CN112961153A

CN112961153A - 一种莫西沙星杂质的制备方法

Info

Publication number: CN112961153A
Application number: CN202010641577.6A
Authority: CN
Inventors: 郑祖爽; 梁飞; 宋启义; 赵国伟; 张伟松
Original assignee: Beijing Xin Kang Peisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Xin Kang Peisen Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-07-06
Filing date: 2020-07-06
Publication date: 2021-06-15
Anticipated expiration: 2040-07-06
Also published as: CN112961153B

Abstract

本发明公开了一种莫西沙星杂质的制备方法，先将莫西沙星与保护剂反应，加入碘，使碘取代羧基，再加入还原剂脱出碘，最后加入脱保护剂，制备得到莫西沙星杂质。本发明为莫西沙星杂质的合成提供了新思路，合成方法起始物料易得、避免高温剧毒品的使用，防止了氰化物对人体和环境的影响，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，对莫西沙星杂质的研究具有重要意义。

Description

一种莫西沙星杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种莫西沙星杂质的制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride，(1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)是德国拜耳公司研发的一种第四代喹诺酮类抗菌药。第四代喹诺酮类药物在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都有明显改变，同时既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性，又增强了抗革兰阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。莫西沙星为DNA拓扑异构酶抑制剂，临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。该药物特点是几乎没有光敏反应，具有良好的组织穿透力，在肺组织中也可达到很高浓度，是治疗呼吸道感染较好的药物。

1-环丙基-6-氟-7-(((4aS，7aS)-六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-6(2H)-基)-8-甲氧基喹啉-4(1H)-1-酮盐酸盐(以下简称莫西沙星杂质)是莫西沙星生产过程中的一种杂质，该杂质对莫西沙星的质量控制和杂质研究具有重要意义。

Robert J.Kerns等(Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)4585–4588)报道了莫西沙星杂质的制备方法，通过莫西沙星经氰化钠脱羧得到莫西沙星杂质，其制备方法如下：

根据《危险化学品安全管理条例》，氰化钠属于剧毒品，在制备过程中，若使用不当，将会对人体造成伤害，同时残留的氰化物会对环境造成影响

发明内容

为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种莫西沙星杂质的制备方法，包括如下步骤：

S1：在碱I的存在下，将莫西沙星(MXX014-API)与保护剂在溶剂I中混合均匀，制备得到化合物MXX014-31-101；

S2：在碱II的存在下，将步骤S1中制备得到的化合物MXX014-31-101与碘在溶剂II中反应，加热反应，得到化合物MXX014-31-102；

S3：将步骤S2制备得到的化合物MXX014-31-102和还原剂在溶剂III下，经还原脱碘得到化合物MXX014-31-103；

S4：将步骤S3制备得到的化合物MXX014-31-103和脱保护剂在溶剂Ⅳ的作用下，脱保护得到莫西沙星杂质(MXX014-31)。

进一步地，步骤S1中，所述化合物MXX014-API、保护剂、碱I的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-2)；示例性为1：1.2：1.5。

进一步地，所述化合物MXX014-API与溶剂I的比例可以为1:5-20(g:mL)，例如为1:8-20(g:mL)，示例性为1:15(g:mL)。

进一步地，步骤S1中，所述保护剂为二碳酸二叔丁酯(Boc-酸酐)或溴苄，优选Boc-酸酐；所述碱I选自三乙醇胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸氢钠(NaHCO₃)中的至少一种，优选为TEA；所述溶剂I选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为二氯甲烷。

进一步地，步骤S2中，所述碱II选自碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾中的至少一种，优选为碳酸氢钠。

