CN112934735B - 一种青霉素类制剂的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用青霉素类药品的制备工艺及剂量检测装置，首先确定标准剂量的青霉素类制剂灌装进西林瓶并震荡平整后的标准剂量高度；然后基于标准剂量线高度确定第一预设高度；在青霉素类制剂的分装过程中，使用激光检验系统对青霉素类制剂灌装进西林瓶后形成的粉堆的最高高度进行检测，得到第一实际高度；当第一实际高度低于第一预设高度时，则进行报警提醒，或对西林瓶进行标记，或将其拣出。本发明实现了哌拉西林、氨苄西林等系列青霉素类注射用无菌粉末分装产品的在线剂量检测，能够快速的将灌装剂量明显不足的产品检出，从而降低产品不良率。

Description

一种青霉素类制剂的制备工艺

技术领域

本发明涉及注射用无菌粉末药品的制备技术领域，具体地涉及一种注射用青霉素类制剂制备工艺及剂量检测装置。

背景技术

青霉素类抗生素是一种临床上常使用的抗菌药物，用于治疗各种敏感菌所导致的感染性炎症，具有疗效确切、毒性较低、价格低廉等优点。临床上多以注射用无菌粉末的形式使用。根据国家药典的规定，注射用无菌粉末分装产品的装量差异要控制在一定范围内，以保证使用剂量准确。

通过长期的生产实践发现，重量出现差异的不良产品中，90%以上都是因为分装设备的小故障而带来的灌装剂量不足的问题，灌装剂量过多引起的不良产品的情况较少。

目前的重量检测手段一般采取对分装后产品进行抽样检查的方法，监测分装产品的装量差异。例如，每间隔固定时间，取供试品5瓶，除去铝盖和瓶签后，容器外壁用乙醇洗净，置干燥器内放置1-2小时，轻扣橡皮塞或西林瓶颈，使其上附着的粉末全部落下，分别精密称定每瓶的重量，开启容器，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，在适当的条件下干燥后，再分别精密称定每一容器的重量，即可求出每1瓶的装量和平均装量。分装后重量差异检验一旦出现分装差异超出限度的情况，就需要对该批次产品全部报废处理。

这种检测方法为抽样检测，无法做到全面检测，而且具有滞后性，不能实现实时监控，也容易浪费原材料。

发明内容

本发明创造性地提出了一种注射用青霉素类制剂制备工艺及剂量检测装置，将激光发射接收与无菌粉末分装有效结合，实现青霉素类注射用无菌粉末分装产品的在线剂量检测，能够快速的将灌装剂量明显不足的产品检出，从而降低产品不良率。

为实现上述目的，本发明实施例提供一种注射用青霉素类制剂制备工艺，具体包括：

确定标准剂量的注射用青霉素类制剂灌装进西林瓶并震荡平整后的标准剂量高度；基于所述标准剂量线高度确定第一预设高度；在青霉素类制剂的分装过程中，使用激光检验系统对青霉素类制剂灌装进西林瓶后形成的粉堆的最高高度进行检测，得到第一实际高度；当所述第一实际高度低于所述第一预设高度时，则进行报警提醒，或对所述西林瓶进行标记，或将其拣出。

进一步的，所述的激光检验系统至少包括线激光光源模组和激光接收模组，其中所述线激光光源模组能够发射至少一束水平激光。

进一步的，所述粉堆的最高高度检测是在线完成的。

进一步的，所述注射用青霉素类制剂制备工艺还包括西林瓶清洗烘干灭菌、胶塞清洗烘干灭菌、铝盖清洗烘干灭菌、无菌分装、重量差异检验、西林瓶加塞、轧盖、检查和包装的步骤。

