方面,包括簇集的丝氨酸残基、频繁的R残基和K残基和与PDZ结合结构域样序列临近的P丰富序列;并且因此,与上文所列的其他>70种α连接蛋白共有ACT样组织架构的总体保守水平。进一步,Cx37 ACT样羧端的功能特性还与其他α连接蛋白共有。
为了比较,表2中显示β连接蛋白Cx26。Cx26没有羧端II型PDZ结合基序;小于30%的最末羧端氨基酸包含S、T、R、D或E残基;它没有与含有簇集的P和G铰链残基的II型PDZ结合基序或PDZ结合样基序临近的基序的正证据;并且没有簇集的、重复序列样丝氨酸和苏氨酸磷酰-氨基酸基序的证据。Cx26的确具有三个赖氨酸(K)残基,逐一簇集在序列的羧端附近。但是,发现在上文所列的>70种α连接蛋白中所研究的α连接蛋白未显示羧端处三个重复K残基结构域的这种特征(Cx26是一种β连接蛋白,因此依据定义,没有ACT结构域)。
在一些方面,本文公开组合物的多肽包含该多肽的变体、衍生物和片段。在一些方面,多肽的变体包含氨基酸修饰。例如,氨基酸序列修饰可以包括但不限于氨基酸置换、氨基酸插入和氨基酸缺失。在优选的方面,多肽包含保守性置换,其指将一个氨基酸残基用生物学上和/或化学上相似的另一个残基替换。在一些方面,保守性置换未明显地改变多肽的结构或功能。示例性保守性置换列于表3中。在一些方面,多肽可以包含置换、缺失、插入或其他氨基酸置换的任何组合。
表3
在一些方面,通过标准方法如位点定向诱变或PCR;标准肽合成法;和丙氨酸扫描法产生保守性置换。在Ben-Bassat等人(J.Bacterial.169:751-7,1987)、O'Regan等人(Gene 77:237-51,1989),Sahin-Toth等人(Protein Sci.3:240-7,1994),Hochuli等人(Bio/Technology 6:1321-5,1988)中更详细地描述了保守性置换。在一些方面,当多肽具有一个或多个保守性置换时,多肽的生物学活性降低不多于25%、不多于20%、不多于15%、不多于10%或不多于5%。在一些方面,多肽包含一个或多个氨基酸置换。在一些方面,多肽包含2-10个保守性置换、4-8个保守性置换、5-7个保守性置换,如,例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个保守性置换。
在具体方面,多肽包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。在一些方面,多肽可以包含SEQID NO:3的氨基酸序列,所述氨基酸序列包含在序列SEQ ID NO:1内部的单一保守性置换。在一些方面,多肽可以包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列,所述氨基酸序列包含在序列SEQ IDNO:1内部的三个保守性置换。
表4
在一些方面,所公开组合物的多肽可以包含与α连接蛋白的确定的c末端(ACT)的氨基酸序列的至少约65%、至少约66%、至少约67%、至少约68%、至少约69%、至少约70%、至少约71%、至少约72%、至少约73%、至少约74%、至少约75%、至少约76%、至少约77%、至少约78%、至少约79%、至少约80%、至少约81%、至少约82%、至少约83%、至少约84%、至少约85%、至少约86%、至少约87%、至少约88%、至少约89%、至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%序列同一性。示例性多肽(SEQ ID NO:4)与出现在人Cx43(SEQ ID NO:1)的羧端上的同一个9个氨基酸片段具有约66%序列同一性。
在一些方面,所公开组合物的多肽可以包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:9、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ IDNO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ IDNO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:91的至少约65%、至少约66%、至少约67%、至少约68%、至少约69%、至少约70%、至少约71%、至少约72%、至少约73%、至少约74%、至少约75%、至少约76%、至少约77%、至少约78%、至少约79%、至少约80%、至少约81%、至少约82%、至少约83%、至少约84%、至少约85%、至少约86%、至少约87%、至少约88%、至少约89%、至少约90%、至少约91%、至少约92%、至少约93%、至少约94%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、至少约99%序列同一性。
在一些方面,多肽可以包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:91或其保守变体或片段的氨基酸序列。在一些方面,多肽可以由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:29、SEQ IDNO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ IDNO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:42、SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:91或其保守变体或片段的氨基酸序列组成。
在一些方面,所公开组合物的多肽包含丝氨酸(S)和/或苏氨酸(T)丰富序列或基序。在一些方面,多肽中的丝氨酸和/或苏氨酸是磷酸化的。不受理论约束,认为磷酸化的丝氨酸和/或苏氨酸丰富序列可以通过增加或减少多肽的功能有效性,调节ACT肽的功能。
在一些方面,可以在多肽中插入N-糖基化(如-X-Thr/Ser)位点或O-糖基化(Ser或Thr)位点。在一些方面,可以缺失多肽中的半胱氨酸或其他不稳定残基。在一些方面,可以缺失或置换潜在的蛋白酶解位点,例如Arg;例如,可以将碱性残基缺失或用谷氨酰胺酰残基或组氨酰残基置换。在一些方面,多肽的谷氨酰胺酰残基和天冬酰胺酰残基被翻译后脱酰胺成相应的谷氨酰残基和天冬氨酰残基。其他的翻译后修饰包括但不限于:脯氨酸和赖氨酸的羟化;赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的o-氨基的甲基化(T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman&Co.,San Francisco第79-86页[1983]);N端胺的乙酰化;和C端羧基的酰胺化。
在一些方面,可以将氨基酸和肽类似物并入所公开组合物的多肽中。在一些方面,多肽可以包含D-氨基酸或与表3中所示的氨基酸相比具有不同功能性取代基的氨基酸。可以使用标准技术,如用选定的氨基酸装载tRNA分子并且工程化例如利用琥珀密码子以位点特异性方式向肽链插入氨基酸类似物的基因构建体,将氨基酸类似物并入多肽链中(Thorson等人,Methods in Biol.77:43-73(1991);Zoller,Current Opinion inBiotechnology,3:348-354(1992);Ibba,Biotechnology&Genetic Engineering Reviews13:197-216(1995);Cahill等人TIBS,14(10):400-403(1989);Benner,TIB Tech,12:158-163(1994);Ibba和Hennecke,Bio/technology,12:678-682(1994),所述文献均通过引用的方式并入本文,至少用于与氨基酸类似物的相关材料)。进一步,多肽可以包含天然存在肽的相反立体异构体或肽类似物的立体异构体。
在一些方面,多肽可以包含并非为天然肽键的键。例如,氨基酸或氨基酸类似物的键可以包括CH2NH—、—CH2S—、—CH2—CH2—、—CH—CH—(顺式和反式)、COCH2—、—CH(OH)CH2和—CHH2SO—(可以在以下文献中找到这些键和其他键:Spatola,A.F.引自Chemistryand Biochemistry of Amino Acids,Peptides,and Proteins,B.Weinstein编著,MarcelDekker,New York,第267页(1983);Spatola,A.F.,Vega Data(1983年三月),第1卷,第3期,Peptide Backbone Modifications(一般综述);Morley,Trends Pharm Sci(1980)第463-468页;Hudson,D.等人,Int J Pept Prot Res 14:177-185(1979)(—CH2NH–,CH2CH2—);Spatola等人Life Sci 38:1243-1249(1986)(—CH H2—S);Hann J.Chem.Soc PerkinTrans.I 307-314(1982)(—CH—CH—,顺式和反式);Almquist等人J.Med.Chem.23:1392-1398(1980)(—COCH2—);Jennings-White等人Tetrahedron Lett 23:2533(1982)(—COCH2—);Szelke等人欧洲申请EP 45665CA(1982):97:39405(1982)(–CH(OH)CH2–);Holladay等人Tetrahedron.Lett 24:4401-4404(1983)(—C(OH)CH2—)和Hruby Life Sci31:189-199(1982)(—C(OH)CH2—);所述文献各自通过引用的方式并入本文。
在一些方面,肽、类似物可以在键原子之间具有多于一个原子,如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸等。
不受理论约束,认为氨基酸类似物和肽类似物往往具有增强或合乎需要的特性,如生产更经济、化学稳定性更高、药理学特性(半衰期、吸收、效价、有效性等)增强、特异性改变(例如,广谱生物学活性)、抗原性降低、跨生物屏障(例如,消化道,血管、血-脑屏障)能力更大和其他等。D-氨基酸可以用来产生更稳定的肽,因为D氨基酸不被肽酶等识别。用相同类型的D-氨基酸系统性置换共有序列的一个或多个氨基酸(例如,D-赖氨酸替代L-赖氨酸)可以用来产生更稳定的肽。半胱氨酸残基可以用来环化两种或更多种肽或将其接合在一起。不受理论约束,认为这可以有益于约束肽成为特定的构象。(Rizo和GieraschAnn.Rev.Biochem.61:387(1992),通过引用方式并入本文)。
在一些方面,所公开组合物的多肽可以包含细胞内化转运蛋白或序列。细胞内化序列可以是本领域已知或新发现的任何内化序列或其保守性变体。不受理论约束,认为该多肽的效率胞质定位被按顺式或反式方式与多肽化学连接的细胞内化转运蛋白增强。在一些方面,可以通过与Tat-HA肽组合或暴露于光将多肽转导入细胞。不受理论约束,认为细胞内化转运蛋白的效率被光或用Tat-HA肽共转导细胞进一步增强。
细胞内化转运蛋白和序列的非限制性示例包括触角足蛋白(Antennapedia)序列、TAT、HIV-Tat、穿透肽、Antp-3A(Antp突变体)、Buforin II、转运肽、MAP(模式两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB1、Pep-7、HN-1、BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)和BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)(参见表5)。
表5
所公开组合物的多肽还可以包含由SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:14(Bucci,M.等人2000.Nat.Med.6,1362-1367)、SEQ ID NO:15(Derossi,D.等人1994.Biol.Chem.269,10444-10450)、SEQ ID NO:16(Fischer,P.M.等人2000.J.Pept.Res.55,163-172)、SEQ IDNO:17(Frankel,A.D.和Pabo,C.O.1988.Cell 55,1189-1193;Green,M.和Loewenstein,P.M.1988.Cell 55,1179-1188)、SEQ ID NO:18(Park,C.B.等人2000.Proc.NatlAcad.Sci.USA97,8245-8250)、SEQ ID NO:19(Pooga,M.等人1998.FASEB J.12,67-77)、SEQID NO:20(Oehlke,J.等人1998.Biochim.Biophys.Acta.1414,127-139)、SEQ ID NO:21(Lin,Y Z.等人1995.J.Biol.Chem.270,14255-14258)、SEQ ID NO:22(Sawada,M.等人2003.Nature Cell Biol.5,352-357)、SEQ ID NO:23(Lundberg,P.等人2002.Biochem.Biophys.Res.Commun.299,85-90)、SEQ ID NO:24(Elmquist,A.等人2001.Exp.CellRes.269,237-244)、SEQ ID NO:25(Morris,M.C.等人2001.Nature Biotechnol.19,1173-1176)、SEQ ID NO:26(Rousselle,C.等人2000.Mol.Pharmacol.57,679-686)、SEQ ID NO:27(Gao,C.等人2002.Bioorg.Med.Chem.10,4057-4065)或SEQ ID NO:28(Hong,F.D.和Clayman,G.L.2000.Cancer Res.60,6551-6556)代表的氨基酸序列。所公开组合物的多肽还可以包含BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)或BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)(igneron,J.P.等人1998.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93,9682-9686)。前述参考文献因而通过引用的方式完整并入本文用于教授细胞内化载体和序列。现在已知或后来鉴定的任何其他内化序列可以与本文公开组合物的任一多肽组合。
所公开组合物的多肽可以包含与任何细胞内化序列组合的任何ACT序列。表6中给出所述组合的非限制性示例。所公开组合物的多肽可以包含一种触角足序列,后者包含:氨基酸序列SEQ ID NO:7;氨基酸序列SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。在具体的实施方案中,多肽包含连接蛋白43的与触角足序列连接的9个羧端最末氨基酸,并且包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
表6.示例性多肽
术语“αCT1”在本文中与“aCT1”或“ΑCT1”互换使用,并且指根据SEQ ID NO:2的多肽的25个氨基酸。
美国专利号7,786,074中描述了关于本文公开的多肽的更多细节,所述文献通过引用方式完整并入本文。
纳米粒子组合物
在一些实施方案中,本公开提供一种组合物,其包含一个或多个纳米粒子,其中纳米粒子包含一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物和治疗有效量的本文提供的α连接蛋白多肽。在一些实施方案中,本公开提供一种包含一个或多个纳米粒子的组合物,其中纳米粒子包含一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物和治疗有效量的包含根据SEQ IDNO:1的氨基酸序列的肽。在一些实施方案中,肽还包含细胞内化序列。细胞内化序列可以包含选自以下蛋白质的氨基酸序列:触角足蛋白、TAT、HIV-Tat、穿透肽、Antp-3A(Antp突变体)、Buforin II、转运肽、MAP(模式两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB 1、Pep-7、HN-1、BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)和BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)。在一些实施方案中,肽包含根据SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
本公开的纳米粒子可以包含一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物。如本文所用的术语“生物可降解或生物相容性聚合物”指生物可降解的或生物相容的或既生物可降解又生物相容的聚合物。生物相容性一般指遭免疫系统的至少一部分急性排异的材料,即,植入受试者的生物非相容性材料在受试者体内激发免疫应答,所述免疫应答可能如此充分地严重,从而不能适当地控制免疫系统对该材料的排异,并且往往程度如此,从而必须从受试者体内取出该材料。一个确定生物相容性的简单测试可以是在体外将聚合物暴露给细胞;生物相容性聚合物是一般在中等浓度(例如,在50微克/106个细胞的浓度)将不导致细胞明显死亡的聚合物。例如,当暴露于细胞如成纤维细胞或上皮细胞时,生物相容性聚合物可引起不超过约20%细胞死亡,即使被这类细胞吞噬或摄取亦是如此。如本文所用,“生物可降解”聚合物是这些聚合物,当引入细胞时,所述聚合物由细胞装置分解(生物可降解)和/或由化学过程如水解(化学可降解)分解成细胞可以重复使用或处置、同时对细胞无明显毒性作用的组分。在一个实施方案中,生物可降解聚合物及其降解副产品可以是生物相容的。例如,一种构思的聚合物可以是当暴露于水(例如,在受试者体内)时自发水解的聚合物,所述聚合物可以在暴露于热(例如,在约37℃的温度)时降解。聚合物降解可以按不同速率发生,这取决于所使用的聚合物或共聚物。例如,取决于聚合物,聚合物的半衰期(50%聚合物可以降解成单体和/或其他非聚合物部分的时间)可以处于天、周、月或年数量级。聚合物可以例如,通过酶活性或细胞装置生物降解,在一些情况下,例如,通过暴露于溶菌酶(例如,具有相对低的pH)降解。在一些情况下,聚合物可以分解成细胞可以重复使用或处置、同时对细胞无明显毒性作用的单体和/或其他非聚合物部分(例如,聚乳酸可以水解以形成乳酸,聚乙交酯可以水解以形成乙醇酸等)。
合适的生物可降解或生物相容性聚合物将对技术人员轻易显而易见。例如,本公开的一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物包括但不限于:聚(己内酯)(PCL)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEO-共-D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PPO-共-D,L-丙交酯)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚-L-赖氨酸(PLL)、羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)、聚乙二醇、聚-L-谷氨酸、聚(羟酸)、聚酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)(PEG)、聚亚烷基氧化物(PEO)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、聚(醋酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)(PVC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚硅氧烷、聚苯乙烯、聚氨酯、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、聚((甲基)丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚((甲基)丙烯酸乙酯)、聚((甲基)丙烯酸丁酯)、聚((甲基)丙烯酸异丁酯)、聚((甲基)丙烯酸己酯)、聚((甲基)丙烯酸异癸酯)、聚((甲基)丙烯酸月桂酯)、聚((甲基)丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚二噁烷酮、聚二噁烷酮共聚物、聚羟链烷酸酯、聚丙烯延胡索酸酯、聚氧甲烯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、碳酸三亚甲酯、聚(N-丙烯酰吗啉)(PAcM)、聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMOX)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOZ)和聚甘油。在一些实施方案中,一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA和PVA。
在一些实施方案中,PLGA的MW为约4,000至约240,000Da。在一些实施方案中,PLGA的MW为约7,000至约17,000Da。例如,PLGA的MW可以为约7,000Da、约8,000Da、约9,000Da、约10,000Da、约11,000Da、约12,000Da、约13,000Da、约14,000Da、约15,000Da、约16,000Da、或约17,000Da,包括全部整数及其之间的范围。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的50:50乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的5:95乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的10:90乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的15:85乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的20:80乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的25:75乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的30:70乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的35:65乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的40:60乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的45:55乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的50:50乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的55:45乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的60:40乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的65:35乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的70:30乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的75:25乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的80:20乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的85:15乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的90:10乳酸:乙醇酸。在一些实施方案中,PLGA是酸封端的95:5乳酸:乙醇酸。
