CN112957517A - 栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球 - Google Patents

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Abstract

一种栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球，属于医疗材料领域。栓塞微球的制备方法包括：将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用下形成液滴，液滴滴落到收集液中脱水得到微球初品，将微球初品进行交联反应得到栓塞微球。该制备方法能够比较精确地调控栓塞微球的尺寸在合适的范围，且制得的栓塞微球在水中能够稳定存在。

Description

栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球
技术领域
本申请涉及医疗材料领域，具体而言，涉及一种栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球。
背景技术
经导管动脉栓塞术(TACE)治疗方法具有创伤小，疗效快，副作用小等优势，该方法已经在临床癌症治疗尤其是晚期肝癌的治疗中发挥着越来越重要的作用，其治疗原理是医生在影像设备的辅助下，将栓塞剂通过微导管灌注到肿瘤病灶的血管中，阻断血供，从而实现“饿死”肿瘤的目的。栓塞剂的性能将极大影响栓塞手术的效果，目前临床上使用的栓塞剂包括碘化油，明胶海绵，栓塞微球等产品，相比碘化油和明胶海绵，栓塞微球的球形形态好，变性能力强，不易堵塞导管，能够实现永久栓塞的优势。
TACE治疗过程中，如果使用的栓塞微球的粒径过大，被栓塞的动脉级别就较高，可能引发对非肿瘤血管的栓塞，损害正常组织，并且尺寸过大的微球难以对病灶血管的末梢有效堵塞，栓塞不够彻底，容易复发。此外，如果栓塞微球的粒径过小，就有可能造成微球漂移。因此开发一种能够精确调控栓塞微球尺寸的方法意义重大。
发明内容
本申请提供了一种可载药栓塞微球及其制备方法，该制备方法能够比较精确地调控栓塞微球的尺寸在合适的范围，且制得的栓塞微球在水中能够稳定存在。
本申请的实施例是这样实现的：
第一方面，本申请实施例提供一种栓塞微球的制备方法，包括：
将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用下形成液滴，液滴滴落到收集液中脱水得到微球初品，将微球初品进行交联反应得到栓塞微球。
第二方面，本申请实施例提供一种栓塞微球，其由本申请第一方面实施例的栓塞微球的制备方法制得，栓塞微球的尺寸为50～1500μm。
第三方面，本申请实施例提供一种载药栓塞微球，包括第二方面实施例的栓塞微球和吸附于栓塞微球的药物成分。
本申请实施例的栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球的有益效果包括：
含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电的作用下，雾化成合适尺寸的带电小液滴，小液滴在电场力和自身的重力作用下滴落到收集液中，液滴中的水被脱除到收集液中，液滴中的多羟基聚合物和交联剂保持完整的球形形态，形成微球初品。然后将微球初品进行交联反应，形成了稳定的化学键，使得栓塞微球能够在水相中稳定存在，有利于实现永久栓塞。本申请实施例制得的栓塞微球的尺寸范围合适，栓塞微球的尺寸为50～1500μm，能够实现有效的堵塞。
载药栓塞微球中的栓塞微球的羟基吸附能力强，能够有效地吸附药物成分，实现药物的高效装载。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例1的栓塞微球的光学显微镜图片；
图2为本申请实施例2的栓塞微球的光学显微镜图片；
图3为本申请实施例3的栓塞微球的光学显微镜图片；
图4为本申请实施例4的栓塞微球的光学显微镜图片；
图5为本申请对比例1的栓塞微球的光学显微镜图片；
图6为本申请对比例2的栓塞微球的光学显微镜图片。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球进行具体说明：
第一方面，本申请实施例提供一种将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用下形成液滴，液滴滴落到收集液中脱水得到微球初品，将微球初品进行交联反应得到栓塞微球。
含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电的作用下，雾化成合适尺寸的带电小液滴，小液滴在电场力和自身的重力作用下滴落到收集液中。
含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液形成液滴能够滴落的时候，临界条件是液滴受到的向上的拉力与向下的作用力相同。本申请人在研究中发现，如果含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液不受到静电的作用力，其他条件均相同的情况下，则形成的小液滴不会受到电场力的作用，液滴滴落时所需的重力较大，则形成的液滴较大；而本申请实施例的含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在形成液滴时受到静电的作用会产生向下的作用力，则液滴滴落时所需的重力较小即可达到受力平衡，则滴落到收集液中的液滴尺寸较小，并使得液滴处于合适的尺寸范围，最后形成的栓塞微球尺寸均一性较好。
示例性地，含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液包括以下步骤制得：
将多羟基聚合物溶解于水中配置得到多羟基聚合物水溶液，将交联剂与多羟基聚合物水溶液混合，真空脱泡后得到含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液。
先将多羟基聚合物溶解于水中得到多羟基聚合物水溶液，再将交联剂与多羟基聚合物水溶液混合，多羟基聚合物和交联剂分开加入能够使得多羟基聚合物和交联剂均能比较均匀地分散在水中，混合后进行真空脱泡可以避免在形成液滴时导致液滴中含有泡孔，不利于形成稳定的栓塞微球。
可以理解的是，在其他实施方案中，也可以先将交联剂加入到水中进行充分混合，再加入多羟基聚合物。