本发明还提供了一种注射用青霉素类制剂剂量检测装置，包括托盘、旋转载台、线激光光源模组、多个激光接收模组、控制器和执行机构；

所述旋转载台设置于所述托盘上，且可以相对于所述托盘旋转；

所述旋转载台的边缘设置多个弧形缺口，用于容纳并推送西林瓶；

所述托盘上设置一检测位，随着所述旋转载台的旋转，所述弧形缺口能够依次移动至所述检测位；

所述线激光光源模组设置于所述旋转载台的一侧，并能够向所述检测位发射水平激光；各所述弧形缺口的内表面分别设置一激光接收模组，用于接收所述水平激光；

所述旋转载台的驱动机构、所述线激光光源模组、所述激光接收模组和所述执行机构分别与所述控制器连接。

进一步的，所述执行结构为声音报警器和灯光报警器中的一种或两种。

进一步的，所述执行机构为设置于所述托盘背离所述旋转载台一侧的开合组件；所述托盘的检测位位置设置一能够使所述西林瓶通过的通孔；

所述开合组件包括开合板与气动件，所述气动件与所述控制器电连接；所述气动件能够驱动所述开合板开启或封闭所述托盘上的通孔。

进一步的，所述执行机构为气动推杆；所述气动推杆设置于所述旋转载台的上方，且所述气动推杆与所述托盘的位置相对固定；所述气动推杆的推送端朝向所述检测位的方向设置，并能够向靠近或远离所述检测位的方向运动。

进一步的，所述注射用青霉素类制剂剂量检测装置还包括条形的导向件；所述导向件沿所述托盘的边沿设置，所述导向件与所述旋转载台之间形成供所述西林瓶移动的通道。

进一步的，所述线激光光源模组为多个，多个线激光光源模组并排间隔设置，均能够向所述检测位发射水平激光；每个所述激光接收模组分别包括多个设置于所述旋转载台的弧形缺口内表面的且与所述多个线激光光源模组一一对应的激光传感器件；各所述激光传感器件分别于所述控制器连接；

当所述旋转载台的一个弧形缺口的所有所述激光传感器件同时接收到激光信号时，所述控制器控制所述执行机构执行预设动作。

本发明的制备工艺适用于青霉素类注射用无菌粉末的分装工艺。通过本发明提供的技术方案，本发明至少具有如下技术效果：

通过大量的实际数据和测试，可以确定灌装最低剂量对应的第一预设高度。当西林瓶中灌装的无菌粉末的堆积量的最高点低于改第一预设高度时，即可判断该产品大概率出现了灌装剂量不足的情况。利用激光实时测量所有的西林瓶内灌装无菌粉末的高度，实现了检测对象的全覆盖，可以快速的挑选出部分不良产品。再结合现有技术中的人工抽检，可以进一步的降低产品的不良率。

同时，激光发射具有精准度高、信号灵敏、测量耗时短、受环境变化小等优点，能够实现实时在线精准检测而不降低生产效率。

本发明实施例的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1是本发明实施例提供的注射用青霉素类抗生素制剂的制备工艺流程图；

图2是本发明实施例提供的注射用青霉素类制剂剂量检测装置的结构示意图；

图3是本发明实施例提供的注射用青霉素类制剂剂量检测装置的控制模块的示意图；

图4是执行机构采用气动推杆时的注射用青霉素类制剂剂量检测装置的结构示意图；

图5是线激光光源模组为多个时的设置示意图。

图中标号：

1-托盘；11-检测位；2-旋转载台；21-弧形缺口；3-线激光光源模组；31-激光束；4-激光接收模组；41-激光传感器件；5-控制器；6-执行机构；61-气动推杆；7-西林瓶；71-粉末；8-导向件。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。

因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

青霉素类抗生素是β-内酰胺中一大类抗生素的总称。本发明所称青霉素类抗生素除了青霉素及青霉素钠外，还包括阿洛西林（钠）、阿莫钠、氨苄西林（钠）、苯唑西林（钠）、呋布钠、氯唑西林（钠）、美唑西林（钠）、哌拉西林（钠）等。