在一些实施方案中,PVA的MW为约8,000至约186,000Da(例如约13,000至约23,000Da)。例如,PVA的MW可以为约13,000Da、约14,000Da、约15,000Da、约16,000Da、约17,000Da、约18,000Da、约19,000Da、约20,000Da、约21,000Da、约22,000Da、或约23,000Da,包括全部整数及其之间的范围。
在一些实施方案中,PVA的量介于约0.05%(w/v)至约5%(w/v)之间。例如,组合物中PVA的量是约0.1%(w/v)、约0.2%(w/v)、约0.3%(w/v)、约0.4%(w/v)、约0.5%(w/v)、约0.6%(w/v)、约0.7%(w/v)、约0.8%(w/v)、约0.9%(w/v)、约1.0%(w/v)、约1.1%(w/v)、约1.2%(w/v)、约1.3%(w/v)、约1.4%(w/v)、约1.5%(w/v)、约1.6%(w/v)、约1.7%(w/v)、约1.8%(w/v)、约1.9%(w/v)、约2.0%(w/v)、2.1%(w/v)、约2.2%(w/v)、约2.3%(w/v)、约2.4%(w/v)、约2.5%(w/v)、约2.6%(w/v)、约2.7%(w/v)、约2.8%(w/v)、约2.9%(w/v)、约3.0%(w/v)、3.1%(w/v)、约3.2%(w/v)、约3.3%(w/v)、约3.4%(w/v)、约3.5%(w/v)、约3.6%(w/v)、约3.7%(w/v)、约3.8%(w/v)、约3.9%(w/v)、约4.0%(w/v)、4.1%(w/v)、约4.2%(w/v)、约4.3%(w/v)、约4.4%(w/v)、约4.5%(w/v)、约4.6%(w/v)、约4.7%(w/v)、约4.8%(w/v)、约4.9%(w/v)或约5.0%(w/v),包括全部整数及其之间的范围。在一些实施方案中,PVA的量可以范围在约0.1%(w/v)至约5%(w/v)之间。例如,PVA的量的范围可以在约0.1%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约0.1%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约0.1%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.1%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约0.1%(w/v)至约1%(w/v)之间、在约0.2%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约0.2%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约0.2%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.2%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约0.2%(w/v)至约1%(w/v)之间、在约0.3%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约0.3%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约0.3%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.3%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约0.3%(w/v)至约1%(w/v)之间、在约0.4%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约0.4%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约0.4%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.4%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约0.4%(w/v)至约1%(w/v)之间、在约0.5%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约0.5%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约0.5%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.5%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约0.5(w/v)至约2%(w/v)之间、在约0.5%(w/v)至约1%(w/v)之间、在约1%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约1%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约1%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约1%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约1%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约4%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约3%(w/v)之间、在约3%(w/v)至约5%(w/v)或在约4%(w/v)至约5%(w/v)之间。在一些实施方案中,PVA的量介于约0.3%(w/v)至约2.5%(w/v)之间。
在一些实施方案中,PLGA的量介于约2%(w/v)至约10%(w/v)之间。例如,组合物中PLGA的量是约2.0%(w/v)、2.1%(w/v)、约2.2%(w/v)、约2.3%(w/v)、约2.4%(w/v)、约2.5%(w/v)、约2.6%(w/v)、约2.7%(w/v)、约2.8%(w/v)、约2.9%(w/v)、约3.0%(w/v)、3.1%(w/v)、约3.2%(w/v)、约3.3%(w/v)、约3.4%(w/v)、约3.5%(w/v)、约3.6%(w/v)、约3.7%(w/v)、约3.8%(w/v)、约3.9%(w/v)、约4.0%(w/v)、4.1%(w/v)、约4.2%(w/v)、约4.3%(w/v)、约4.4%(w/v)、约4.5%(w/v)、约4.6%(w/v)、约4.7%(w/v)、约4.8%(w/v)、约4.9%(w/v)、约5.0%(w/v)、约5.1%(w/v)、约5.2%(w/v)、约5.3%(w/v)、约5.4%(w/v)、约5.5%(w/v)、约5.6%(w/v)、约5.7%(w/v)、约5.8%(w/v)、约5.9%(w/v)、约6.0%(w/v)、6.1%(w/v)、约6.2%(w/v)、约6.3%(w/v)、约6.4%(w/v)、约6.5%(w/v)、约6.6%(w/v)、约6.7%(w/v)、约6.8%(w/v)、约6.9%(w/v)、约7.0%(w/v)、7.1%(w/v)、约7.2%(w/v)、约7.3%(w/v)、约7.4%(w/v)、约7.5%(w/v)、约7.6%(w/v)、约7.7%(w/v)、约7.8%(w/v)、约7.9%(w/v)、约8.0%(w/v)、8.1%(w/v)、约8.2%(w/v)、约8.3%(w/v)、约8.4%(w/v)、约8.5%(w/v)、约8.6%(w/v)、约8.7%(w/v)、约8.8%(w/v)、约8.9%(w/v)、约9.0%(w/v)、约9.1%(w/v)、约9.2%(w/v)、约9.3%(w/v)、约9.4%(w/v)、约9.5%(w/v)、约9.6%(w/v)、约9.7%(w/v)、约9.8%(w/v)、约9.9%(w/v)或约10.0%(w/v),包括全部整数及其之间的范围。在一些实施方案中,PLGA量的范围可以在约2%(w/v)至约9%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约7%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约2%(w/v)至约2%(w/v)之间、在约3%(w/v)至约10%(w/v)之间、在约3%(w/v)至约9%(w/v)之间、在约3%(w/v)至约7%(w/v)之间、在约3%(w/v)至约5%(w/v)之间、在约4%(w/v)至约10%(w/v)之间、在约4%(w/v)至约8%(w/v)之间、在约4%(w/v)至约6%(w/v)之间、在约5%(w/v)至约10%(w/v)之间、在约5%(w/v)至约8%(w/v)之间、在约5%(w/v)至约7%(w/v)之间、在约6%(w/v)至约10%(w/v)之间、在约6%(w/v)至约9%(w/v)之间、在约6%(w/v)至约8%(w/v)之间、在约7%(w/v)至约10%(w/v)之间、在约7%(w/v)至约9%(w/v)或在约8%(w/v)至约10%(w/v)之间。
在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约10nm和约1000nm之间。例如,纳米粒子的平均直径可以是10nm、约20nm、约30nm、约40nm、约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、110nm、约120nm、约130nm、约140nm、约150nm、约160nm、约170nm、约180nm、约190nm、约200nm、210nm、约220nm、约230nm、约240nm、约250nm、约260nm、约270nm、约280nm、约290nm、约300nm、310nm、约320nm、约330nm、约340nm、约350nm、约360nm、约370nm、约380nm、约390nm、约400nm、410nm、约420nm、约430nm、约440nm、约450nm、约460nm、约470nm、约480nm、约490nm、约500nm、510nm、约520nm、约530nm、约540nm、约550nm、约560nm、约570nm、约580nm、约590nm、约600nm、610nm、约620nm、约630nm、约640nm、约650nm、约660nm、约670nm、约680nm、约690nm、约700nm、710nm、约720nm、约730nm、约740nm、约750nm、约760nm、约770nm、约780nm、约790nm、约800nm、810nm、约820nm、约830nm、约840nm、约850nm、约860nm、约870nm、约880nm、约890nm、约900nm、910nm、约920nm、约930nm、约940nm、约950nm、约960nm、约970nm、约980nm、约990nm或约1000nm,包括全部整数及其之间的范围。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径范围是约10nm至约1000nm。例如,纳米粒子的平均直径范围是约10nm至约1000nm、约10nm至约800nm、约10nm至约600nm、约10nm至约400nm、约10nm至约200nm、约10nm至约50nm、约30nm至约1000nm、约30nm至约800nm、约30nm至约600nm、约30nm至约500nm、约30nm至约400nm、约30nm至约200nm、约30nm至约50nm、约50nm至约1000nm、约50nm至约800nm、约50nm至约600nm、约50nm至约400nm、约50nm至约200nm、约50nm至约100nm、约100nm至约1000nm、约100nm至约800nm、约100nm至约600nm、约100nm至约400nm、约100nm至约300nm、约100nm至约200nm或约150nm至约200nm。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约30nm和约500nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约100nm和约300nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约100nm和约200nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径是约180nm。
本公开的纳米粒子具有均匀粒度并且轻微团聚至无团聚。均匀粒度并且轻微团聚至无团聚是合乎需要的,因为它消除对昂贵加工步骤如湿磨法和/或干磨法步骤的需求。例如,在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于之间约100nm和约300nm。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约100nm和约200nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径是约180nm。在任一前述实施方案中,可以存在纳米粒子轻微团聚至无团聚。
在一些实施方案中,包含根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽的平均量是每mg纳米粒子组合物至少约500ng。例如,在一些实施方案中,包含根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽的平均量是每mg纳米粒子组合物中至少约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900或2000ng,包括全部整数及其之间的范围。
在一些实施方案中,纳米粒子具有以约0mV至约-30mV之间的ζ电位为特征的表面电荷。例如,纳米粒子可以具有以约0mV、约-1mV、约-2mV、约-3mV、约-4mV、约-5mV、约-6mV、约-7mV、约-8mV、约-9mV、约-10mV、约-11mV、约-12mV、约-13mV、约-14mV、约-15mV、约-16mV、约-17mV、约-18mV、约-19mV、约-20mV、约-21mV、约-22mV、约-23mV、约-24mV、约-25mV、约-26mV、约-27mV、约-28mV、约-29mV或约-30mV的ζ电位为特征的表面电荷。在一些实施方案中,纳米粒子可以具有以范围约-0mV至约-25mV、约0mV至约-20mV、约0mV至约-15mV、约-0mV至约-10mV、约0mV至约-5mV、约-5mV至约-30mV、约-5mV至约-25mV、约-5mV至约-20mV、约-5mV至约-15mV、约-5mV至约-10mV、约-5mV至约-8mV、约-10mV至约-30mV、约-10mV至约-25mV、约-10mV至约-20mV、约-10mV至约-15mV、约-10mV至约-12mV、约-15mV至约-30mV、约-15mV至约-25mV、约-15mV至约-20mV、约-15mV至约-18mV、约-20mV至约-30mV、约-20mV至约-25mV、约-20mV至约-23mV、约-25mV至约-30mV或约-25mV至约-28mV的ζ电位为特征的表面电荷。在一些实施方案中,纳米粒子的多分散性指数(PDI)为约0.120至约0.350。例如,纳米粒子的PDI为约0.120、约0.130、约0.140、约0.150、约0.160、约0.170、约0.180、约0.190、约0.200、约0.210、约0.220、约0.230、约0.240、约0.250、约0.260、约0.270、约0.280、约0.290、约0.300、约0.310、约0.320、约0.330、约0.340至约0.350,包括全部整数及其之间的范围。
在一些实施方案中,纳米粒子可以包含额外的添加物(例如进入外相以增加包封效率并产生致密、同质的球状体)。例如,在一些实施方案中,纳米粒子进一步包含Zn2+(例如ZnO)和/或Ca2+(例如CaO)和/或Fe3+(例如FeCl3、Fe2(SO4)3、Fe(NO3)3)。
在一些实施方案中,纳米粒子的肽载量为大于约10ng肽/μg粒子。在一些实施方案中,纳米粒子的肽载量为大于约20ng肽/μg粒子、约30ng肽/μg粒子、约40ng肽/μg粒子、约50ng肽/μg粒子、约60ng肽/μg粒子、约70ng肽/μg粒子、约80ng肽/μg粒子、约90ng肽/μg粒子、约100ng肽/μg粒子、约125ng肽/μg粒子、约150ng肽/μg粒子、约175ng肽/μg粒子、约200ng肽/μg粒子、约250ng肽/μg粒子、约300ng肽/μg粒子、约400ng肽/μg粒子或约500ng肽/μg粒子。因此,在一些实施方案中,纳米粒子的加载容量为:约1%至约50%,或约1%至约25%,或约1%至约10%;或约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%。
在一些实施方案中,纳米粒子显示受控的肽释放特征,从而肽释放超过约1周、约2周、约3周、约4周或更长时间。在一些实施方案中,肽释放特征是这样的,从而约50%、约40%、约30%、约20%、约15%、约10%、约9%、约8%、约7%、约6%、约5%、约4%、约3%、约2%或约1%包封的肽在施用后头24小时释放。在一些实施方案中,少于约50%、少于约40%、少于约30%、少于约20%、少于约15%、或少于约10%包封的肽在头24小时释放。在其他实施方案中,剩余的包封肽或基本上全部的剩余包封肽历经后续2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周或4周释放。在一些实施方案中,肽释放特征基本上与以下样式相对应:在24小时,约5%至约60%包封的总肽释放;并且在约7、14、21、28天或更多天,约50%至约100%包封的总肽释放。因此例如,在24小时时间点,少于约60%包封的总肽释放,并且在21天时间点直至约100%包封的总肽释放。因此,在一些实施方案中,在24小时时间点,少于约60%、约55%、约50%、约45%、约40%、约35%、约30%、约25%、约20%、约15%、约10%或约5%包封的总肽释放。在一些实施方案中,在14天时间点,直至约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%包封的总肽释放。在一些实施方案中,在21天时间点,直至约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%包封的总肽释放。在一些实施方案中,在28天时间点,直至约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%或约100%包封的总肽释放。在一些实施方案中,在头24小时存在少于约50%或约10%、或少于约10%的肽初始“骤增”释放;并且历经后续1、2或3周释放约50%、60%、70%、80%、90%或更多肽。技术人员将领会,可以对特定适应症调整释放。例如,可以用截止第14天完全释放(例如约80%-100%)包封总肽的纳米粒子最佳治疗一种目标适应症,而用截止第28天完全释放(例如约80%-100%)已包封总肽的纳米粒子最佳治疗第二目标适应症。因此,在一些实施方案中,纳米粒子截止第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天、第25天、第26天、第27天、第28天、第29天、第30天或第31天充分释放(例如约80%-100%)包封总肽。
在一些实施方案中,纳米粒子可以包含不同或额外的稳定剂、表面活性剂和/或乳化剂。合适的试剂包括但不限于聚山梨醇酯、烷基磺基琥珀酸酯、烷基酚、乙氧基化烷基酚、烷基苯磺酸盐、脂肪酸、乙氧基化脂肪酸、丙氧基化脂肪酸、脂肪酸盐、妥尔油(tall oil)、蓖麻油、三酰甘油、乙氧基化三酰甘油、烷基葡糖苷和混合物及衍生化脂肪酸如美国专利号6,849,581中公开的那些,所述文献通过引用方式完整并入本文。合适的聚山梨醇酯包括但不必然地限于山梨糖醇酐单月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、脱水山梨糖醇单癸酸酯、脱水山梨糖醇单十八烷酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等及其乙氧基化衍生物。例如,这些试剂可以在其上具有至多20个乙氧基。合适的聚山梨醇酯包括但不必然地限于可从Croda International PLC获得的40、SPAN 40、SPAN 60和SPAN 80聚山梨醇酯。其他合适的试剂包括硬脂醇、卵磷脂、脂肪酸胺、乙氧基化脂肪酸胺及其混合物。在一个非限制性实施方案中,使用多于一个试剂。
在一些实施方案中,构思一种适于冷冻和/或储存的组合物,所述组合物包含本文公开的纳米粒子和适于冷冻的溶液,例如,向纳米粒子组合物添加蔗糖溶液和/或环糊精溶液。例如,冷冻保护剂可以起到冷冻时防止粒子聚集的作用。多种合适的冷冻保护剂将对技术人员轻易显而易见,并且包括但不限于蔗糖、海藻糖、右旋糖或山梨醇。
药物制剂
在一些实施方案中,本公开提供一种药物制剂,其包含本公开的纳米粒子组合物。
可以配制如本文所述的包括本公开纳米粒子组合物的药物制剂,用于通过提供有效剂量的纳米粒子或根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的任何途径输送。因此,可以配制药物组合物供任何适当方式的施用,所述施用例如包括局部、口头、肠内、经鼻(即,鼻内)、吸入、鞘内、直肠、阴道、眼内、结膜下、颊部、舌下、肺内、真皮内、淋巴结内、瘤内、经皮或肠胃外施用,包括皮下、透皮、静脉内、肌内、胸骨内、海绵体内、耳道内、瘤内、颅内、椎管内或尿道内注射或输注。如本文所用的术语“肠胃外”包括离子导入(例如,美国专利号7,033,598;7,018,345;6,970,739)、超声导入(例如,美国专利号4,780,212;4,767,402;4,948,587;5,618,275;5,656,016;5,722,397;6,322,532;6,018,678)、热(例如,美国专利号5,885,211;6,685,699)、被动经皮(例如,美国专利号3,598,122;3,598,123;4,286,592;4,314,557;4,379,454;4,568,343;5,464,387;英国专利说明书号2232892;美国专利号6,871,477;6,974,588;6,676,961)、微针(例如,美国专利号6,908,453;5,457,041;5,591,139;6,033,928)施用,并且还包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内、海绵体内、鞘内、淋巴结内、耳道内、尿道内、瘤内注射或输注技术。本文更详细地描述施用方法。
在一些实施方案中,本公开提供一种药物制剂,所述药物制剂包含本公开的纳米粒子组合物和一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
可以在本文所述的组合物中使用本领域普通技术人员已知用于药物组合物中的任何生理适用或药物适用的辅料或载体(即,不干扰有效成分活性的无毒材料)。示例性辅料包括维持蛋白质稳定性和完整性的稀释剂和载体。用于治疗性用途的辅料是熟知的,并且例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,Pa.(2005))中描述,并且在本文更详细地加以描述。
用于治疗性用途的“药学上可接受的载体”是是制药领域熟知的,并且例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(编者A.R.Gennaro,1985)中描述。例如,可以使用处于生理pH的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至芳香剂。例如,苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。Id.at1449。此外,可以使用抗氧化剂和悬浮剂。Id.