进一步地，步骤S2中，化合物MXX014-31-101、碘、碱II的摩尔比为1：(4-10)：(5-15)，示例性为1：7.5：10。

进一步地，所述溶剂II选自四氢呋喃、水、甲醇、乙醇中的至少一种，优选为四氢呋喃和水的混合物。

进一步地，所述化合物MXX014-31-101、四氢呋喃、水的质量体积比可以为1:3-10：1-3(g:mL:mL)，示例性为1:6：2(g:mL:mL)。

进一步地，步骤S3中，还原剂为Pd/C，所述化合物MXX014-31-102、Pd/C的质量比为1：(0.3-0.8)，示例性为1：0.5。

进一步地，所述溶剂III选自四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、醋酸，优选甲醇。

进一步地，所述MXX014-31-102与溶剂III的质量体积比可以为1:20-40(g:mL)，示例性为1:35(g:mL)。

进一步地，步骤S4中化合物MXX014-31-103与溶剂Ⅳ的质量体积比可以为1:3-8(g:mL)，示例性为1:5(g:mL)。

进一步地，步骤S4中，脱保护剂选用盐酸、硫酸、三氟乙酸中的至少一种，优选为盐酸。

进一步地，所述脱保护剂的浓度为1-12mol/L，例如为6-12mol/L。

进一步地，所述溶剂Ⅳ选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的至少一种，优选为乙醇。

本发明还提供所述合成方法在药物工艺研究中的应用，其可用于莫西沙星杂质研究。

本发明的有益效果：

本发明为莫西沙星杂质(MXX014-31)的合成提供了新思路，合成方法起始物料易得、避免高温剧毒品的使用，防止了氰化物对人体和环境的影响，相关文献报道实际操作较困难，本发明操作真实、数据可靠，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，对莫西沙星杂质的研究具有重要意义。

附图说明

图1为以实施例4为例的MXX014-31纯品的1H-NMR谱图，溶剂为氘代DMSO；

图2为以实施例4为例的MXX014-31纯品的液质谱图；

图3为以实施例4为例的MXX014-31纯品的HPLC液相谱图。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

S1:化合物MXX014-31-101的合成:

将莫西沙星(MXX014-API)(20g,1.0eq)，TEA(6.93g,1.5eq)，二氯甲烷(300mL,15V)加入1L三口瓶搅拌，滴加Boc酸酐(11.96g,1.2eq)，滴加完毕后室温反应4.5h，得到化合物MXX014-31-101。

TLC点板如下：(展开剂：DCM/MeOH＝10/1Rf＝0.6)。原料反应完毕后，将1mol/L盐酸(150ml×2)放入反应液中分液，加入纯化水(150ml)洗涤，有机相浓缩至干，得：23.9g黄色油状物，化合物MXX014-31-101收率为95％。

实施例2：

S2：化合物MXX014-31-102的合成：

取步骤S1中得到的化合物MXX014-31-101(5g,1.0eq)，THF(6V,30ml)，H₂O(2V,10ml)，NaHCO₃(8.37g,10.0eq)，I₂(18.95g,7.5eq)放入封罐，升温100℃反应8h，得到化合物MXX014-31-102。

TLC点板如下：(展开剂：丙烯酸乙酯(EA))，原料有剩余少量。后处理：反应体系加入20％硫代硫酸钠(280ml)，用EA(400ml×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩至恒重，得到21g黄棕色固体，柱层析法纯化，干法上样，以PE/EA＝1/1洗脱出产品，浓缩干共得：3.1g棕色固体，化合物MXX014-31-101的收率为53％。

实施例3

S3：化合物MXX014-31-103的合成：

将步骤S2中制备的化合物MXX014-31-102(3.1g,1.0eq)，甲醇(110ml)加入500ml单口瓶中，搅拌至溶液澄清后，加入Pd/C(1.6g)氢气置换3次，升温30℃反应4h，得到化合物MXX014-31-103。

TLC监测(展开剂：DCM：MeOH＝30:1)。原料无剩余，反应液垫硅藻土过滤，用甲醇淋洗，滤液浓缩至干，得到2.8g深棕色油状物，柱层析法纯化，湿法上样，以DCM/MeOH＝50/1洗脱出产品，浓缩干共得：2.0g黄色固体，收率81％。

实施例4

S4：莫西沙星杂质(MXX014-31)的合成：

将步骤S3中制备的化合物MXX014-31-103(1.7g,1.0eq)，无水乙醇(5V,8.5ml)，EtOH/HCl(5V,8.5ml)加入50ml单口瓶中，室温反应12h，制备得到莫西沙星杂质。