本发明所称青霉素是指青霉素类抗生素，其含义与青霉素类抗生素相同，可互相替代使用。

本发明所称注射用无菌粉末与粉针含义相同，两者可以相互替代。

本发明所称多个，是指两个或者两个以上。

请参见图1，本发明提供一种青霉素类抗生素制剂的制备工艺，包括:

S1 模制西林瓶的整理、清洗、干燥灭菌；

S2 胶塞的清洗、干燥灭菌；

S3 无菌分装；

S4 重量差异检验；

S5 铝塑盖清洗灭菌；

S6 轧盖；

S7 灯检；

S8包装。

其中，模制西林瓶的整理、清洗、干燥灭菌过程包括：西林瓶在物料交接区脱去外包装，运至西林瓶暂存区，使用时由岗位人员运送至上瓶外清间，去除塑料包装后将西林瓶置于理瓶台，剔除不合格瓶（如破瓶、碎瓶、异形瓶、异物瓶等）将完好无损的西林瓶整齐排列推送至待洗瓶送瓶网带，由输送带送至拨瓶转盘，再送至超声波洗瓶机。此过程中，需要目检西林瓶外观质量是否符合要求，并挑出破损、次瓶等。其中破损是指西林瓶口、瓶身、瓶颈破裂，次瓶是指西林瓶有结石、瓶外壁有明显缺损或毛刺现象、气泡瓶、异型瓶等。经目检合格的西林瓶由拨瓶转盘，送至超声波洗瓶机经超声波清洗，纯化水、注射用水冲洗，洗净的瓶氮气吹后在A级层流保护下经输送带送至隧道烘箱口，由推瓶器推进隧道烘箱进行高温灭菌干燥。其中，纯化水水压≥0.2MPa，注射用水水压≥0.2MPa，高压氮气气压≥0.2Mpa。洗净后的西林瓶应及时进行灭菌干燥处理。干燥灭菌可采用隧道烘箱干热灭菌完成。烘干时选择日间模式，依次自动开启隧道式灭菌干燥机的预热风机、冷却风机、加热风机、输瓶电机、排风风机、抽湿风机。隧道烘箱升温，按GMP要求灭菌温度，达到灭菌去热原的效果，根据验证结果，设定隧道烘箱各段温度。各段温度要求、网带速度需设定的参数见以下要求：

灭菌温度设定：加热1温度：340℃（运行中333℃至347℃均符合要求）；加热2温度：340℃（运行中333℃至347℃均符合要求）；加热3温度：340℃（运行中333℃至347℃均符合要求）。网带速度：300mm/min。

当各参数符合要求后可以开始进瓶，进行干燥灭菌处理。待瓶全部进入冷却段后关闭加热开关。过程中严格控制工艺参数，每2小时记录一下各段温度，洗净后的西林瓶在进入隧道烘箱前，均在A级层流罩保护下，以防污染，灭菌后的西林瓶在A级层流保护下送至分装机，灭菌后的西林瓶应在12小时内使用。灭菌干燥后的西林瓶，干燥失重应≤0.008%；可见异物，取10个，平均≤2mm的短纤维、点、块总数≤1个（每瓶≤2个）；无菌，培养14天应无微生物生长。

洗瓶和灭菌干燥用设备为本领域常规设备，如：KDCS-III型超声波自动洗瓶机、KSZ1200/180型隧道式灭菌干燥机等。也可选用其他型号设备，只要能够达到同等质量要求即可。