在一些实施方案中,一种或多种药学上可接受的载体或辅料选自:抗粘连剂、抗氧化剂、粘结剂、包衣(coating)、压制助剂、崩解剂、染料(色料)、软化剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜物质或包衣、香料、助流剂(流动增进剂)、润滑剂、防腐剂、吸附剂、悬浮或分散剂、甜味剂和化合水(waters of hydration)。在一些实施方案中,一种或多种药学上可接受的载体或辅料选自:二丁基羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、尼泊金甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、尼泊金丙酯、视黄醇棕榈酸酯、紫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲基淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E(α-生育酚)、维生素C和木糖醇。
在一些实施方案中,制剂可以是为注射所配制的液体剂。液体药物制剂可以包含例如以下一者或多者:无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、优选地生理盐水、林格液、等渗氯化钠、可以充当溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他溶剂;抗细菌剂;抗氧化剂;络合剂;缓冲剂和用于调节张力的物质如氯化钠或右旋糖。肠胃外制剂可以装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。在具体的实施方案中,使用生理盐水的用途,并且可注射用药物组合物可选地是无菌的。在一些实施方案中,还包含稀释剂如缓冲液、抗氧化剂如抗坏血酸、糖如葡萄糖、蔗糖或糊精、络合剂如EDTA和谷胱甘肽。
在一些实施方案中,为口服施用配制制剂。在一些实施方案中,辅料和/或粘合剂可以存在。适用于在本申请中的固态载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、甘露醇等。固态载体还可以包含一种或多种充当芳香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压制助剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质;它也可以是包封用材料。在粉剂中,载体可以是处于含精细分散活性化合物的混合物中的精细分散固体。在片剂中,活性化合物以合适的比例与具有必需压制特性的载体混合并且按所需的形状和尺寸压制。粉剂和片剂优选地含有至多99%的活性化合物。合适的固态载体例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷、低熔性蜡和离子交换树脂。可以通过压制或模制,可选地连同一种或多种辅助成分一起,制造片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备压制片,所述活性成分可选地与粘结剂(例如,聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如,羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面有活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物,制造模制的片剂。可以将片剂可选地包衣或刻痕并且可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供预期释放特征,如此配制片剂,从而引起其中有效成分的缓释或控释。可以可选地为片剂提供肠衣,以提供在除胃之外的消化道部分中释放
在一些实施方案中,制剂处于气雾剂、乳膏、泡沫、乳液、凝胶、液体、洗剂、糊剂、粉末、固状、喷雾或其任意组合的形式。
在一些实施方案中,本公开提供一种局部用制剂,所述局部用制剂包含本公开的纳米粒子组合物。在一些实施方案中,局部用制剂还包含羟乙基纤维素凝胶。在一些实施方案中,羟乙基纤维素凝胶使本文提供的α连接蛋白肽稳定化。
包含本公开的纳米粒子组合物的药物制剂可以意在供局部施用,在这种情况下,载体可以适当地包含溶液、乳液、油膏或凝胶基质。基质例如可以包含以下一种或多种:矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和乙醇及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于局部施用的药物组合物中。如果意图供透皮施用,则该组合物可以包括透皮贴剂或离子导入装置。
在一些实施方案中,提供的药学上可接受的载体是泊洛沙姆。依据商标提及的泊洛沙姆是在水中形成热可逆凝胶的非离子表面活性剂。泊洛沙姆是聚氧化乙烯-聚环氧丙烷-聚氧化乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物。两条聚氧化乙烯链亲水,但聚丙烯链疏水。置于水溶液中之时,这些疏水特征和亲水特征带电。PEO-PPO-PEO链采取其中疏水性中心将汇集以形成胶束的小链形式。随后,胶束倾向于具有胶凝特征,因为它们成组汇集以形成其中水仅略微存在于亲水末端附近的固形物(凝胶)。当冷却时,它变成液体,但加温时,它硬化。这种特征性使其可用于中药物复配,因为当它冰冷时,可以将它吸入注射器供精确剂量测量。当它升温至体温(施加至皮肤时)时,它增稠至完美稠度(特别与大豆卵磷脂/棕榈酸异丙酯组合时),以促进适宜的涂擦和黏附。广泛使用(F127),因为它容易获得并且因此将它用于这类药物应用中。F127具有100:65:100的EO:PO:EO比率,所述比率以重量计具有2:1的PEO:PPO比率。Pluronic凝胶是水溶液并且一般含有20-30%的F-127。因此,可以在F127中施用提供的组合物。
在一些实施方案中,局部用制剂还包含缓冲剂。合适的缓冲剂包括碱金属(钠和钾)或碱土金属(钙和镁)碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、邻苯二甲酸酯、酒石酸盐、琥珀酸盐等,如磷酸钠或钾、柠檬酸钠或钾、硼酸钠或钾、乙酸钠或钾、碳酸氢钠或钾和碳酸钠或钾。合适缓冲剂的非限制性示例包括氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化铝/氢氧化镁共沉淀物、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、乙酸钙、重碳酸钙、硼酸钙、碳酸钙、重碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、钙邻苯二甲酸酯、磷酸钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、双碱性磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、琥珀酸二钙、干态氢氧化铝凝胶、L-精氨酸、乙酸镁、铝酸镁、硼酸镁、碳酸氢镁、碳酸镁、柠檬酸镁、葡糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、偏硅酸铝酸镁、氧化镁、邻苯二甲酸镁、磷酸镁、硅酸镁、琥珀酸镁、酒石酸镁、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、硼酸钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、邻苯二甲酸钾、磷酸钾、聚磷酸钾、焦磷酸钾、琥珀酸酯钾、酒石酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乳酸钠、邻苯二甲酸钠、磷酸钠、聚磷酸钠、焦磷酸钠、倍半碳酸钠、琥珀酸钠、酒石酸钠、三聚磷酸钠、合成性水滑石、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、磷酸三钾、磷酸三钠和氨丁三醇。(部分地基于Merck Index,Merck&Co.Rahway,N.J.(2001)中提供的清单)。另外,归因于蛋白质或蛋白质水解物与胃酸反应的能力,它们也可以在本发明实施方案中充当缓冲剂。另外,上文提到的缓冲剂的组合或混合物可以用于本文所述的药物制剂中。在一些实施方案中,缓冲剂是磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中,缓冲剂维持局部用制剂的pH介于约5和约7之间。例如,缓冲剂维持局部用制剂的pH介于约5.0、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.7、约6.8、约6.9、或约7之间
制造方法
在一些实施方案中,本公开提供一种制造本公开纳米粒子组合物的方法,所述方法包括步骤
(a)使包含一种或多种溶解于有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第一溶液与包含溶解于第一水溶剂中的根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽的第二溶液合并;
(b)乳化步骤(a)的混合物;
(c)向包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液添加步骤(b)的乳液;
(d)移除有机溶剂;并且
(e)可选地使产物(d)纯化。
在一些实施方案中,该方法还包括步骤(f):冷冻和/或冻干(d)或(e)的产物。在一些实施方案中,通过将(c)的混合物搅拌足以从混合物移除有机溶剂的时间量,进行步骤(d)。在一些实施方案中,当通过搅拌(c)的混合物持续足以从混合物移除有机溶剂的时间量来进行步骤(d)时,所消耗以(例如借助蒸发)从混合物移除溶剂的时间可以是15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约一小时又15分钟、约一小时又30分钟、约一小时又45分钟、约两小时、约两小时又15分钟、约两小时和30分钟、约两小时和45分钟、约三小时、约四小时、约五小时、约六小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约一天。在一些实施方案中,足以从混合物移除有机溶剂的时间量是约1分钟约10小时。在一些实施方案中,足以从混合物移除有机溶剂的时间量是约3小时。足以从混合物移除有机溶剂的时间量可以基于多种因素变动,如溶剂移除技术、温度与压力和有机溶剂。例如,在一些实施方案中,当通过搅拌(c)的混合物持续足以从混合物移除有机溶剂的时间量来进行步骤(d),并且有机溶剂是乙酸乙酯是溶剂时,为从混合物移除乙酸乙酯(例如借助蒸发)所消耗的时间可以是15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约一小时又15分钟、约一小时又30分钟、约一小时又45分钟、约两小时、约两小时又15分钟、约两小时和30分钟、约两小时和45分钟、约三小时、约四小时、约五小时、约六小时、约9小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约一天。在一些实施方案中,足以从混合物移除乙酸乙酯的时间量是约1分钟约10小时。在一些实施方案中,足以从混合物移除乙酸乙酯的时间量是约3小时。在一些实施方案中,步骤(d)中移除约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90或约100%的有机溶剂。在一些实施方案中,通过旋转蒸发法进行步骤(d)。
在一些实施方案中,在超声处理期间进行步骤(a)。超声处理可以在混合第一溶液和第二溶液后继续。例如,可以混合第一溶液和第二溶液,同时将混合物进行超声处理并且混合物可以此后继续接受超声处理一段时间。因此,总超声处理时间可以是从大致数秒至超过一小时。例如,超声处理时间可以是5秒、约10秒、约15秒、约20秒、约30秒、约45秒、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟至约1小时。在一些实施方案中,超声处理总时间是约2分钟。在一些实施方案中,超声处理是按40%振幅进行探头超声处理。
在一些实施方案中,同时进行涡旋混合期间进行步骤(c)。如本文定义,“同时进行涡旋混合”意指涡旋混合间歇地出现,同时一直添加乳液(例如,以逐滴方式)。例如,将步骤(b)的一些乳剂添加至第二溶液,因此进行涡旋混合步骤,并且重复这个过程是直至添加步骤(b)的全部乳液。在一些实施方案中,步骤(c)包括向包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液添加步骤(b)的乳液,继而使混合物涡旋混合。超声处理可以在步骤(b)的乳液后继续进行,并且一同添加包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液。例如,可以添加步骤(b)的乳液和包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液,同时将混合物涡旋混合并且混合物可以此后继续接受涡旋混合一段时间。因此,涡旋混合总时间可以是从大致数秒至超过一小时。例如,涡旋混合时间可以是5秒、约10秒、约15秒、约20秒、约30秒、约45秒、约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟至约1小时。在一些实施方案中,在步骤(d)之前,对步骤(c)的产物进行超声处理。在一些实施方案中,在步骤(d)期间,对步骤(c)的产物进行超声处理。在一些实施方案中,在步骤(d)之前和期间,对步骤(c)的产物进行超声处理。
技术人员将认识到的多种纯化本公开产物的方法。例如,在一些实施方案中,通过洗涤产物(d)进行步骤(e)的纯化。在一些实施方案中,通过透析、蒸发或依次离心进行步骤(e)的纯化。
在一些实施方案中,对步骤(c)–(f)中任一步的产物灭菌。合适的灭菌方法将对技术人员轻易显而易见。例如,合适的灭菌技术包括但不限于加热灭菌、化学灭菌、照射灭菌和过滤。
在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,步骤(c)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
多种可以用于本公开的方法中的有机溶剂对技术人员轻易显而易见。合适的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲氧基丙醇、丁醇,DMSO、二噁烷、DMF、NMP、THF、丙酮、二氯甲烷、甲苯或两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施方案中,有机溶剂是乙酸乙酯。
术语“水溶剂”指以水作为主要组分并且在室温呈液态的组合物。在一些实施方案中,第一和第二水溶剂是水。
在一些实施方案中,本公开提供一种制造本公开纳米粒子组合物的方法,所述方法包括:
(a)提供
根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物;和
反溶剂;
(b)将根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物与反溶剂混合,从而形成纳米粒子组合物;并且
(c)可选地使(b)的产物纯化。
在一些实施方案中,该方法还包括步骤(d):冷冻和/或冻干(b)或(c)的产物。
在一些实施方案中,用射流混合器进行混合。例如,射流混合器可以是含有2束射流的约束撞击射流(CIJ)混合器或含有至多4束射流的多入口涡旋混合混合器(MIVM)。因此,在一些实施方案中,射流混合器是2-射流混合器。在一些实施方案中,射流混合器是4-射流混合器。在一些实施方案中,用进行混合共轴湍流射流混合器、Roughton混合器、T型混合器(tee mixer)、涡旋混合混合器或微型、微量或手持CIJ和MIVM混合器。
多种水可溶混性有机溶剂可以用于本公开的情境中。术语“水可溶混性有机溶剂”指除水之外在室温和在常压与水轻易形成均一溶液的溶剂。合适的水可溶混性有机溶剂示例包括乙醇、醇、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)和甲酸。在一些实施方案中,水可溶混性有机溶剂是DMSO。
如本文所用,术语“反溶剂”指一种溶剂,其中用来溶解聚合物的溶剂还与反溶剂可溶混,但聚合物不溶于反溶剂中。在一些实施方案中,使用水作为“反溶剂”。在不受任何具体理论约束的情况下,当混合两种溶剂时,聚合物从溶液析出,在过程中捕获根据SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。在一些实施方案中,步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
在一些实施方案中,氨基酸序列的纳米粒子包封效率大于约20%。例如,氨基酸序列的纳米粒子包封效率大于约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%或约99%。
这些方法令人惊讶地产生具有具有均匀粒度并且轻微团聚至无团聚的纳米粒子。均匀粒度并且轻微团聚至无团聚是合乎需要的,因为它消除对昂贵加工步骤如湿磨法和/或干磨法步骤的需求。例如,在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于之间约100nm和约300nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径介于约100nm和约200nm之间。在一些实施方案中,纳米粒子的平均直径是约180nm。在任一前述实施方案中,可以存在纳米粒子轻微团聚至无团聚。在一些实施方案中,这些方法制造纳米粒子而不需要昂贵加工步骤如湿磨法或干磨法。
在一些实施方案中,本公开提供一种制造局部用制剂的方法,所述方法包括:
a)使丙二醇、丙三醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯混合直至尼泊金酯彻底溶解;
b)单独地混合纯水、EDTA、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和D-甘露醇直至获得透明溶液;
c)向来自b)的溶液添加来自a)的溶液,用纯水淋洗来自a)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液目视均质;
d)采用均化混合,向c)的合并溶液添加羟乙基纤维素并且混合直至聚合物完全分散;
单独地混合纯水与根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列直至肽彻底溶解;
f)向来自d)的溶液添加来自e)的溶液,用纯水淋洗来自e)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液均质。
治疗的方法
在一些实施方案中,本公开提供一种治疗有需要的患者体内癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用治疗有效量的本公开药物制剂。
可以用本公开的组合物治疗多种癌症。例如,在一些实施方案中,癌选自:胶质瘤,淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病,霍奇金病,髓样白血病,膀胱癌,脑癌,神经系统癌症,头颈癌,头颈部鳞状细胞癌,肾癌症,肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌,神经母细胞瘤,胶质母细胞瘤,卵巢癌,前列腺癌,皮肤癌症,肝癌,黑素瘤,口、咽、喉和肺的鳞状细胞癌,结肠癌,宫颈癌症(cervical cancer),宫颈癌(cervical carcinoma),乳腺癌,和上皮癌,肾癌,泌尿生殖系统癌,肺癌,食管癌,头颈癌,大肠癌,造血系统癌,睾丸癌,结肠癌和直肠癌,前列腺癌症或胰腺癌,横纹肌肉瘤,脊髓肿瘤,以及骨癌症如骨肉瘤、Ewing肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤和巨细胞骨肿瘤。在一些实施方案中,癌症是胶质瘤。在一些实施方案中,胶质瘤是胶质母细胞瘤。
可以通过提供有效剂量的纳米粒子或根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的任何方法,施用本公开的药物制剂。因此,可以通过以下任何途径施用药物制剂:局部、口头、肠内、经鼻(即,鼻内)、吸入、鞘内、直肠、阴道、眼内、结膜下、颊部、舌下、肺内、真皮内、淋巴结内、瘤内、经皮或肠胃外施用,包括皮下、透皮、静脉内、肌内、胸骨内、海绵体内、耳道内、瘤内、颅内、椎管内或尿道内注射或输注。在一些实施方案中,借助注射施用药物制剂。例如,通过皮下、真皮内、肌内、瘤内、或静脉内注射施用药物制剂。在一些实施方案中,通过瘤内注射施用药物制剂。
最近研究显示,缝隙连接蛋白——连接蛋白43(Cx43)借助其羧基端(CT)使GBM细胞抵抗TMZ(Murphy等人,Cancer Res.76:139-49(2016))。在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白多肽纳米粒子制剂通过抑制α连接蛋白活性,对抗TMZ或其他化疗药的耐药性。
因此,在一些实施方案中,该方法还包括施用化疗药(例如TMZ)。可以使用多种化疗药并且它们将对技术人员轻易显而易见。合适的化疗药包括但不限于:毒素(例如,皂草毒素蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、溴化乙锭、白喉毒素和假单胞菌外毒素);紫杉烷类;烷基化剂(例如,替莫唑胺(TMZ)、氮芥类如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(isofamide)、二氯甲二乙胺、美法仑和尿嘧啶氮芥;氮丙啶如噻替派;甲磺酸盐酯如白消安;亚硝基脲类如卡莫司汀、罗莫司汀和链脲佐菌素;铂络合物(例如,顺铂、卡铂、四铂(tetraplatin)、奥马铂、thioplatin、沙铂、奈达铂、奥沙利铂、heptaplatin、异丙铂、反式铂(transplatin)和洛铂);生物还原性烷基化剂如丝裂霉素、甲基苄肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺(altretamine));DNA链断裂剂(例如,博来霉素);拓扑异构酶II抑制剂(例如,安吖啶、美诺立尔、氨萘非特(amonafide)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素,N,N-二苄基柔红霉素、椭圆玫瑰树碱、柔红霉素、吡唑啉吖啶、伊达比星、米托蒽醌、m-AMSA、比生群、多柔比星(阿霉素)、去氧多柔比星,依托泊苷(VP-16)、磷酸依托泊苷、oxanthrazole、红比腙(rubidazone)、表柔比星、博来霉素和替尼泊苷);DNA小沟结合剂(例如,plicamydin);抗代谢物(例如,叶酸拮抗药如甲氨蝶呤和曲美沙特);嘧啶拮抗药如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖孢苷和氟尿苷;嘌呤拮抗药如巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁;天冬酰胺酶;和核糖核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲);蒽环类;与微管蛋白互作剂(例如,长春新碱、长春碱和紫杉醇)及其组合。在一些实施方案中,化疗药是TMZ。