在一种可能的实施方案中，将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在通过电压静电作用形成的作用力下形成液滴的步骤包括：将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液加入到注射器中，在注射器针头施加4～18KV的电压，将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液通过注射器以3-15mL/h的注射速度进行注射形成液滴；其中，多羟基聚合物的质量浓度为5～15％，注射器针头的尖端到收集液的液面的距离为2～10cm，注射器针头的尺寸为18～30G。
本申请的发明人在研究中发现，注射器针头的尺寸大小、注射器针头所施加的电压、注射速度、多羟基聚合物的质量浓度和注射器针头的尖端到收集液的液面的距离均会影响液滴滴落到收集液中时的尺寸，通过调控这些工艺条件能够精确地调控液滴的尺寸。
本申请的发明人研究发现，控制注射器针头施加的电压为4～18KV，多羟基聚合物的质量浓度为5～15％，注射器针头的尖端到收集液的液面的距离为2～10cm，注射器针头的尺寸为18～30G时，将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液通过注射器以3-15mL/h的注射速度进行注射，形成的液滴尺寸范围合适，有利于得到尺寸合适的栓塞微球，可以将栓塞微球的尺寸调控至50-1500μm的范围内。
示例性地，注射器针头施加的电压为4KV、6KV、8KV、10KV、12KV、14KV、16KV和18KV中的任一者或者任意两者之间的范围。
示例性地，多羟基聚合物的质量浓度为5％、8％、10％、12％和15％中的任一者或者任意两者之间的范围。
示例性地，注射器针头的尖端到收集液的液面的距离为2cm、3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm和10cm中的任一者或者任意两者之间的范围。
示例性地，注射器针头的尺寸为18G、20G、22G、25G、28G和30G中的任一者或者任意两者之间的范围。
示例性地，含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液的注射速度为3mL/h、5mL/h、8mL/h、10mL/h、12mL/h和15mL/h中的任一者或者任意两者之间的范围。
可选地，多羟基聚合物的质量浓度为8～12％，注射器针头施加的电压为7～10KV，注射器针头的尺寸为25～27G。
本申请的发明人研究发现，控制注射器针头施加的电压为7～10KV，多羟基聚合物的质量浓度为8～12％，注射器针头的尖端到收集液的液面的距离为2～10cm，注射器针头的尺寸为25～27G，将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液通过注射器以3-15mL/h的注射速度进行注射，形成的液滴经脱水得到微球初品，将微球初品进行交联反应得到的栓塞微球的尺寸更加合适。
由于含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液中含有水，则液滴中也会含有水，液滴滴落到收集液中，液滴中的水向收集液中扩散，液滴中的水被脱除到收集液中，液滴中的多羟基聚合物和交联剂保持完整的球形形态，形成微球初品。然后将微球初品进行交联反应使得多羟基聚合物和交联剂发生聚合反应形成栓塞微球，栓塞微球中形成了稳定的化学键，能够在水相中稳定存在，有利于实现永久栓塞。需要说明的是，本申请实施例的保持完整的球形形态并非严格意义上的球形，其可以是有一些椭球形态的。
在一种可能的实施方案中，多羟基聚合物包括聚乙烯醇、岩藻多糖、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素和多糖类大分子中的任意一种或者多种的组合。
示例性地，多糖类大分子选自聚乙烯醇、岩藻多糖和聚乙二醇中任意一种或多种的组合。
在一种可能的实施方案中，交联剂选自硼酸、戊二醛、乙二醛、羟甲基脲或二羟甲基脲。上述几种交联剂均能够与聚乙烯醇、岩藻多糖、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素和多糖类大分子发生交联反应形成大分子聚合物。需要说明的是，本申请实施例并不限定交联剂的种类，只要能够与多羟基聚合物发生交联反应即可。
示例性地，交联剂的质量为多羟基聚合物的质量的10～40％。在该比例范围内，交联剂与多羟基聚合物的用量配比合适，交联剂与多羟基聚合物发生交联反应的程度较高，得到的栓塞微球在水相中更加稳定。
进一步地，在一种可能的实施方案中，收集液包括熔点低于-40℃的有机溶剂，液滴在收集液中脱水得到微球初品的温度条件为小于-20℃。
当温度为小于-20℃时，熔点低于-40℃的有机溶剂为液态，液滴在收集液能够脱水并在小于-20℃的温度下多羟基聚合物和交联剂稳定地结合在一起，保持完整的球形形态。
可选地，丙酮和乙醇中的至少一种，在丙酮或乙醇中，液滴中的水均能够扩散到收集液中，同时控制温度条件为小于-20℃，低温的条件使得多羟基聚合物和交联剂稳定地结合在一起形成微球初品。
需要说明的是，收集液可以只含有丙酮或者乙醇，也可以同时含有丙酮和乙醇。
示例性地，乙醇和丙酮的体积比为3～10:1，例如为3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
可以理解的是，在本申请实施例中，将液滴滴落到收集液中脱水后得到微球初品，微球初品可以是在收集液中的，将具有微球初品的收集液一同加热，可以使得微球初品中的多羟基聚合物与交联剂发生交联反应得到栓塞微球，然后进行过滤和洗涤即可得到纯净的栓塞微球。示例性地，洗涤可采用去离子水。
示例性地，微球初品进行交联反应的温度条件为40～75℃，例如为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃和75℃中的任一者或者任意两者之间的范围。
可选地，将具有微球初品的收集液一同加热，使得微球初品中的多羟基聚合物与交联剂发生交联反应得到栓塞微球时，可以采用水浴加热。水浴加热的过程中可伴随搅拌，搅拌的速度为300～500rpm，搅拌时间为0.5～3h，通过搅拌能够加快多羟基聚合物与交联剂的反应速率。示例性地，搅拌的速度为300rpm、400rpm和500rpm中的任一者或者任意两者之间的范围。示例性地，交班时间为0.5h、1h、2h和3h中的任一者或者任意两者之间的范围。
第二方面，本申请实施例提供一种栓塞微球，其由第一方面实施例的栓塞微球的制备方法制得，栓塞微球的尺寸为50～1500μm。