胶塞的清洗、干燥灭菌过程包括：在物料交接区脱去外包装，运至车间C级区外缓冲间。用75%乙醇擦拭外表面后经传递窗(层流紫外灯30min)传至C级区胶塞清洗灭菌间。胶塞经传递窗传递至清洗间后，目检胶塞，挑去破塞、次塞等，打开胶塞机真空自动吸料，将需清洗的胶塞吸入胶塞清洗机内，确认工艺参数设定无误后进行清洗，清洗结束后停机取样，精洗水可见异物检查合格后用注射用水冲洗一遍，最后进入灭菌干燥程序，流程结束后，冷却至60℃以下后出料，利用层流车与胶塞清洗机对接。胶塞在A级层流车保护下装入已灭菌且在有效期内的胶塞转移桶中，加盖密闭后转移至各使用点备用。过程中需要按照GMP要求设定灭菌温度，符合灭菌要求，根据验证结果，设定灭菌参数，以保证灭菌效果；设定清洗参数，以保证清洗效果，具体工艺参数如下：

粗洗时间5分钟，纯化水漂洗时间20分钟，漂洗后冲洗时间5分钟。注射用水精洗时间10分钟，精洗后冲洗时间5分钟，灭菌时间30分钟，灭菌后真空时间10分钟，热风干燥时间20分钟，真空干燥时间10分钟。加热箱温度可设定为230℃，烘干温度为120℃，蒸汽灭菌温度为121℃，冷却温度为60℃，夹套温度为100℃。粗洗转速：2.0转，清洗转速：2.0转，灭菌转速：1.0转。胶塞经注射用水精洗后，精洗水≤2mm的短纤维、点、块总数应≤3个/50mL。灭菌干燥后，胶塞干燥失重应≤0.1%；取20个，≤2mm的短纤维、点、块总数≤5个；无菌，培养14天应无微生物生长。

胶塞的清洗、干燥灭菌用设备为本领域常规设备，如：KJCS-20ES全自动湿法超声波胶塞清洗机。也可选用其他型号设备，只要能够达到同等质量要求即可。

无菌分装过程包括：在无菌原料药存放间，用75%乙醇溶液擦拭原药桶外壁后将所需分装的原药转移至分装间。原药送入分装间后，用75%乙醇溶液再次擦拭原药桶外壁，放在分装机上料区A级层流下打开外盖，擦拭内盖表面，净化至少5分钟。上粉时打开内盖，目检原料外观色泽、异物、结块情况，确认无异常，用专用接口将原药桶倒置连接在分装机进粉口处准备分装。如原料药为袋装原药，则将原药袋表面用75%乙醇溶液擦拭后，在层流车内转移至干热灭菌的不锈钢桶中，运至分装间按桶装原药操作要求分装。

将灭菌后胶塞在层流车中转移至已灭菌的胶塞转移桶，密封后转移至分装间，用75%乙醇擦拭外表面后放置上塞区A级层流下净化5min。打开胶塞转移桶，通过隔离手套用不锈钢勺将胶塞舀至胶塞振荡器中。

将检查合格的灭菌干燥西林瓶送入轨道，装入药粉前应注意排除破瓶、次瓶及异物瓶等。将分装机装量调整到规定的范围，至装量稳定后开始正式分装。装量调节过程中的半成品做废弃物处理。分装过程中每30分钟从每个分装头取下1瓶，检查装量并做好记录，装量差异控制在标准装量的±3%以内作为警戒限度。按下列公式计算装量：

标准装量(mg)= ×100%

装量控制范围：标准装量×(1±3%)

分装过程中分装速度依据药品规格变化，小规格药物最快速度36Hz，最慢速度18Hz。大规格药物最快速度20Hz，最慢速度10Hz。无菌分装设备为本领域常规设备，如FZL4-300数控螺杆粉剂灌装机。无菌分装需严格控制上述工艺过程中的各工艺参数，严格控制分装时间，从装机开始到分装结束总时长不超过14小时。分装后半成品放置时间应小于等于4小时。

在整个青霉素制剂的制备工艺中，最容易出现不良产品的原因是灌装剂量与标准剂量的偏差超过规定值。而通过长期的生产实践发现，重量出现差异的不良产品中，90%以上都是因为分装设备的故障而带来的灌装剂量不足的问题，灌装剂量过多引起的不良产品的情况较少。