在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物使肿瘤对另一种疗法(如化疗药治疗)敏感。在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物增加另一个癌症疗法(如化疗药、放射疗法或手术)的有效性。因此,在一些实施方案中,本公开提供通过以下方式治疗癌症的组合物和方法:与另一种癌疗法组合来施用本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物以增强另一癌疗法的有效性。例如,在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物使肿瘤对TMZ治疗敏感。在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物恢复肿瘤对TMZ治疗的敏感性。在一些实施方案中,本文提供的α连接蛋白肽-纳米粒子组合物维持肿瘤对TMZ治疗的敏感性。
药物制剂可以在期间治疗历经多剂施用。例如,在一些实施方案中,在治疗期间(例如借助瘤内注射)施用药物制剂1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30次。因此,疗程可以持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60天。在一些实施方案中,药物制剂按连续天(例如借助瘤内注射)施用。在一些实施方案中,药物制剂按交替天(例如每两天)施用。
在一些实施方案中,化疗药(例如TMZ)与本公开的药物制剂同期施用。例如,在一些实施方案中,化疗药与药物制剂同日施用。
在一些实施方案中,化疗药(例如TMZ)不与本公开的药物制剂同期施用。例如,在一些实施方案中,在一些实施方案中,化疗药与药物制剂在不同的日期施用。
在一些实施方案中,本公开提供一种治疗受试者体内慢性伤口的方法,所述方法包括向受试者施用本公开的局部用制剂,其中将制剂按有效治疗慢性伤口的给药方案施用。在一些实施方案中,每日或每周施用制剂。在一些实施方案中,制剂按给药方案在第0天、第3天、第1周、第2周、第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周和第12周施用,其中慢性伤口的症状减轻。在又一个实施方案中,制剂不引起过高水平的副作用。在另一个实施方案中,改善慢性伤口,同时不存在有临床意义的异常。在另一个实施方案中,该方法减少至100%伤口闭合时间,如与使用护理标准治疗时的至100%伤口闭合时间相比。在其他实施方案中,如与单用任一种医护标准相比,当结合医护标准一起施用时,该方法减少至100%伤口闭合时间。在一个实施方案中,该方法减少至50%伤口闭合时间,如与使用护理标准治疗时的至50%伤口闭合时间相比。在另一个实施方案中,如与经医护标准疗法治疗的受试者中的4周时伤口闭合百分数相比,在经本文公开的方法和制剂治疗的受试者中4周时伤口闭合百分数更高。
在另一个实施方案中,该方法导致受试者中疼痛水平降低。在又一个实施方案中,通过患者自我评估确定疼痛水平。在一个实施方案中,如与医护标准治疗相比,该方法增加12周、11周、10周、9周、8周、7周、6周、5周、4周、3周或2周时的伤口平均闭合百分数。在一个实施方案中,该方法增加12周时的伤口平均闭合百分数。在一个实施方案中,如与经医护标准疗法治疗的受试者的伤口面积相比,该方法减少伤口面积。在一个实施方案中,该方法不在受试者体内诱导抗α连接蛋白多肽抗体的产生。
在另一个实施方案中,与伤口愈合医护标准治疗相比,该方法增加100%完整伤口闭合的发生率或频率。在另一个实施方案中,该方法用来治疗在1、4、12、24、36周或更多周的医护标准以内缺少足够伤口尺寸减少的溃疡。在一个实施方案中,该方法用来治疗在1、4、12、24、36周或更多周的医护标准以内伤口闭合少于50%的溃疡。在一个实施方案中,该方法用来治疗在1、4、12、24、36周或更多周的医护标准以内缺少足够伤口尺寸减少的溃疡。在一个实施方案中,该方法用来治疗在1、4、12、24、36周或更多周的医护标准以内缺少足够伤口尺寸减少的溃疡。在一个实施方案中,该方法是用来治疗溃疡具有慢性伤口特征性伤口面积和持续时间的患者。在一个实施方案中,该方法是用来治疗有溃疡的患者,所述溃疡拥有带不愈合伤口轨迹的伤口。在一个实施方案中,该方法是用来治疗具有慢性伤口特征性伤口面积和时间期限的溃疡。
在一些实施方案中,本公开提供一种治疗受试者体内慢性伤口的方法,所述方法包括除医护标准压迫疗法之外,向受试者施用本公开的局部用制剂,其中以相比单用护理标准压迫疗法所实现的更快速率和/或增加的频率修复慢性伤口。
在一些实施方案中,用于治疗慢性伤口的制剂包含至少一种α连接蛋白多肽和羟乙基纤维素凝胶。在又一个实施方案中,羟纤维素凝胶凝胶以约2%、约1.75%、约1.5%、约1.25%、约1.0%或约0.75%的浓度存在。在一个实施方案中,羟纤维素凝胶凝胶以约1.25%(w/w)的浓度存在。
在一些实施方案中,慢性伤口是溃疡。在又一个实施方案中,慢性伤口是下肢溃疡。在另一个实施方案中,慢性伤口选自静脉曲张腿部溃疡、糖尿病性足部溃疡和压力性溃疡。
在一些实施方案中,慢性伤口是溃疡(例如下肢溃疡)。在一些实施方案中,慢性伤口选自静脉曲张腿部溃疡、糖尿病性足部溃疡和压力性溃疡。
除非本文另外说明或除非与语境明显矛盾,否则本文所述的全部方法可以按任何合适的顺序进行。除非另外声明,否则本文中提供的任何和全部实施例或示例性言辞(例如,“如”)的用途仅意在更好地说明本发明而不是对本发明的范围加以限制。本说明书中的语言均不应解释为表示任何未要求保护的要素对实施本发明为必需。
本文中援引的全部参考文献,包含出版物、专利申请和专利,因而通过引用的方式并入至相同程度,如同单独和专门地指出通过引用的方式并入并且在本文中完整阐述每篇参考文献。
实施例
提供以下实施例以说明本公开,并且不应当解释为限制本公开。在实施例中,除非另外指出,否则全部份和百分数均以重量计。以下注明实施例中的缩略语。
实施例1:借助双重乳液-溶剂蒸发方法得到的用于肽受控递送的聚(乳酸-共-乙醇酸)纳米粒子
PLGA在多种应用的小分子药物递送中2-4使用。PLGA可用于小分子控释,因为它历经数周因通过裂解其主链酯键水解而降解,形成生物相容性副产物,乳酸和乙醇酸,后者由身体通过Krebs循环轻易地代谢并且作为二氧化物碳和水消除2,4。
许多研究已经成功地使用PLGA包封亲水药物和疏水性药物、尤其小分子,但肽和蛋白质对包封而言显著地更有挑战性,尤其保持最小粒度情况下是如此13-18。尽管存在几种制造纳米粒子的方法,其中之一是乳液-溶剂蒸发法19。乳液-溶剂蒸发法包括:首先将聚合物溶解于挥发性的水不溶混性溶剂中,之后在含表面活性剂的水中乳化,随后使得溶剂蒸发。疏水性药物通常借助如上文所述的单乳液法(o/w)包封,而亲水药物使用双重乳液(w/o/w)包封2,19。
肽药物和蛋白质药物的有效治疗性递送还受体内半衰期短的挑战,原因在于快速降解。提出一种25氨基酸肽药物αCT1的持续释放制剂,以在需要长期治疗的适应症(如慢性伤口和癌症)中提供较低的给药频率。在这项研究中,使用罗丹明B作为模型药物以开发和优化合成PLGA纳米粒子的双重乳液-溶剂蒸发法。αCT1在纳米粒子中的包封导致历经三周的持久体外释放特征,其特征在于历经头三天初始骤增释放,随后历经剩余两周半缓释直至总的包封药物的73%。
为了允许更全面的研究,使用双重乳液法的载药量与单乳液法比较。
材料与方法
概述。全部购得材料均在不作进一步纯化的情况下使用。PLGA(聚(D,L-丙交酯-共乙交酯);7000-17000MW,酸封端的50:50乳酸:乙醇酸)、PVA(聚(乙烯醇);13000-23000MW、87-89%水解)、罗丹明B(RhB;HPLC级,≥95%)、磷酸盐缓冲盐水粉末(PBS;复溶于DI-水中;BioPerformance认证,pH 7.4)、蔗糖(BioUltra,用于分子生物学,>99.5%(HPLC))、海藻糖(药用二级标准,认证的标准物质)和牛血清白蛋白(BSA;基本上无脂肪酸和基本上无球蛋白,>99%、琼脂糖凝胶电泳)购自Sigma Aldrich。乙酸乙酯(EA;HPLC级)购自FisherScientific。肽药物,α–连接蛋白羧基端(αCT1)肽由American Peptide Company(现在Bachem;Sunnyvale,CA)合成。αCT1肽对应于连接蛋白43C末端处与触角足内化序列(RQPKIWFPNRRKPWKK)连接的短序列(RPRPDDLEI)。
合成单乳液粒子。单乳液纳米粒子(SE-NP)合成方法改良自Mathew等人,201212。简而言之,在EA中溶解PLGA后,向PLGA溶液直接添加0.1mg RhB。将该溶液涡旋混合并且随后添加至1mL的2.5w/v%的PVA水溶液。将该溶液以40%振幅进行探头超声处理2分钟。将溶液立即添加至水中50mL的0.3w/v%PVA,随后搅拌至少三小时以允许EA蒸发。
将SE-NP以罗丹明B加载,以测试单乳液法和双重乳液法之间粒子中所载药物的量差异。使用RhB作为模型药物,以找出载药量趋势,原因是其易于进行浓度表征。另外,RhB和αCT1共有相似的物理化学特征,包括总阳性电荷。尽管分子大小不同并且可能产生粒度差异,载量和与PLGA相互作用的趋势应当相似,原因在于其电荷。BSA用来更密切地模拟肽的大小。尽管比αCT1大得多(与3.5kDa相比,MW 66.5kDa),它具有极端庞大性并且应当容易地显示工艺调整期间的粒度趋势。
合成双重乳液粒子。应用的合成方案修改自Mathew等人和Zhang等人12,18。简而言之,通过首先在1mL EA中溶解0.025g PLGA持续30分钟,同时间歇地涡旋混合,在室温合成有αCT1的双重乳液粒子(DE-NP)(αCT1-NP)。随后添加50μL 2mmolαCT1水溶液并且使用Qsonica Q55探头超声破碎器按40%振幅超声处理2分钟。随后将主乳液立即逐滴添加至添加至1mL 2.5w/v%的PVA水溶液,同时涡旋混合。随后将这种混合物立即再次以40%振幅进行探头超声处理2分钟。随后将双重乳液转移至50mL0.3w/v%PVA水溶液,并且搅拌至少三小时以允许乙酸乙酯蒸发。对于罗丹明b纳米粒子或BSA纳米粒子(RhB-NP、BSA-NP),遵循相同方案,用2mmol罗丹明B水溶液或BSA水溶液替代αCT1溶液。通过使用Fisherbrand25mm尼龙无菌注射器式滤器过滤对细胞培养实验中待用的粒子灭菌,所述滤器具有0.2μm孔径或在粒子合成期间于无菌生物安全柜中制成,全部材料均在使用前灭菌。随后将粒子通过离心方法洗涤三次以移除过量的PVA,在≤-20℃冷冻,并且冻干,随后储存在-20℃。
材料表征方法。在弗吉尼亚州Blacksburg纳米级表征和制造实验室,使用LEO(Zeiss)场发射SEM进行扫描电子显微术(SEM)。使用ImageJ软件完成SEM图像分析。使用Malvern Zetasizer Nano-ZS测量动态光散射(DLS)和ζ电位。使用Agilent Technologies的Cary 60UV-Vis分光光度计,测量罗丹明释放研究的紫外-可见光吸收。
来自纳米粒子的药物体外释放。将冻干的纳米粒子按1mg/mL重悬于0.01M PBS溶液中并且在37℃温育延续整个释放研究。在每个时间点,将粒子离心成沉淀物并且收集上清液供药物含量分析。将取出的上清液替换为同体积的新鲜PBS溶液,以维持浓度一致,并且借助水浴超声处理10-15分钟,使粒子再分散。取得样品分散体并且额分析动态光散射(DLS)。通过添加一滴粒子悬液到胶粘于SEM托的硅小薄片上,制备SEM样品供未来分析。
细胞培养。将人胶质母细胞瘤(GBM)细胞系SF295在补充有10%胎牛血清(AtlasBiologicals,Inc.)、链霉素(100μg/ml)和青霉素(100IU/ml)的Dulbecco改良Eagle培养基(Thermo Scientific)中维持。在补充有 补充物(Thermo Scientific)、成纤维细胞生长因子(ProSpec-Tany TechnoGene Ltd.,20ng/ml)和表皮生长因子(ProSpec-Tany TechnoGene Ltd.,20ng/ml)的Dulbecco改良Eagle培养基中维持如先前所述那样从一位在Carilion Clinic接受手术的GBM患者分离的人GBM干细胞(GSCs)VTC-0379和LN229/GSC。
酶联免疫测定法(ELISA)。为了使体外和体内测定中追踪肽成为可能,将氨基端生物素标签添加至αCT1序列。使用OptEIA试剂盒(BD biosciences),通过夹心酶联免疫测定法(ELISA)测量加生物素标签的αCT1的体外释放。将Nunc MaxiSorpTM 96孔微量平板(Thermo Scientific)的每个孔用含有1μg/mL抗C端连接蛋白43抗体(Sigma-Aldrich)的包被缓冲液包被并在4℃温育过夜。随后洗涤各孔,之后用1%牛血清白蛋白在室温封闭2小时。将作为标准品的加生物素标签的αCT1和在不同时间从体外释放研究收集的含加生物素标签的αCT1的样品的连续稀释物集添加在相应的孔中并在4℃温育过夜。随后洗涤各孔,之后添加1μg/ml中性抗生物素蛋白缀合的HRP(Thermo Scientific)在室温持续1小时。在洗涤后,添加3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)生色底物溶液并且在室温于黑暗下反应10分钟,并且在OD650使用酶标仪(Molecular Devices)测量吸光度。随后通过添加2M硫酸终止反应并且在OD450使用酶标仪测量吸光度。全部测量均一式三份实施。
细胞成像和免疫荧光法。将细胞接种在6孔平板或35-mm玻璃底皿(Mat-Tek)中并且将冻干之前经0.45mM孔过滤的RhB-NP或αCT1-NP重悬于PBS中并按不同浓度添加至培养基。温育过夜后,将细胞随后用PBS洗涤五次,补充以新鲜培养基并且使用EVOSTM FL自动成像系统(Thermo Scientific),通过相差显微术和荧光显微术在各种时间观察或在各种时间用4%多聚甲醛固定20分钟并且用3%BSA封闭液中的0.1%Triton X-100在室温透化2小时。用抗C端连接蛋白43抗体(Sigma-Aldrich,1:3000)实施免疫染色并且使用与lexa488缀合的第二抗体检出(Thermo Scientific,1:500)。用缀合于Alexa647的链霉亲和素(Thermo Scientific,1:500)检测加生物素标签的αCT1。缀合于Alexa488的麦胚凝集素(WGA)(Thermo Scientific,1:500)用来着染细胞膜。使用含DAPI的ProLong Gold抗荧光衰减试剂(Thermo Scientific),封装载玻片。在Opterra倒置荧光共聚焦显微镜(Bruker)下检查细胞。
结果
粒径优化。合成了包封罗丹明B和αCT1的PLGA纳米粒子。通过使用主乳液中的0.05g PLGA和2mL EA以及次级乳液中5w/v%PVA,产生初始的双重乳液粒子。然而,归因于旨在灭菌的0.2μm过滤要求,合成过程需要优化,以降低粒度直至大部分粒子小于0.2μm。调整PLGA、乙酸乙酯和PVA的量以优化粒子大小。还添加冰浴以维持高能超声处理期间PLGA低于其玻璃化转变温度(Tg)以防止NP聚结。最后,为了更好地模拟αCT1可能怎样在粒子大小优化期间改变粒子大小,使用水中的2mM BSA作为药物模拟物,原因在于其庞大性。
表7给出了优化期间修改的参数的说明。因为单乳液粒子的峰直径通常低于200nm,故不对单乳液粒子实施优化步骤。使用动态光散射(DLS;Malvern Zetasizer NanoZS)来检测纳米粒子平均直径(图1)。用来制造粒子(表7,样品1)的原始参数显示在229nm时平均直径最大。小批量和乳化期间外相中较低PVA浓度产生最小平均直径尺寸,多分散性指数(PDI)最低,这意味着与其他样品相比,这些较小粒子在尺寸方面更均一,并且超过半数收集的粒子可以通过灭菌确定大小的滤器(0.2μM)。来自样品3的参数导致最小的粒子和PDI,因而样品3参数应用于双重乳液粒子合成。表7.使用牛血清白蛋白的双重乳液粒子的粒径优化。BSA=牛血清白蛋白,PLGA=聚(乳酸-共-乙醇酸),EA=乙酸乙酯,PVA=聚(乙烯醇),Dia=直径,stdev=标准偏差,PDI=多分散性指数。
单乳液和双重乳液之间的RhB加载含量和效率比较。接下来,对单乳液粒子和双重乳液粒子进行载药量和释放的初始估计。表8比较了单乳液粒子和双重乳液粒子的加载含量和包封效率。对于单乳液和双重乳液,使用等式1计算的药物含量均相似。但是,与单乳液相比,使用等式2计算的药物包埋量对于双重乳液更高。图2还显示来自单乳液粒子和双重乳液粒子的药物的释放特征。历经七天,使用单乳液合成法制造的粒子具有更高的罗丹明骤增释放,完全释放快于双重乳液粒子,后者在七天后释放94%的罗丹明。表8.RhB-PLGA-NP的载药量和包封效率(测量载量之前全部粒子均对0.2μm过滤)。
双重乳液粒子具有更高的包封效率并且耗时更长以释放全部包封的物质。由于目的是开发αCT1缓释制剂,故这些结果支持进一步评价双重乳液粒子。
冷冻保护剂。冻干用于长期储存粒子以保持粒子干燥。保持RhB-NP和αCT1-NP冷冻以维持粒子低于PLGA的Tg并减少可能的潮气暴露,后者将过早地使粒子降解。为了冻干,首先必须冷冻溶液中的粒子。在临床试验中使用之前,粒子应重悬于DI-水或PBS缓冲溶液中,并且若粒子未在无菌柜中合成,则通过在0.2μm过滤来灭菌。
注意,在冻干和重悬后,显著部分的粒子在无菌过滤程序期间丢失。即使加载罗丹明的NP的ζ电位(-28±2mV)在冻后干提示悬液稳定,粒子大小亦在冷冻和/或干燥过程期间增加。已经假设,冷冻过程引起冰晶体刺穿邻近粒子并且基本上使其融合在一起,以产生较大粒子。已经探索具有积极结果的多种方法在冷冻期间保护PLGA纳米粒子,但从总体上看,最常使用冷冻保护剂如小分子糖(蔗糖、海藻糖、右旋糖、山梨醇等)20-23。在这项研究中,借助液氮的快速冷冻和添加冷冻保护剂海藻糖和蔗糖用来限值粒度增长。
图3显示冷冻之前183nm的粒径。无冷冻保护剂时的缓慢冷冻增加粒径到高于240nm并且快速冷冻限制增长至实现平均215nm。当添加大量冷冻保护剂时,如溶液中15w/v%,则粒度增加高于无冷冻保护剂时缓慢冷冻的大小,在约260nm处。在一些情况下,已经显示添加巨大数量(10%或更大)增加粒度高于无保护剂时冷冻的粒子的粒度21,23。在这项研究中,以更小的量、尤其按1w/v%添加冷冻保护剂限制了粒度增长。当海藻糖按1w/v%使用并且迅速冷冻时,则粒度降到单用快速冷冻法冷冻的粒子的粒度以下。当蔗糖按1w/v%添加,同时采用快速冷冻或缓慢冷冻时,平均粒度保持最接近于原始粒度。按1w/v%添加海藻糖和缓慢冷冻制造的粒度类似于按相同浓度使用蔗糖的方法所制造的粒度。接着,冷冻和冻干之前,将1w/v%蔗糖在添加至全部粒子悬液。
αCT1–NP的加载和降解。在优化冷冻保护剂参数以减少储存期间的NP尺寸变化后,对αCT1-NP完成完成加载和降解研究。在分析之前,将粒子对0.2μm过滤。以质量计的载药量是962±88ng药物/mg粒子,加载%是0.0962±0.0088%,并且包封效率是0.000966±0.00049%。误差是至少三份样品的标准差。冻干后αCT1-NP的ζ电位是-23mV。在几乎1μg/mg粒子,对αCT1的捕集似乎高于RhB-NP,但是对于RhB-NP和αCT1-NP,载药量百分数小于0.1%。
图4A显示αCT1历经21天的累积性释放,其中通过夹心ELISA做出测量。释放特征显示骤增效应,其中约50%的肽在三天后释放,随后经后续18天缓释直至释放总的包封药物的73%。
使用来自DLS和ImageJ软件的SEM图像分析中的量值,随时间推移监测粒子形态和直径变化。使用DLS测量的粒度直径大约两倍于借助SEM所做测量的大小。DLS和SEM均显示在7天期间粒度从186nm增加至208nm,随后大小在2周和3周之间再次增加到223nm。图4B显示(PDI)粒子随时间推移在降解研究期间如通过DLS所测量的粒度和多分散性指数。PDI也随时间增加。伴随SEM的量值存在相似的粒度趋势。图4C-H显示在降解第1天、第7天和第21天时的SEM图像。孔或洞似乎在第7天后出现,并且大小和量随时间增加。
GSC细胞和GBM细胞中的RhB-NP和αCT1-NP摄入情况。按多种浓度添加至VTC-037GSC的RhB-NP显示可以向细胞添加至少300μg/mL的NP,同时不影响细胞平板贴壁(图5A)。这个浓度随后用于一个三周细胞培养,以研究降解RhB-NP及其对细胞的影响及RhB可以随时间推移留在细胞中多久(图5B)。对于首周释放,大量RhB存在于细胞中。在14天和21天,仍然在细胞中检出RhB信号,甚至在第10天通过胰蛋白酶消化法细胞传代后亦如此。
向VTC-037GSC添加200μg/ml的RhB-NP时,在37℃温育的细胞显示与图5相似的RhB-NP摄取,而在4℃温育的细胞出现细胞减少RhB-NP摄取(图6)。
在LN229/GSC的培养基中添加或和不添加200μg/ml RhB-NP的情况下,对细胞膜和胞核的染色显示正在发生细胞摄取NP,因为RhB-NP存在于细胞溶胶中,但从胞核排除(图7)。在SF295细胞的培养基中按1mg/ml添加αCT1-NP时(使用1mg/ml的RhB-NP作为细胞摄取NP的阳性对照),αCT1-NP摄取后对加生物素标签的αCT1的检测显示一天和四天后αCT1存在于细胞中(图8)。
讨论
这个实施例描述了一种使用双重乳液-溶剂蒸发法包封肽αCT1的方法以及用来最大限度减小粒度以借助过滤对粒子灭菌的方法。粒子体外历经约21天释放肽。还展示粒子由VTC-037GSC摄入并且可检出细胞中肽的存在至少四天。结果表明,粒子可以用于αCT1肽控释。
一个在产生可植入材料时考虑的因素是灭菌过程。这里,确定过滤灭菌不太可能改变已包封的肽的释放特征,从而优化粒度以实现最小直径。粒径优化将平均粒度从直径229nm降低到直径143nm。全部其他粒度的平均直径在170nm以下。这很可能归因于将主乳液滴入PVA溶液,同时涡旋混合,这在使用更小批量时变得可能。当添加主乳液至次级外相时,更小批量防止溶液在涡旋混合期间从容器中抛出。
样品3显示了尺寸优化研究期间最大限度减少粒径的有利条件。
单乳液和双重乳液可以差异地包封药物的量。例如,单乳液通常以更高加载百分数包封疏水性药物,而双重乳液为亲水药物提供占用空间,从而更少地驱使它们朝向最外的相25。这里,粒子中的RhB含量在单乳液和双重乳液之间相似。因为实际上包封如此少的RhB,故低载量可大多归因于吸附在粒子表面上而非掺入粒子内部。双重乳液粒子的包封效率可能更高,因为收集了比单乳液粒子更多的粒子。
预计NP尺寸随时间推移增加归因于以下事实:PLGA通常在中性至酸性pH以小厚度侵蚀本体27。其中聚合物降解和移除比水摄取更迅速出现的表面侵蚀相比,本体侵蚀在降解速度比水摄取更缓慢地出现时发生。在表面侵蚀情况下,降解限于聚合物母体的表面27,28。这里,发生本体侵蚀的PLGA-NP在前数天期间随水溶胀,而聚合物在侵蚀出现之前水解方式降解27,29。当粒子大小于三周左右再次增加时,粒子团聚很可能是大小增加的主因。Rescignano等人还观察到纳米粒子随降解进展而团聚30。这多半归因于纳米粒子侵蚀期间PVA稳定剂从表面移除。PVA,其甚至在洗涤周期后多半并入PLGA壳,有助于在空间上阻碍团聚。PVA溶解在水中,从而随着粒子降解,PVA还可能驱离并溶解于周围的水中。一旦消除空间位阻,粒子将更易团聚,因此大小增加。NP中出现的洞多半归因于聚合物在降解和侵蚀期间经由侵蚀通道从粒子被移除。29,30
当NP引入细胞时,采用或不用RhB-NP着染细胞膜和胞核(图7),则RhB-NP于细胞溶胶中检出,但被从胞核排除,从而支持NP细胞摄取。在4℃温育细胞时,几乎不出现细胞摄取RhB-NP,这提示能量依赖性内吞是主要的NP摄取途径31,32。RhB-NP以及αCT1-NP由细胞内化。
综上所述,PLGA纳米粒子成功地包封αCT1并且在体外历经三周释放73%的药物。当引入人GSC时,前七天明确地可检出RhB,并且随后在14和21天以最小量可检出。RhB很可能作为释放的RhB分子检出,也作为仍然包封于粒子中检出。向GSC引入的αCT1-NP显示αCT1存在于细胞中历经至少四天。但是,载药量和包封效率低,低于有治疗意义的αCT1剂量,除非要使用不切实际量的纳米粒子。实施例2详述了其他研究,这些研究改进载药量以升高剂量到对患者更有效的水平。
实施例2:通过快速纳米沉淀法制备加载αCT1的PLGA纳米粒子