TLC监测(展开剂：DCM：MeOH＝10:1)。原料无剩余，反应液浓缩至干，用EA带两遍，得到1.6g黄色固体。加入水(100ml)溶解，用EA(100ml×3)洗涤，水相合并用碳酸钾调节pH＝9-10，用EA(100ml×3)萃取，浓缩至干，用EA带一遍，加入EA(180ml)溶解，滴加EtOH/HCl(2ml)搅拌30min过滤，减压抽滤用EA淋洗，得到滤饼1.3g亮黄色固体，HPLC：99.94％，莫西沙星杂质的收率97％。

实施例5

S4：莫西沙星杂质(MXX014-31)的合成：

将步骤S3中制备的化合物MXX014-31-103(2g,1.0eq)，二氯甲烷(5V,10ml)，三氟乙酸(1V,2ml)加入50ml单口瓶中，室温反应5h，制备得到莫西沙星杂质。

TLC监测(展开剂：DCM：MeOH＝10:1)。原料无剩余，反应液浓缩至干，用EA带两遍，得到1.85g黄色固体。加入水(110ml)溶解，用EA(80ml×3)洗涤，水相合并用碳酸钾调节pH＝9-10，用EA(80ml×3)萃取，浓缩至干，用EA带一遍，加入EA(150ml)溶解，滴加EtOH/HCl(5ml)搅拌30min过滤，减压抽滤用EA淋洗，得到滤饼1.6g亮黄色固体，HPLC：98.96％，莫西沙星杂质的收率93％。

实施例6

S4：莫西沙星杂质(MXX014-31)的合成：

将步骤S3中制备的化合物MXX014-31-103(2g,1.0eq)，甲醇(5V,10ml)，盐酸(1V,2ml)加入50ml单口瓶中，室温反应5h，制备得到莫西沙星杂质。

TLC监测(展开剂：DCM：MeOH＝10:1)。原料无剩余，反应液浓缩至干，用EA带两遍，得到1.7g黄色固体。加入水(50ml)溶解，用EA(30ml×3)洗涤，水相合并用碳酸钾调节pH＝9-10，用EA(40ml×3)萃取，浓缩至干，用EA带一遍，加入EA(130ml)溶解，滴加EtOH/HCl(6ml)搅拌30min过滤，减压抽滤用EA淋洗，得到滤饼1.51g亮黄色固体，HPLC：98.76％，莫西沙星杂质的收率87.8％。

应用例

将实施例4中制备的莫西沙星杂质(MXX014-31)分别进行核磁共振、液质谱图和HPLC液相谱图测试，测试的结果如图1、图2和图3所示。分析图1-3可知，MS(ES+)：m/z[1/2M+H]+：179.6，m/z[M+H]+：358.2，m/z[2M+H]+：715.4。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝14.3Hz,1H),6.66(d,J＝7.4Hz,1H),4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.88(m,2H),3.83–3.73(m,1H),3.59(d,J＝10.9Hz,4H),3.22(m,1H),3.04–2.86(m,1H),2.69(m,1H),1.78(m,4H),1.21(m,1H),1.07(m,2H),0.86(m,1H)。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

S1：在碱I的存在下，将莫西沙星与保护剂在溶剂I中混合均匀，制备得到化合物MXX014-31-101；

S4：将步骤S3制备得到的化合物MXX014-31-103和脱保护剂在溶剂Ⅳ的作用下，脱保护得到莫西沙星杂质。

2.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物莫西沙星、保护剂、碱I的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-2)；所述化合物MXX014-API与溶剂I的比例为1:5-20(g:mL)。

3.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述保护剂为二碳酸二叔丁酯或溴苄；所述碱I选自三乙醇胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠中的至少一种；所述溶剂I选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述碱II选自碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物MXX014-31-101、碘、碱II的摩尔比为1：(4-10)：(5-15)。

6.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3中，还原剂为Pd/C，所述化合物MXX014-31-102、Pd/C的质量比为1：(0.3-0.8)；所述MXX014-31-102与溶剂III的质量体积比为1:20-40(g:mL)。

7.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S4中化合物MXX014-31-103与溶剂Ⅳ的质量体积比为1:3-8(g:mL)。

8.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述脱保护剂选用盐酸、硫酸、三氟乙酸中的至少一种；所述脱保护剂的浓度为1-12mol/L。

9.根据权利要求1所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅳ选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中的至少一种。

10.权利要求1-9任一项所述的一种莫西沙星杂质的制备方法，其特征在于，在药物工艺中用于莫西沙星杂质的研究。