目前的重量检测是采用人工抽检的方式，抽检的比例较低，通常只有1%左右，通过抽检的结果来对某一批次的灌装剂量进行判断。这种方式的全面性较差，而且具有滞后性。

基于此，本实施例中，在青霉素制剂制备工艺中增加了以下的检测工艺，具体包括以下步骤：

S401.确定标准剂量的青霉素制剂灌装进西林瓶并震荡平整后的标准剂量高度；

例如，1mg标准剂量的青霉素制剂，灌装并震平后，可以得到一标准剂量高度，假设为2mm；

S402.基于所述标准剂量线高度确定第一预设高度；

由于灌装是采用喷嘴喷射的方式，所以青霉素制剂灌装入瓶后，其通常呈现出中间凹陷，周围凸起的形状。通过对实际生产的大量数据采集后可以得出，标准剂量的青霉素制剂灌装进西林瓶后的自然形态下的最高点的高度普遍高于标准剂量线高度，且实际高度最少也较标准剂量线高度高出10%左右。基于此，可以设定第一预设高度，例如，标准剂量高度为2mm时，可将第一预设高度设置为2.2mm。当然，第一预设高度也可以设置为2mm~2.2mm之间的任意数值。

S403.在青霉素制剂的分装过程中，使用激光检验系统对青霉素类制剂灌装进西林瓶后形成的粉堆的最高高度进行检测，得到第一实际高度；

S404.当所述第一实际高度低于所述第一预设高度时，则进行报警提醒，或对所述西林瓶进行标记，或将其拣出。

通过此方法，可以对所有的制剂进行在线检测，并挑选出剂量明显不足的产品，这样在不影响原有工艺效率的基础上，通过新增的检测环节，可以对剂量明显不足这类特定缺陷的产品进行尽检，提高了产品的良率。

如图2和图3所示，本实施例中还提供了一种注射用青霉素类制剂剂量在线检测装置，包括托盘1、旋转载台2、线激光光源模组3、多个激光接收模组4、控制器5和执行机构6；

旋转载台2设置于托盘1上，且可以相对于托盘1旋转；旋转载台2的边缘设置多个弧形缺口21，用于容纳并推送西林瓶7；托盘1的尺寸略大于旋转载台2的直径，从而可以保证西林瓶7在转运过程中不会掉落。在旋转载台2的两侧可以分别设置传送带，沿着旋转载台2的旋转方向，前端的传送带于将西林瓶推送至旋转载台2的弧形缺口21内，并随着旋转载台2的旋转，将检测后的西林瓶送至旋转载台2后侧的传送带上。

托盘1上设置一检测位11，随着旋转载台2的旋转，弧形缺口21能够带着西林瓶依次移动至检测位11，接受激光检测。

线激光光源模组3设置于旋转载台2的一侧，并能够向检测位11发射水平激光；在各弧形缺口21的内表面分别设置一激光接收模组4，用于接收水平激光。

旋转载台2的驱动机构、线激光光源模组3、激光接收模组4和执行机构分别与控制器5电连接。旋转载台2按照预设的转速旋转，控制器5控制旋转载台2的驱动机构与线激光光源模组3的启停，并接收激光接收模组4传来的激光信号，经过判断后，控制执行机构6执行响应的动作。

具体的，将线激光光源模组3设置在合适的高度，使其可以在第一预设高度上向检测位11的位置发出水平激光。在旋转载台2带动一空的西林瓶7运动到检测位11时，线激光光源模组3发出的激光穿过西林瓶7的瓶壁被激光接收模组4接收。而当西林瓶7中装有标准剂量的粉末时，粉堆最高点的高度会超过第一预设高度，从而遮挡线激光光源模组3发出的激光，使激光接收模组4无法被触发。此时，控制器5不会控制执行机构6动作。