双重乳液技术(水/油/水乳液)存在诸多缺点,如αCT1-NP加载特征(约1%包封效率),而单乳液合成的NP显示聚集倾向性;导致需要扩展这个目标以探索额外的合成技术。研究的额外技术包括:i.)蒸发迅速,同时高效溶解聚合物但不溶解αCT1的最佳的无毒有机溶剂;ii.)应用旋转蒸发以加速溶剂移除,旨在减少肽扩散入外水相的时间;iii.)向外相添加氧化锌或钙以增加包封效率并产生致密的均质球状体。还优化了旨在保存纳米粒子供延长型储存和运输(临床转化和产品商业化的关键特征)的冻干和冷冻技术。添加蔗糖作为冷冻和冻干方案期间的冷冻保护剂成功地防止粒子聚集。
就更高载药量和更小、更一致、不聚集的纳米粒子而言,快速纳米沉淀法提供了最佳的αCT1-NP。这种方法包括使聚合物(PLGA)和药物(αCT1)溶解于水混溶性溶剂中。使用水作为“反溶剂”,其中,用来溶解聚合物的溶剂还与反溶剂可溶混,但聚合物不溶于反溶剂中。当混合两种溶剂时,聚合物从溶液析出,在过程中捕获药物。评价了2-射流混合器和4-射流混合器方案(图10)。
αCT1-NP尺寸、形态和表面电荷表征以及αCT1载量和释放效率测定。完成αCT1和对照NP的以下表征参数,并且这些参数支持αCT1-NP的快速纳米沉淀方法(混合期间使用4射流混合器和聚乙烯醇(PVA)(w/v)>1%)用于临床开发和商业化:使用扫描电子显微术(SEM)研究纳米粒子大小和形态;αCT1包封效率;以及αCT1与罗丹明B的效率及释放。
纳米粒子大小和形态。相比其他方法,混合期间使用4-射流混合器和PVA通过快速纳米沉淀法制造的纳米粒子显示更一致的约180nm的αCT1-NP大小和更少的团聚。使用扫描电子显微术(SEM),研究纳米粒子大小和形态。这至关重要,因为形态和大小的均一分布将产生物理-化学特性优化的纳米粒子和更一致的αCT1释放结果。使用动态光散射技术,以Zetasizer Nano ZS测量粒径。就CED递送而言,对加载效率和细胞摄取最佳的纳米粒子大小是100-300nm和<150nm+\-40。αCT1-NP显示光滑的表面形态,无可察觉的针孔或裂纹,平均大小为100-200nm(图11)。混合期间添加PVA(0.3-2.5%)产生更小的粒度。
总体上,相比其他方法,混合期间使用4-射流混合器和PVA的快速纳米沉淀法显示更一致的约180nm的αCT1-NP大小和更少的团聚。
通过测量已消化粒子的αCT1肽含量和罗丹明B含量,测定包封效率。为此目的,将已知量的冻干纳米粒子重悬于DMSO中并且将溶液在50℃搅拌30分钟,之后持续额外60分钟添加50%乙腈连同0.1%三氟醋酸,以引起PLGA降解。通过离心消除降解的PLGA并且使用新开发和优化的ELISA和荧光定量法,分别地分析含有αCT1和罗丹明B的上清液。为这些研究的目的,专门开发并验证了使用C端Cx43抗体(1μg/ml)来捕获并使用加HRP标签的中性抗生物素蛋白来检测的高度灵敏和特异性(>90%)夹心ELISA。使用以已知浓度的αCT1或罗丹明B创建的标准曲线,计算纳米粒子中的αCT1浓度。当使用快速纳米沉淀合成法连同4-射流混合器时,αCT1载药量为最佳(约65.7%)。而混合期间添加>1%PVA显著地升高加载效率。添加氯化钠并未显著影响载药效率。
通过在37℃于PBS溶液中温育伴以磁力搅拌器恒定混合,确定已包封αCT1和罗丹明B从NP中的体外释放速率。在0小时至36天的固定时间间隔,收集样品悬液,并且添加新鲜的PBS以维持纳米粒子悬液的恒定体积。对每份收集的样品离心以消除NP,并且如上文所述测定上清液中αCT1和罗丹明B的浓度。降解研究显示PLGA-Rhod-NP完整性维持>36天(图12A)。依据双重乳液释放分析αCT1显示1天后初始骤增,随后缓释,7天后达到最大。使粒子以1mg/mL的浓度再分散于PBS中并且在37℃降解。2-射流快速纳米沉淀方法显示,与双重乳液粒子相比,骤增释放更少;这很可能是因为包含了用来移除溶剂的24小时透析步骤(图12B)。
因此,与其他方法相比,快速纳米沉淀法提供更高的αCT1包封和更好的αCT1释放动力学。
实施例3:αCT1-NP的细胞摄取
分析αCT1-NP在GBM细胞中的细胞摄取。在人GBM细胞中体外评价αCT1-NP的细胞摄取。使用共聚焦显微术通过检测i.)罗丹明B(存在纳米粒子)和ii.)αCT1肽,评估细胞内部αCT1-NP的存在情况。将不同浓度(范围从20-300μg/ml)的罗丹明B标记αCT1-NP添加至人GBM和正常星形细胞细胞系的培养基。将细胞用PBS洗涤5X并且在1至24小时的不同时间点固定并通过荧光显微术分析。荧光麦胚凝集素(WGA)Alexa488用来着染细胞膜,鉴定每个细胞的周长;并且DAPI用来着染胞核。
LN229/GSC显示24小时后RhodB-NP摄取强烈(图13)。类似地,在一位于CarilionClinic接受手术的胶质母细胞瘤患者分离的培养的GSC(命名为VTC-037)中,在1小时和24小时观察到强烈的RhodB-NP摄取(数据因空间局限性未显示)。细胞摄取在4℃削弱。衍生自GBM患者的GSC神经球的Rhod-NP摄取显示浓度更高(>250μg/ml)时的摄取,其中细胞的分离和解离显示约50-60%细胞为Rhod-NP阳性。这些研究确认,PLGA NP显示借助内吞过程在高于75μg/ml的NP浓度时GBM细胞摄取最佳,并且还能够渗透入GSC神经球。有意义地,正常的人星形细胞在浓度>500μg/ml显示PLGA-NP摄取。
为了评价体外NP降解,添加Rhod-NP(300μg/ml)至VTC-037细胞持续24小时,并且通过荧光显微镜观察观察21天。在第10天用胰蛋白酶对细胞传代。罗丹明信号在3周细胞培养后和传代后仍然检出;因此支持PLGA NP完整性>21天(图14)。
αCT1包含促进细胞摄取的触角足细胞穿刺结构域。因此,细胞外αCT1-NP降解将导致αCT1可用并摄入细胞中。使用共聚焦显微术,利用Alexa647链霉亲和素的染色法用来评价细胞中加生物素标签的αCT1的存在,并且确认触角足结构域内化αCT1肽的效率。暴露于αCT1-NP一天后,洗涤并添加新鲜培养基之前,αCT1可以在人GBM细胞中体外检测至少4天(图15)。用C端Cx43抗体染色以阳性方式确认αCT1染色。
实施例4:αCT1-NP的治疗性应用
评估了加载αCT1的生物可降解粒子使脑肿瘤对TMZ治疗敏感的体内治疗潜力。实施了微量注射后小鼠脑中αCT1-NP生物分布的评估和对αCT1-NP与TMZ组合在异种移植GBM模型中治疗潜力的分析。
结果:借助微量注射递送的加载αCT1的生物可降解无菌PLGA纳米粒子在靠近注射部位被检出并且与毒性不相关。与TMZ治疗联合瘤内递送aCT-NP显示在GBM小鼠模型中显著缩减肿瘤体积上的有效性。
对小鼠脑中αCT1-NP分布的评估。使用微量注射泵在小鼠脑中输注(3μl)用罗丹明B标记的加生物素标签的αCT1-NP(1mg/ml浓度)。输注未标记的空NP作为阴性对照。在1天和1周收获小鼠脑。收集脑并且在OCT包埋后冷冻前进行蔗糖冷冻保护。另外,从其他器官(包括肺、心脏和肝脏)收集血液和组织供额外分析。在1天和1周后,在接近于注射部位的脑断面中检出Rhod-NP(数据因空间局限性未显示)。至关重要地,处理的小鼠中未检出不良事件。这包括无神经生行为评价变化、没有与αCT1 PLGA-NP递送相关的神经毒性或全身毒性证据。
αCT1-NP在异种移植GBM小鼠模型中的影响。为评估αCT1-NP的体内安全性和疗效,使用一个小鼠GBM异种移植模型。培养U87MG GBM细胞,并且将1x106个细胞与100μLMatrigel(R)基质混合并使用23号针头,皮下注入麻醉的SCID/beige小鼠的胁部。在8天后,小鼠分成2组:(i)单用TMZ组,以及(ii)TMZ+αCT1粒子组。处理方案如下:每两天通过腹膜内注射用胰岛素注射器施用TMZ(7.5mg/kg),对于组1和组2小鼠均始于第8天。使来自-80℃储存中的αCT1粒子于1X PBS中重构并且制备100μL等分试样并储存在-20℃。以1.2mg粒子/kg小鼠体重,1剂粒子(100μL)中递送的αCT1浓度是大约8μM。每两天使用胰岛素注射器在肿瘤生长部位递送αCT1粒子,对于组2小鼠均始于第10天。在处理期间组2小鼠接受总计6次粒子注射。这种处理方案继续13天。每两天使用卡尺测量肿瘤大小。计算肿瘤体积((长度x宽度2)/2)。用TMZ+αCT1-NP处理导致肿瘤体积显著减小(图16)。
来自PLGA-NP制剂开发和离体模型中体外与体内递送研究的结果支持开发αCT1-NP向GBM细胞持久递送和受控递送αCT1的可行性和αCT1-NP的治疗潜力。
概括来说,专门开发并验证了使用C端Cx43抗体(1μg/ml)来捕获并使用加HRP标签的中性抗生物素蛋白来检测的高度灵敏和特异性αCT1(>90%)夹心ELISA。发育、优化并验证了生物可降解的加载αCT1的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米粒子(NP),尤其具有为GBM患者中定向对流增强递送(CED)所需的特征(FDA批准的共聚物;直径<150nm+\-40,受控和持久(>3周)的αCT1释放特征)。确认αCT1加载纳米粒子(αCT1-NP)由人GMB细胞系以及GSC神经球高效摄取并且可以在>21天检出NP。啮齿类中的体内生物分布研究确认延长NP在接近于注射部位的脑中存在至少一周。小鼠异种移植GBM模型中体内验证了αCT1-NP的有效性,其中aCT-NP与TMZ组合显著减少GBM肿瘤进展。
尽管已经结合上文所述的具体实施方案描述了本发明,但其众多的备选、修改和其他变体将对本领域普通技术人员显而易见。全部这类备选、修改和变体均意在落于本发明的精神和范围内。
本文引述或参考或公开的全部文献通过引用方式完整并入,以用于全部目的。
参考文献
1.M.H.Xiong,Y.Bao,X.Z.Yang,Y.H.Zhu和J.Wang,Delivery of antibioticswith polymeric particles(用聚合物粒子递送抗生素).Adv Drug Deliv Rev.2014;78:63-76
2.T.Akagi,M.Baba和M.Akashi,Biodegradable Nanoparticles as VaccineAdjuvants and Delivery Systems:Regulation of Immune Responses byNanoparticle-Based Vaccine(作为疫苗佐剂和递送体系的生物可降解纳米粒子:通过基于纳米粒子的疫苗调节免疫应答).2011;247:31-64
3.J.M.Anderson和M.S.Shive,Biodegradation and biocompatibility of PLAand PLGA microspheres(PLA和PLGA微球体的生物降解和生物相容性).Advanced DrugDelivery Reviews.1997;28:19
4.F.Danhier,E.Ansorena,J.M.Silva,R.Coco,A.Le Breton和V.Preat,PLGA-based nanoparticles:an overview of biomedical applications(基于PLGA的纳米粒子:生物医学应用概况).J Control Release.2012;161:505-22
5.K.E.Uhrich,S.M.Cannizzaro,R.S.Langer和K.M.Shakesheff,PolymericSystems for Controlled Drug Release(药物控释用聚合物体系).ChemicalReviews.1999;99:3181-3198
6.G.S.Ghatnekar,C.L.Grek,D.G.Armstrong,S.C.Desai和R.G.Gourdie,Theeffect of a connexin43-based Peptide on the healing of chronic venous legulcers:a multicenter,randomized trial(基于的连接蛋白43的肽对腿部慢性静脉曲张溃疡愈合的影响:多中心、随机分组试验).J Invest Dermatol.2015;135:289-298
7.C.L.Grek,G.M.Prasad,V.Viswanathan,D.G.Armstrong,R.G.Gourdie和G.S.Ghatnekar,Topical administration of a connexin43-based peptide augmentshealing of chronic neuropathic diabetic foot ulcers:Amulticenter,randomizedtrial(基于连接蛋白43的肽的局部给药增进慢性神经病理性糖尿病性足部溃疡的愈合:多中心、随机分组试验).Wound Repair Regen.2015;23:203-12
8.ClinicalTrials.gov,2016.A Study of Granexin Gel to Treat DiabeticFoot Ulcer(Granexin凝胶治疗糖尿病性足部溃疡的研究),NIH:U.S.National Libraryof Medicine,
9.S.F.Murphy,R.T.Varghese,S.Lamouille,S.Guo,K.J.Pridham,P.Kanabur等人,Connexin 43 Inhibition Sensitizes Chemoresistant Glioblastoma Cells toTemozolomide(连接蛋白43抑制作用使化疗耐药性胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺致敏).Cancer Res.2016;76:139-49
10.K.Moore,J.Amos,J.Davis,R.Gourdie和J.D.Potts,Characterization ofpolymeric microcapsules containing a low molecular weight peptide forcontrolled release(表征含有控释用低分子量肽的聚合物微胶囊).MicroscMicroanal.2013;19:213-26
11.K.Moore,Z.J.Bryant,G.Ghatnekar,U.P.Singh,R.G.Gourdie和J.D.Potts,Asynthetic connexin 43mimetic peptide augments corneal wound healing(合成性连接蛋白43拟似肽增进角膜伤口愈合).Exp Eye Res.2013;115:178-88
12.A.Mathew,T.Fukuda,Y.Nagaoka,T.Hasumura,H.Morimoto,Y.Yoshida等人,Curcumin loaded-PLGA nanoparticles conjugated with Tet-1peptide for potentialuse in Alzheimer’s disease(可能用于阿尔茨海默病中的与Tet-1肽缀合的加载姜黄素的PLGA纳米粒子).PLoS One.2012;7:e32616
13.K.K.Chereddy,C.H.Her,M.Comune,C.Moia,A.Lopes,P.E.Porporato等人,PLGA nanoparticles loaded with host defense peptide LL37promote wound healing(载有宿主防御肽LL37的PLGA纳米粒子促进伤口愈合).J Control Release.2014;194:138-47
14.M.S.Cartiera,E.C.Ferreira,C.Caputo,M.E.Egan,M.J.Caplan和W.M.Saltzman,Partial correction of cystic fibrosis defects with PLGAnanoparticles encapsulating curcumin(用包封姜黄素的PLGA纳米粒子部分矫正囊性纤维化缺陷).Mol Pharm.2010;7:86-93
15.M.Morales-Cruz,G.M.Flores-Fernandez,M.Morales-Cruz,E.A.Orellano,J.A.Rodriguez-Martinez,M.Ruiz等人,Two-step nanoprecipitation for theproduction of protein-loaded PLGA nanospheres(用于制造加载蛋白质的PLGA纳米球的两步骤纳米沉淀过程).Results Pharma Sci.2012;2:79-85
16.Q.Liu,X.Chen,J.Jia,W.Zhang,T.Yang,L.Wang等人,pH-Responsive Poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)Nanoparticles with Rapid Antigen Release BehaviorPromote Immune Response(有快速抗原释放行为的pH响应性聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)纳米粒子促进免疫应答).ACS Nano.2015;9:14
17.X.Zhang,G.Chen,L.Wen,F.Yang,A.L.Shao,X.Li等人,Novel multipleagents loaded PLGA nanoparticles for brain delivery via inner earadministration:in vitro and in vivo evaluation(通过内耳给药用于脑递送的新型载有多种药物的PLGA纳米粒子:体外和体内评估).Eur J Pharm Sci.2013;48:595-603
18.X.Zhang,M.Sun,A.Zheng,D.Cao,Y.Bi和J.Sun,Preparation andcharacterization of insulin-loaded bioadhesive PLGA nanoparticles for oraladministration(制备和表征用于口服施用的载有胰岛素的生物黏附性PLGA纳米粒子).Eur J Pharm Sci.2012;45:632-8
19.H.K.Makadia和S.J.Siegel,Poly Lactic-co-Glycolic Acid(PLGA)asBiodegradable Controlled Drug Delivery Carrier(聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)作为药物受控递送生物可降解载体).Polymers(Basel).2011;3:1377-1397
20.S.S.L.Peppin,M.G.Worster和J.S.Wettlaufer,Morphological instabilityin freezing colloidal suspensions(冷胶体悬液冻中的形态不稳定性).Proceedingsof the Royal Society A:Mathematical,Physical and Engineering Sciences.2007;463:723-733
21.P.Fonte,S.Soares,A.Costa,J.C.Andrade,V.Seabra,S.Reis等人,Effect ofcryoprotectants on the porosity and stability of insulin-loaded PLGAnanoparticles after freeze-drying(冷冻保护剂对冷冻干燥后载有胰岛素的PLGA纳米粒子的孔隙率和稳定性的影响).Biomatter.2012;2:329-39
22.K.S.Tang,S.M.Hashmi和E.M.Shapiro,The effect of cryoprotection onthe use of PLGA encapsulated iron oxide nanoparticles for magnetic celllabeling(冷冻保护对使用PLGA包封的氧化铁纳米粒子进行细胞磁性标记的影响).Nanotechnology.2013;24:125101
23.S.Bozdag,K.Dillen,J.Vandervoort和A.Ludwig,The effect of freeze-drying with different cryoprotectants and gamma-irradiation sterilization onthe characteristics of ciprofloxacin HCl-loaded poly(D,L-lactide-glycolide)nanoparticles(采用不同冷冻保护剂冷冻干燥和γ-照射灭菌对载有环丙沙星HCl的聚(D,L-丙交酯-乙交酯)纳米粒子的特征的影响).J Pharm Pharmacol.2005;57:699-707
24.T.Musumeci,C.A.Ventura,I.Giannone,B.Ruozi,L.Montenegro,R.Pignatello等人PLA/PLGA nanoparticles for sustained release of docetaxel(用于缓释多西紫杉醇的PLA/PLGA纳米粒子).Int J Pharm.2006;325:172-9
R.A.Jain,The manufacturing techniques of various drug loadedbiodegradable poly(lactide-co-glycolide)(PLGA)devices(各种载药生物可降解聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)装置的制造技术).Biomaterials.2000:16
25.A.Budhian,S.J.Siegel和K.I.Haloperidol-loaded PLGA nanoparticles:systematic study of particle size and drug content(载有氟哌啶醇的PLGA纳米粒子:粒度和药物含量的系统研究).Int J Pharm.2007;336:367-75
26.F.v.Burkersroda,L.Schedl和A.Gopferich,Why degradable polymersundergo surface erosion or bulk erosion(为何可降解聚合物发生表面侵蚀或本体侵蚀).Biomaterials.2002;23:11
27.J.A.Tamada和R.Langer,Erosion kinetics of hydrolytically degradablepolymers(水解可降解性聚合物的侵蚀动力学).Proc Natl Acad Sci U S A.1993;90:5
28.A.Gopferich,Polymer Bulk Erosion(聚合物本体侵蚀).Macromolecules.1997;30:7
29.N.Rescignano,M.Amelia,A.Credi,J.M.Kenny和I.Armentano,Morphologicaland thermal behavior of porous biopolymeric nanoparticles(多孔生物聚合物纳米粒子的形态学和热学行为).European Polymer Journal.2012;48:1152-1159
30.R.Firdessa,T.A.Oelschlaeger和H.Moll,Identification of multiplecellular uptake pathways of polystyrene nanoparticles and factors affectingthe uptake:relevance for drug delivery systems(鉴定聚苯乙烯纳米粒子的多种细胞摄取途径和影响摄取的因素:对药物递送系统的意义).Eur J Cell Biol.2014;93:323-37