栓塞微球的尺寸为50～1500μm，其尺寸合适，不会因为粒径过大引发对非肿瘤血管的栓塞，也不会因为栓塞微球的粒径过小造成微球漂移。可选地，栓塞微球的尺寸为50μm、100μm、300μm、500μm、800μm、1000μm、1200μm和1500μm中的任一者或者任意两者之间的范围。
第三方面，本申请实施例提供一种载药栓塞微球，包括第二方面实施例的栓塞微球和吸附于栓塞微球的药物成分。
载药栓塞微球中的栓塞微球的羟基吸附能力强，能够有效地吸附药物成分，实现药物的高效装载。
以下结合实施例对本申请的栓塞微球及其制备方法、载药栓塞微球作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装18G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为4mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为3cm，将针头连接高压电源，调节电压为10kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为500±40μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例2
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将75g岩藻多糖溶于425mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为15％的岩藻多糖水溶液，降至室温后向岩藻多糖水溶液中加入8g羟甲基脲，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和20mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-40℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装18G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为3mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为3cm，将针头连接高压电源，调节电压为12kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的岩藻多糖和羟甲基脲充分反应得到尺寸为600±50μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的岩藻多糖栓塞微球。
实施例3
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将25g聚乙烯醇溶于475mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为5％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入4g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和20mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-40℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装28G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为3mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为2cm，将针头连接高压电源，调节电压为15kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为100±10μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例4
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇置于低温槽中降温至-40℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装26G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为4mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为3cm，将针头连接高压电源，调节电压为12kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为300±20μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例5
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装30G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为10mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为5cm，将针头连接高压电源，调节电压为18kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为100±8μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例6
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装21G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为15mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为10cm，将针头连接高压电源，调节电压为7kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为500±25μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例7
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装15G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为2mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为1cm，将针头连接高压电源，调节电压为20kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为800μm±60μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例8