31.L.Kou,J.Sun,Y.Zhai和Z.He,The endocytosis and intracellular fate ofnanomedicines:Implication for rational design(纳米药物的内吞和胞内命运:对合理设计的启示).Asian Journal of Pharmaceutical Sciences.2013;8:1-10
SEQUENCE LISTING
<110> 福斯特斯特林研究公司
克里斯蒂娜·L·格雷格
高塔姆·S·加特纳卡
<120> 用于肽控释的聚(乳酸-共-乙醇酸)纳米颗粒
<130> FIRS-008/01WO
<160> 91
<150> US 62/730,116
<151> 2018-09-12
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 1
Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile
20
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 2
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 3
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 4
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 5
Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
1 5
<210> 6
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 6
agacctcggc ctgatgacct ggagatt 27
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 7
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 8
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 8
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp
20 25 30
Asp Leu Glu Ile
35
<210> 9
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 9
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 10
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val
20 25
<210> 11
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 11
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val
20 25
<210> 12
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 12
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
20 25
<210> 13
<211> 74
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 13
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gcccggcccg 60
acgacctgga gatc 74
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 14
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 15
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 16
Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala
1 5 10 15
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 17
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5
<210> 18
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 18
Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Arg Lys
20
<210> 19
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 19
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 20
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 21
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 22
Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu
1 5 10
<210> 23
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 23
Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp
1 5 10 15
Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro
20 25
<210> 24
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 24
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 25
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 25
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val
20
<210> 26
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 26
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 27
Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 28
Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu
1 5 10
<210> 29
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 29
Pro Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 30
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 30
Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Pro Asp Pro Lys Asn
1 5 10 15
Ser Val Trp Ile
20
<210> 31
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 31
Gly Ser Asn Lys Ser Ser Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp Gly Lys Asn
1 5 10 15
Ser Val Trp Ile
20
<210> 32
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 32
Gly Arg Ala Ser Lys Ala Ser Arg Ala Ser Ser Gly Arg Ala Arg Pro
1 5 10 15
Glu Asp Leu Ala Ile
20
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 33
Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys Thr Val Trp Ile
1 5 10
<210> 34
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 34
Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 35
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 35
Pro Arg Met Ser Met Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 36
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 36
Pro Arg Ala Gly Ser Glu Lys Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys
1 5 10 15
Thr Thr Val Trp Ile
20
<210> 37
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 37
Gly Tyr His Ser Asp Lys Arg Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Lys Ala
1 5 10 15
Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val
20
<210> 38
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 38
Pro Leu Ser Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Arg Ala Arg Ser Asp Asp
1 5 10 15
Leu Thr Val
<210> 39
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 39
Pro Asn His Val Val Ser Leu Thr Asn Asn Leu Ile Gly Arg Arg Val
1 5 10 15
Pro Thr Asp Leu Gln Ile
20
<210> 40
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 40
Pro Ser Cys Val Ser Ser Ser Ala Val Leu Thr Thr Ile Cys Ser Ser
1 5 10 15
Asp Gln Val Val Pro Val Gly Leu Ser Ser Phe Tyr Met
20 25
<210> 41
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 41
Gly Arg Ser Ser Lys Ala Ser Lys Ser Ser Gly Gly Arg Ala Arg Ala
1 5 10 15
Ala Asp Leu Ala Ile
20
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 42
Leu Cys Tyr Leu Leu Ile Arg Tyr Cys Ser Gly Lys Ser Lys Lys Pro
1 5 10 15
Val
<210> 43
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 43
Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Gln
1 5 10 15
Tyr Val
<210> 44
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 44
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Val
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 45
Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 46
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 46
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Lys Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 47
Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Asp Ile
1 5
<210> 48
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 48
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Asp Ile
<210> 49
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 49
Ser Ser Arg Ala Ser Thr Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 50
Arg Pro Arg Pro Glu Asp Leu Glu Ile
1 5
<210> 51
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 51
Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Glu Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 52
Gly Asp Gly Lys Asn Ser Val Trp Val
1 5
<210> 53
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 53
Ser Lys Ala Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp
1 5 10 15
Gly Lys Asn Ser Val Trp Val
20
<210> 54
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 54
Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Leu
1 5 10 15
Tyr Val
<210> 55
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 55
Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Ile
1 5 10 15
Glu Leu Asp Asp Pro Arg Pro Arg
20
<210> 56
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 56
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln Arg Pro Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Glu Ile
20
<210> 57
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 57
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 58
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 58
Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 59
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 59
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu
1 5 10 15
Glu Ile
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 60
Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Arg Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25 30
<210> 61
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 61
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu Arg Pro Arg Pro Asp Asp
20 25 30
Leu Glu Ile
35
<210> 62
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 62
Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ala Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 63
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 63
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 64
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 64
Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu Arg Pro Arg Pro Asp Asp
1 5 10 15
Leu Glu Ile
<210> 65
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 65
Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp
1 5 10 15
Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro Arg Pro Arg Pro
20 25 30
Asp Asp Leu Glu Ile
35
<210> 66
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 66
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 67
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 67
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25 30
<210> 68
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 68
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
<210> 69
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 69
Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr Arg
1 5 10 15
Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20
<210> 70
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 70
Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu Arg Pro Arg Pro
1 5 10 15
Asp Asp Leu Glu Ile
20
<210> 71
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 71
Lys Gly Lys Ser Asp Pro Tyr His Ala Thr Ser Gly Ala Leu Ser Pro
1 5 10 15
Ala Lys Asp Cys Gly Ser Gln Lys Tyr Ala Tyr Phe Asn Gly Cys Ser
20 25 30
Ser Pro Thr Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu
35 40 45
Val Thr Gly Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln
50 55 60
Ala Ser Glu Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met
65 70 75 80
Gly Gln Ala Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp
85 90 95
Phe Pro Asp Asp Asn Gln Asn Ser Lys Lys Leu Ala Ala Gly His Glu
100 105 110
Leu Gln Pro Leu Ala Ile Val Asp
115 120
<210> 72
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 72
Lys Thr Asp Pro Tyr Ser His Ser Gly Thr Met Ser Pro Ser Lys Asp
1 5 10 15
Cys Gly Ser Pro Lys Tyr Ala Tyr Tyr Asn Gly Cys Ser Ser Pro Thr
20 25 30
Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu Val Thr Gly
35 40 45
Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln Ala Ser Glu
50 55 60
Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met Gly Gln Ala
65 70 75 80
Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp Phe Ala Asp
85 90 95
Glu His Gln Asn Thr Lys Lys Leu Ala Ser Gly His Glu Leu Gln Pro
100 105 110
Leu Thr Ile Val Asp Gln Arg Pro
115 120
<210> 73
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 73
Leu Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Ser Leu Asn Ser Lys Arg Arg Glu
1 5 10 15
Leu Glu Asp Pro Gly Ala Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro
20 25 30
Ser Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Ile Gln
35 40 45
Tyr Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Ile Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala
50 55 60
Asn Thr Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser His Glu Glu Asn Leu Pro
65 70 75 80
Ala Asp Leu Glu Ala Leu Gln Arg Glu Ile Arg Met Ala Gln Glu Arg
85 90 95
Leu Asp Leu Ala Val Gln Ala Tyr Ser His Gln Asn Asn Pro His Gly
100 105 110
Pro Arg Glu Lys Lys Ala Lys Val
115 120
<210> 74
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 74
Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Thr Leu Asn Asn Lys Arg Lys Glu Leu
1 5 10 15
Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro Ser
20 25 30
Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Met Gln Tyr
35 40 45
Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Met Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala Asn
50 55 60
Ile Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser Asn Glu Glu Asn Ile Pro Ala
65 70 75 80
Asp Leu Glu Asn Leu Gln Arg Glu Ile Lys Val Ala Gln Glu Arg Leu
85 90 95
Asp Met Ala Ile Gln Ala Tyr Asn Asn Gln Asn Asn Pro Gly Ser Ser
100 105 110
Ser Arg Glu Lys Lys Ser Lys Ala
115 120
<210> 75
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 75
Pro Tyr Leu Val Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile
1 5 10 15
Phe Ile Ile Phe Met Leu Val Val Gly Leu Ile Ser Leu Val Leu Asn
20 25 30
Leu Leu Glu Leu Val His Leu Leu Cys Arg Cys Leu Ser Arg Gly Met
35 40 45
Arg Ala Arg Gln Gly Gln Asp Ala Pro Pro Thr Gln Gly Thr Ser Ser
50 55 60
Asp Pro Tyr Thr Asp Gln Val Phe Phe Tyr Leu Pro Val Gly Gln Gly
65 70 75 80
Pro Ser Ser Pro Pro Cys Pro Thr Tyr Asn Gly Leu Ser Ser Ser Glu
85 90 95
Gln Asn Trp Ala Asn Leu Thr Thr Glu Glu Arg Leu Ala Ser Ser Arg
100 105 110
Pro Pro Leu Phe Leu Asp Pro Pro
115 120
<210> 76
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 76
Cys Gly Ser Lys Glu His Gly Asn Arg Lys Met Arg Gly Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Thr Tyr Met Ala Ser Ile Phe Phe Lys Ser Val Phe Glu Val Ala
20 25 30
Phe Leu Leu Ile Gln Trp Tyr Leu Tyr Gly Phe Thr Leu Ser Ala Val
35 40 45
Tyr Ile Cys Glu Gln Ser Pro Cys Pro His Arg Val Asp Cys Phe Leu
50 55 60
Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ile Leu Phe Met Leu Val Val
65 70 75 80
Ser Met Val Ser Phe Val Leu Asn Val Ile Glu Leu Phe Tyr Val Leu
85 90 95
Phe Lys Ala Ile Lys Asn His Leu Gly Asn Glu Lys Glu Glu Val Tyr
100 105 110
Cys Asn Pro Val Glu Leu Gln Lys
115 120
<210> 77
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 77
Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu
1 5 10 15
Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly
20 25 30
Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile
35 40 45
Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr
50 55 60
Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys
65 70 75 80
Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu
85 90 95
Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu
100 105 110
Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly
115 120 125
Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr
130 135 140
Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn
145 150 155 160
Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly
180 185 190
Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu
195 200 205
Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe
210 215 220
Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys
225 230 235
<210> 78
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 78
ccctcctccc gggcctcctc ccgggcctcc tcccggcccc ggcccgacga cctggagatc 60
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 79
cggccccggc ccgacgacct ggagatc 27
<210> 80
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 80
cggccccggc ccgacgacct ggaggtg 27
<210> 81
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 81
cggccccggc ccgacgacgt gcccgtg 27
<210> 82
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 82
aaggcccggt ccgacgacct gtccgtg 27
<210> 83
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 83
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaag 48
<210> 84
<211> 108
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 84
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcc ctcctcccgg 60
gcctcctccc gggcctcctc ccggccccgg cccgacgacc tggagatc 108
<210> 85
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 85
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacctgg agatc 75
<210> 86
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 86
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacctgg aggtg 75
<210> 87
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 87
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60
gacgacgtgc ccgtg 75
<210> 88
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 88
cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagaa ggcccggtcc 60
gacgacctgt ccgtg 75
<210> 89
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 89
Pro Cys Ser Arg Ala Ser Ser Arg Met Ser Ser Arg Ala Arg Pro Asp
1 5 10 15
Asp Leu Asp Val
20
<210> 90
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<400> 90
Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Val
<210> 91
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的说明;注意=
合成的构造
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是生物素化的。
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是L-2-氨基己酸。
<400> 91
Xaa Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys
1 5 10 15
Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile
20 25
Claims (77)
1.一种包含一种或多种纳米粒子的组合物,其中纳米粒子包含一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物和治疗有效量的的肽,所述肽包含根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
2.根据权利要求所述1的组合物,其中所述肽还包含细胞内化序列。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中细胞内化序列包含蛋白质的氨基酸序列,所述蛋白质选自以下构成的组:触角足蛋白、TAT、HIV-Tat、穿透肽、Antp-3A(Antp突变体)、Buforin II、转运肽、MAP(模式两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB 1、Pep-7、HN-1、BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)和BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中肽包含根据SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的纳米粒子组合物,其中一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物选自以下构成的组:聚(己内酯)(PCL)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚(L-乳酸-共-乙醇酸)(PLLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PDLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PEO-共-D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-PPO-共-D,L-丙交酯)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚-L-赖氨酸(PLL)、羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)、聚乙二醇、聚-L-谷氨酸、聚(羟酸)、聚酐、聚原酸酯、聚(酯酰胺)、聚酰胺、聚(酯醚)、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)(PEG)、聚亚烷基氧化物(PEO)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醚、聚(醋酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)(PVC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚硅氧烷、聚苯乙烯、聚氨酯、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、聚((甲基)丙烯酸甲酯)(PMMA)、聚((甲基)丙烯酸乙酯)、聚((甲基)丙烯酸丁酯)、聚((甲基)丙烯酸异丁酯)、聚((甲基)丙烯酸己酯)、聚((甲基)丙烯酸异癸酯)、聚((甲基)丙烯酸月桂酯)、聚((甲基)丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚二噁烷酮、聚二噁烷酮共聚物、聚羟链烷酸酯、聚丙烯延胡索酸酯、聚氧甲烯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚(原酸)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、碳酸三亚甲酯、聚(N-丙烯酰吗啉)(PAcM)、聚(2-甲基-2-噁唑啉)(PMOX)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOZ)和聚甘油。
6.根据权利要求5所述的纳米粒子组合物,其中一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。
7.根据权利要求6所述的纳米粒子组合物,其中一种或多种生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA和PVA。
8.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的平均直径介于约10nm和约1000nm之间。
9.根据权利要求8所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的平均直径介于约30nm和约500nm之间。
10.根据权利要求9所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的平均直径介于约100nm和约300nm之间。
11.根据权利要求10所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的平均直径介于约100nm和约200nm之间。
12.根据权利要求11所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的平均直径是约180nm。
13.根据权利要求6或7所述的纳米粒子组合物,其中PLGA的MW为约7,000至约17,000Da。
14.根据权利要求6、7或13所述的纳米粒子组合物,其中PLGA是酸封端的50:50乳酸:乙醇酸。
15.根据权利要求7或权利要求8所述的纳米粒子组合物,其中PVA的MW为约13,000至约23,000Da。
16.根据权利要求7所述的纳米粒子组合物,其中PVA的量介于约0.05%(w/v)至约5%(w/v)之间。
17.根据权利要求8所述的纳米粒子组合物,其中PVA的量介于约0.3%(w/v)至约2.5%(w/v)之间。
18.根据权利要求6所述的纳米粒子组合物,其中PLGA的量介于约2%(w/v)至约10%(w/v)之间。
19.根据权利要求6所述的纳米粒子组合物,其中包含根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的肽的平均量是每mg纳米粒子组合物中至少约500ng。
20.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其还包含冷冻保护剂。
21.根据权利要求20所述的纳米粒子组合物,其中冷冻保护剂是蔗糖、海藻糖、右旋糖或山梨醇。
22.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子具有以ζ电位为特征的表面电荷,所述ζ电位介于约0mV至约-30mV之间。
23.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子多分散性指数(PDI)为约0.120至约0.350。
24.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子还包含氧化锌或钙。
25.根据前述权利要求中任一项所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子的肽载量大于约10ng肽/μg。
26.根据权利要求25所述的纳米粒子组合物,其中纳米粒子的肽载量大于约100ng肽/μg粒子。
27.根据前述权利要求任一项所述的纳米粒子组合物,其中所述纳米粒子显示出基本上与以下样式相对应的肽控释特征:
在24小时后,释放总的包封的肽的约5%至60%;并且
在21天后,释放总的包封的肽的约50%至100%。
28.一种药物制剂,其包含根据权利要求1-27中任一项所述的纳米粒子组合物和一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
29.根据权利要求28所述的药物制剂,其中所述制剂是为注射所配制的液体剂。
30.根据权利要求28或29所述的药物制剂,其中,一种或多种药学上可接受的载体或辅料是:无菌稀释剂,如,注射用水,盐水溶液——优选地生理盐水,林格液,等渗氯化钠,不挥发性油如鲨烯、鲨烷、矿物油、二缩甘露醇单油酸酯、胆固醇、和/或可以充当溶剂或悬浮介质的合成性单酰甘油或二酰甘油,聚乙二醇,丙三醇,丙二醇或其他溶剂;抗细菌剂,如苯甲醇或尼泊金甲酯;抗氧化剂,如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;络合剂,如乙二胺四乙酸;缓冲剂,如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;以及用于调节张力的试剂,如氯化钠或右旋糖。
31.根据权利要求28-30中任一项所述的药物制剂,其还包含:稀释剂如缓冲液,抗氧化剂如抗坏血酸,糖如葡萄糖、蔗糖或糊精,络合剂如EDTA,以及谷胱甘肽。
32.根据权利要求28所述的药物制剂,其中一种或多种药学上可接受的载体或辅料选自以下构成的组:抗粘连剂、抗氧化剂、粘结剂、包衣、压制助剂、崩解剂、染料(色料)、软化剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜物质或包衣、香料、助流剂(流动增进剂)、润滑剂、防腐剂、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和化合水。
33.根据权利要求28或32所述的药物制剂,其中一种或多种药学上可接受的载体或辅料选自以下构成的组:二丁基羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸氢钙、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、尼泊金甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、尼泊金丙酯、视黄醇棕榈酸酯、紫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧甲基淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E(α-生育酚)、维生素C和木糖醇。
34.根据权利要求28所述的药物制剂,其中制剂处于气雾剂、乳膏、泡沫、乳液、凝胶、液体、洗剂、糊剂、粉末、固状、喷雾或其任意组合的形式。
35.根据权利要求28所述的药物制剂,配制用于皮下、真皮内、肌内、瘤内或静脉内注射给药。
36.一种局部用制剂,其包含根据权利要求1-27中任一项所述的纳米粒子组合物。