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将50g聚乙烯醇溶于450mL纯水中，加热至60℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为10％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入5g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装28G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为20mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为1cm，将针头连接高压电源，调节电压为2kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为80±5μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
实施例9
本实施例提供一种栓塞微球，其制备方法包括如下步骤：
(1)将100g聚乙烯醇溶于400mL纯水中，加热至50℃以300rpm的搅拌速度进行搅拌溶解，配置成质量浓度为20％的聚乙烯醇水溶液，降至室温后向聚乙烯醇水溶液中加入10g戊二醛，以300rpm的搅拌速度搅拌20min充分混合，然后将上述溶液放置真空脱泡机中排除气泡，得到前驱体溶液。
(2)将100mL乙醇和10mL丙酮混合均匀，将其置于低温槽中降温至-30℃得到收集液。
(3)将前驱体溶液加入到10mL的注射器中，安装15G针头，同时将注射器连接注射泵,调节注射速度为20mL/h，将针头架放置在收集液液面正上方，将针头放置在针头架上，调节针头到收集液液面的距离为15cm，将针头连接高压电源，调节电压为1kV，然后开启注射泵使得前驱体溶液从针头滴落形成液滴，并滴落到收集液中脱水得到微球初品。
(4)将微球初品同收集液一起倒入200mL带盖容器中，放置在温度为50℃的水浴锅中，以300rpm的搅拌速度搅拌2h，使得微球初品中的聚乙烯醇和戊二醛充分反应得到尺寸为900±60μm栓塞微球，然后过滤出栓塞微球，用去离子水洗3次，得到纯净的聚乙烯醇栓塞微球。
对比例1
对比例1提供一种栓塞微球，其制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于对比例1的步骤(3)中针头并没有连接高压电源。对比例1制得的栓塞微球的尺寸大于2000μm。
对比例2
对比例2提供一种栓塞微球的制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，其不同之处仅在于对比例2的收集液为水。经本申请的发明人实验，发现采用对比例2的制备方法制备栓塞微球时，液滴滴落到对比例2的收集液中无法成球。
试验例1
将实施例1～实施例4以及对比例1、对比例2制得的栓塞微球在光学显微镜下进行观察，其结果分别如图1～图6所示。
从图1～图6的结果可以看出，本申请实施例1～实施例6制得的栓塞微球均为圆球，尺寸较均一，对比例1制得的栓塞微球尺寸大于2mm，对比例2制得的栓塞微球不能成球。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括：
将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用下形成液滴，所述液滴滴落到收集液中脱水得到微球初品，将所述微球初品进行交联反应得到栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述收集液包括熔点低于-40℃的有机溶剂，所述液滴在所述收集液中脱水得到所述微球初品的温度条件为小于-20℃；可选地，所述收集液包括丙酮和乙醇中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述收集液为丙酮和乙醇，所述液滴在所述收集液中脱水得到所述微球初品的温度条件为-40℃～-20℃；可选地，所述乙醇和所述丙酮的体积比为3～10:1。
4.根据权利要求1所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述收集液为丙酮，所述液滴在所述收集液中脱水得到所述微球初品的温度条件为小于-20℃。
5.根据权利要求1-4任一项所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述将含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液在静电作用力下形成液滴的步骤包括：将所述含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液加入到注射器中，并在注射器针头施加4～18KV的电压，将所述含有多羟基聚合物和交联剂的水溶液通过所述注射器以3-15mL/h的注射速度进行注射；
其中，所述多羟基聚合物的质量浓度为5～15％，所述注射器针头的尖端到所述收集液的液面的距离为2～10cm，所述注射器针头的尺寸为18～30G。
6.根据权利要求5所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述多羟基聚合物的质量浓度为8～12％，所述注射器针头施加的电压为7～10KV，所述注射器针头的尺寸为25～27G。
7.根据权利要求1-4任一项所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述微球初品进行交联反应的温度条件为40～75℃。
8.根据权利要求1-4任一项所述的栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述交联剂的质量为所述多羟基聚合物的质量的10～40％。
9.一种栓塞微球，其特征在于，其由权利要求1-8任一项所述的栓塞微球的制备方法制得，所述栓塞微球的尺寸为50～1500μm。
10.一种载药栓塞微球，其特征在于，包括权利要求9所述的栓塞微球和吸附于所述栓塞微球的药物成分。
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