37.根据权利要求36所述的局部用制剂,其还包含缓冲剂。
38.根据权利要求37所述的局部用制剂,其中缓冲剂是磷酸盐缓冲液。
39.一种制造根据权利要求1-27中任一项所述的纳米粒子组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)使包含一种或多种溶解于有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第一溶液与包含溶解于第一水溶剂中的根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列的第二溶液合并;
(b)使步骤(a)的混合物乳化;
(c)向包含一种或多种溶解于第二水溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物的第二溶液添加步骤(b)的乳液;
(d)移除有机溶剂;以及
(e)可选地使(d)的产物纯化。
40.根据权利要求39所述的方法,其还包括以下步骤:
(f)冷冻和/或冻干(d)或(e)的产物。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的方法,其中步骤(d)通过以下进行:搅拌(c)的混合物,持续足以从混合物中移除有机溶剂的时间量。
42.根据权利要求41所述的方法,其中足以从混合物中移除有机溶剂的时间量是约1分钟至约10小时。
43.根据权利要求42所述的方法,其中足以从混合物中移除有机溶剂的时间量是约3小时。
44.根据权利要求39或权利要求40所述的方法,其中通过旋转蒸发进行步骤(d)。
45.根据权利要求39-44中任一项所述的方法,其中在超声处理期间进行步骤(a)。
46.根据权利要求39-44中任一项所述的方法,其中在涡旋混合期间进行步骤(c)。
47.根据权利要求39-46中任一项所述的方法,其中在步骤(d)之前,对步骤(c)的产物进行超声处理。
48.根据权利要求39-47中任一项所述的方法,其中通过洗涤(d)的产物进行步骤(e)的纯化。
49.根据权利要求39-48中任一项所述的方法,其中对步骤(c)–(f)中任一步的产物灭菌。
50.根据权利要求39-49中任一项所述的方法,其中步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。
51.根据权利要求39-50中任一项所述的方法,其中步骤(c)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
52.根据权利要求39-51中任一项所述的方法,其中有机溶剂是乙酸乙酯。
53.根据权利要求39-52中任一项所述的方法,其中第一水溶剂和第二水溶剂是水。
54.一种制造根据权利要求1-27中任一项所述的纳米粒子组合物的方法,所述方法包括:
(a)提供
i.根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物;和
ii.反溶剂;
(b)将根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列和一种或多种溶解于水可溶混性有机溶剂中的生物可降解或生物相容性聚合物与反溶剂混合,从而形成纳米粒子组合物;以及
(c)可选地使(b)的产物纯化。
55.根据权利要求54所述的方法,其还包括以下步骤:
(d)冷冻和/或冻干(b)或(c)的产物。
56.根据权利要求54所述的方法,其中用射流混合器进行混合。
57.根据权利要求56所述的方法,其中射流混合器是2-射流混合器或4-射流混合器。
58.根据权利要求57所述的方法,其中射流混合器是2-射流混合器。
59.根据权利要求57所述的方法,其中射流混合器是4-射流混合器。
60.根据权利要求39-59中任一项所述的方法,其中水可溶混性有机溶剂是DMSO。
61.根据权利要求39-60中任一项所述的方法,其中反溶剂是水。
62.根据权利要求39-61中任一项所述的方法,其中步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物是PLGA。
63.根据权利要求62所述的方法,其中步骤(a)的生物可降解或生物相容性聚合物还包含PVA。
64.根据权利要求54-63中任一项所述的方法,其中氨基酸序列的纳米粒子包封效率大于约20%。
65.根据权利要求54-63中任一项所述的方法,其中氨基酸序列的纳米粒子包封效率大于约65%。
66.制造一种局部用制剂的方法,所述方法包括:
a)使丙二醇、丙三醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯混合直至尼泊金酯完全溶解;
b)单独地混合纯水、EDTA、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和D-甘露醇直至获得透明溶液;
c)向来自b)的溶液添加来自a)的溶液,用纯水淋洗来自a)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液目视均质;
d)采用均化混合,向c)的合并溶液添加羟乙基纤维素并且混合直至聚合物完全分散;
单独地混合纯水与根据SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的氨基酸序列直至肽完全溶解;
f)向来自d)的溶液添加来自e)的溶液,用纯水淋洗来自e)的溶液的容器,将淋洗液添加至合并的溶液,并且混合直至合并的溶液均质。
67.治疗有需要的患者体内癌症的方法,其中所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求28-35所述的药物制剂。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述癌选自以下构成的组:胶质瘤,淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,蕈样霉菌病,霍奇金病,髓样白血病,膀胱癌,脑癌,神经系统癌症,头颈癌症,头颈部鳞状细胞癌,肾癌症,肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌,神经母细胞瘤,胶质母细胞瘤,卵巢癌,前列腺癌,皮肤癌症,肝癌,黑素瘤,口、咽、喉和肺的鳞状细胞癌,结肠癌,宫颈癌症,宫颈癌,乳腺癌,和上皮癌,肾癌,泌尿生殖系统癌,肺癌,食管癌,头颈癌,大肠癌,造血系统癌,睾丸癌,结肠和直肠癌,前列腺癌症,胰腺癌,横纹肌肉瘤,脊髓肿瘤,以及骨癌症如骨肉瘤、Ewing肉瘤、软骨肉瘤、多发性骨髓瘤和巨细胞骨肿瘤。在一些实施方案中,癌症是胶质瘤。在一些实施方案中,胶质瘤是胶质母细胞瘤。
69.根据权利要求68所述的方法,其中癌症是胶质瘤。
70.根据权利要求69所述的方法,其中胶质瘤是胶质母细胞瘤。
71.根据权利要求67-70中任一项所述的方法,其中所述药物制剂是通过皮下、真皮内、肌内、瘤内或静脉内注射施用至患者。
72.根据权利要求71所述的方法,其中药物制剂通过瘤内注射施用。
73.根据权利要求67-72中任一项所述的方法,还包括施用化疗药。
74.根据权利要求73所述的方法,其中化疗药选自皂草毒素蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆毒蛋白、溴化乙锭、白喉毒素、假单胞菌外毒素、替莫唑胺(TMZ)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺、美法仑、尿嘧啶氮芥、噻替派、白消安、卡莫司汀、罗莫司汀、链脲佐菌素、顺铂、卡铂、四铂、奥马铂、thioplatin、沙铂、奈达铂、奥沙利铂、依铂、异丙铂、反式铂、洛铂、丝裂霉素、甲基苄肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、博来霉素、安吖啶、美诺立尔、氨萘非特、更生霉素、佐柔比星、N,N-二苄基柔红霉素、椭圆玫瑰树碱、柔红霉素、吡唑啉吖啶、伊达比星、米托蒽醌、m-AMSA、比生群、多柔比星(阿霉素)、去氧多柔比星、依托泊苷(VP-16)、磷酸依托泊苷、oxanthrazole、红比腙、表柔比星、博来霉素、替尼泊苷、plicamydin、甲氨蝶呤、曲美沙特、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖孢苷、氟尿苷、巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、天冬酰胺酶、羟基脲、长春新碱、长春碱和紫杉醇
75.根据权利要求73或权利要求74所述的方法,其中化疗药不与药物制剂同期施用。
76.根据权利要求75所述的方法,其中将化疗药在不同于药物制剂的日期施用。
77.治疗受试者体内慢性伤口的方法,所述方法包括向受试者施用根据权利要求36-38所述的局部用制剂,其中将制剂按有效治疗慢性伤口的给药方案施用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862730116P | 2018-09-12 | 2018-09-12 | |
US62/730,116 | 2018-09-12 | ||
PCT/US2019/050822 WO2020056144A1 (en) | 2018-09-12 | 2019-09-12 | Nanoparticle formulations and methods of use for alpha connexin c-terminal peptides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112969451A true CN112969451A (zh) | 2021-06-15 |
Family
ID=69777220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980073851.XA Pending CN112969451A (zh) | 2018-09-12 | 2019-09-12 | 使用α连接蛋白C端肽的纳米粒子制剂和方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210361741A1 (zh) |
EP (1) | EP3849528A4 (zh) |
JP (1) | JP2022511307A (zh) |
KR (1) | KR20210057072A (zh) |
CN (1) | CN112969451A (zh) |
AU (1) | AU2019337636A1 (zh) |
BR (1) | BR112021004731A2 (zh) |
IL (1) | IL281377A (zh) |
WO (1) | WO2020056144A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021174193A1 (en) * | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Dupage Medical Technology, Inc. | Method of manufacturing peptide nanoparticles |
CN111825956A (zh) * | 2020-07-07 | 2020-10-27 | 江西师范大学 | 聚乳酸嵌段共聚物的共混物的制备方法 |
JP2023546757A (ja) * | 2020-10-22 | 2023-11-07 | シークエル・バイオ・インコーポレイテッド | ペプチド製剤および眼科におけるその使用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101151043A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-03-26 | 南卡罗来纳州医科大学研究发展基金会 | 促进伤口愈合和组织再生的组合物和方法 |
CN104271142A (zh) * | 2012-03-01 | 2015-01-07 | 福斯特斯特林研究公司 | 含有α连接蛋白C-末端(ACT)肽的局部凝胶 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012202117B2 (en) * | 2004-12-21 | 2014-06-26 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for promoting wound healing and tissue regeneration |
US9408381B2 (en) * | 2004-12-21 | 2016-08-09 | Musc Foundation For Research Development | Alpha Connexin c-Terminal (ACT) peptides for use in transplant |
AU2005319155B2 (en) * | 2004-12-21 | 2013-01-31 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for promoting wound healing and tissue regeneration |
WO2013073968A2 (en) * | 2011-09-12 | 2013-05-23 | Industrial Research Limited | Agents for modulation of cell signalling |
US20160166637A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-06-16 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Methods of treating a cancer through targeted disruption of alpha connexin 43-zonula occludens-1 (zo-1) interaction |
CA2958879A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Auckland Uniservices Limited | Channel modulators |
WO2017190152A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Ocunexus Therapeutics, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
MX2019009753A (es) * | 2017-02-16 | 2019-12-18 | Firststring Res Inc | Composicion y metodos para prevenir lesion por radiacion y promover la regeneracion de tejidos. |
-
2019
- 2019-09-12 WO PCT/US2019/050822 patent/WO2020056144A1/en unknown
- 2019-09-12 US US17/275,577 patent/US20210361741A1/en active Pending
- 2019-09-12 JP JP2021513775A patent/JP2022511307A/ja active Pending
- 2019-09-12 EP EP19859215.6A patent/EP3849528A4/en active Pending
- 2019-09-12 BR BR112021004731-0A patent/BR112021004731A2/pt unknown
- 2019-09-12 KR KR1020217009738A patent/KR20210057072A/ko active Search and Examination
- 2019-09-12 CN CN201980073851.XA patent/CN112969451A/zh active Pending
- 2019-09-12 AU AU2019337636A patent/AU2019337636A1/en active Pending
-
2021
- 2021-03-10 IL IL281377A patent/IL281377A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101151043A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-03-26 | 南卡罗来纳州医科大学研究发展基金会 | 促进伤口愈合和组织再生的组合物和方法 |
CN104271142A (zh) * | 2012-03-01 | 2015-01-07 | 福斯特斯特林研究公司 | 含有α连接蛋白C-末端(ACT)肽的局部凝胶 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022511307A (ja) | 2022-01-31 |
EP3849528A1 (en) | 2021-07-21 |
AU2019337636A1 (en) | 2021-03-25 |
KR20210057072A (ko) | 2021-05-20 |
WO2020056144A1 (en) | 2020-03-19 |
US20210361741A1 (en) | 2021-11-25 |
IL281377A (en) | 2021-04-29 |
EP3849528A4 (en) | 2023-07-26 |
BR112021004731A2 (pt) | 2021-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Habibi et al. | Self-assembled peptide-based nanostructures: Smart nanomaterials toward targeted drug delivery | |
Sánchez-Navarro et al. | Using peptides to increase transport across the intestinal barrier | |
CN112969451A (zh) | 使用α连接蛋白C端肽的纳米粒子制剂和方法 | |
Ying et al. | A stabilized peptide ligand for multifunctional glioma targeted drug delivery | |
EP2547692A2 (fr) | Derives peptidiques, leur preparation et leurs utilisations comme vecteurs | |
EP2350117A1 (fr) | Derives peptidiques et leur utilisation comme vecteurs de molecules sous forme de conjugues | |
US9790286B2 (en) | Stereoisomer peptides, their polymer conjugates, their encapsulation into nanoparticles, and uses thereof for the treatment of diseases caused by abnormal angiogenesis | |
KR20210022575A (ko) | 심장-특이적 표적화-펩티드 (ctp), 조성물, 및 그의 용도 | |
Prakash Sharma et al. | Self-assembled peptide nanoarchitectures: applications and future aspects | |
Liu et al. | From oncolytic peptides to oncolytic polymers: A new paradigm for oncotherapy | |
Yang et al. | Self-assembled short peptides: Recent advances and strategies for potential pharmaceutical applications | |
Ciobanasu et al. | Cell‐Penetrating Peptides Targeting and Distorting Biological Membranes | |
US11674959B2 (en) | Methods for identifying and preparing pharmaceutical agents for activating Tie1 and/or Tie2 receptors | |
US9238010B2 (en) | Vesicles and nanostructures from recombinant proteins | |
US20180066031A1 (en) | Enzymatically-cleavable peptide amphiphiles | |
EP3966567A1 (en) | Therapeutic peptides | |
CA2716565A1 (en) | Pharmaceutical composition for transnasal administration | |
JP2024511537A (ja) | 細胞内カーゴ送達のための合成ペプチドシャトル媒介物バイオコンジュゲート | |
Mallick et al. | Emerging peptide-based technologies in cancer therapy | |
Mahto et al. | Peptide-Based Therapeutics and Drug Delivery Systems | |
Ganatra et al. | Formulation of Peptides for Targeted Delivery | |
Shoushtari | Hybrid Cyclic-Linear Cell-Penetrating Peptides Containing Alternative Positive and Hydrophobic Residues as Molecular Transporters | |
WO2024015857A2 (en) | Modified caveolin-1 peptide formulations and methods of manufacturing and use thereof | |
Shah et al. | Self-assembled peptides and proteins for biomedical applications | |
Tesauro et al. | Peptide-Based Drug Delivery Systems: Future Challenges, Perspectives, and Opportunities in Nanomedicine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: South Carolina, USA Applicant after: Saker Biotech Address before: South Carolina, USA Applicant before: FIRSTSTRING RESEARCH, Inc. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210615 |