在更优选的方案中，还可以沿着托盘1的边沿设置条形凸起的导向件8，导向件8可以与旋转载台2之间形成供西林瓶7移动的通道，可以使西林瓶7的转运过程更稳定。

执行机构可以采用多种形式，下面分别进行介绍。

在一种实施方式中，执行结构6可以简单的设置为声音报警器和灯光报警器中的一种或两种，当激光接收模组4被触发后，控制器5控制声音报警器和/或灯光报警器工作，提醒工作人员出现了不合格产品，此时需要由人工进行操作，将该不合格产品取下生产线。

在第二种实施方式中，执行机构6可以为设置于托盘1背离旋转载台2一侧的开合组件；托盘1的检测位11位置设置一能够使西林瓶7通过的通孔；

开合组件包括开合板与气动件，气动件与控制器5电连接；当激光接收模组4被触发后，控制器5给气动件发送一控制信号，从而驱动开合板开启托盘1上的通孔，使检测位11处的西林瓶7从通孔中落下，随着旋转载台2的旋转，激光接收模组4停止被触发，控制器5给气动件发送另一控制信号，驱动开合板关闭托盘1上的通孔，继续后面的检测工作。

在第三种实施方式中，如图4所示，执行机构6为气动推杆61；气动推杆61设置于旋转载台2的上方，且气动推杆61与托盘1的位置相对固定；气动推杆61的推送端朝向检测位11的方向设置，并能够向靠近或远离检测位11的方向运动。当激光接收模组4被触发后，控制器5给气动推杆61发送一控制信号，从而驱动气动推杆61向检测位11的方向运动，将西林瓶7从弧形缺口21中推出，并推落托盘1；随后，气动推杆61收回，等待下一次激光接收模组4被触发。

由于有些规格的西林瓶7的直径较大，无菌粉末在不同西林瓶内的位置和形状会有较大的偏差，为提高这类产品的检测精度，还可以采用多个线激光光源模组同时进行检测。具体的如图5所示，多个线激光光源模组3并排间隔设置，均能够向检测位11发射水平激光；激光接收模组4包括多个设置于旋转载台2的弧形缺口21内表面的、且与多个线激光光源模组3一一对应的激光传感器件41；各激光传感器件41分别于控制器5连接；

检测时，多个线激光光源模组3同时向西林瓶7发出相互平行的激光束31，部分激光束31会被西林瓶7内的粉末71阻挡，从而使其对应的激光传感器件41无法接收到激光信号。当旋转载台2的一个弧形缺口21内的激光传感器件41同时接收到激光信号时，则说明该西林瓶7内的粉末高度没有达到第一预设高度，此时，控制器5控制执行机构6执行预设动作。而当有1个或1个以上的激光传感器件41没有接收到激光信号时，则说明该西林瓶7内粉末71的最高高度超过了第一预设高度，此时执行机构6不动作。

线激光光源模组3的数量和间距均可调整，能基本照射到西林瓶7某一高度横截面的多个位置即可。

激光检验系统的构造并不是本发明的关键点所在。可以选择现有技术中已知的线激光发射接收装置完成激光检验系统的构建。

铝塑盖清洗灭菌包括：将确认无误的铝塑盖在物料交接区脱去外包装，运至车间C级区外缓冲间。用75%乙醇擦拭外表面后经传递窗(层流紫外灯30min)传至C级区灭菌前房间，采用CDDA-ZL14B型全自动铝盖清洗机进行铝塑盖的清洗灭菌操作。铝塑盖清洗程序设定参数如下：

蒸汽灭菌温度选择116℃，灭菌时间45分钟。真空干燥时间20分钟，热风干燥时间120分钟。而后经鼓风冷却至50℃。灭菌结束，待冷却至50℃以下，利用层流车与铝盖清洗机对接，出箱后已灭菌的铝塑盖存放在无菌袋内，扎口保存。铝塑盖灭菌结束到使用结束有效期为36小时，如超过时间，需退出重新灭菌后方能使用。此过程中，需严格控制上述工艺过程中的工艺参数。灭菌干燥后，检查铝盖干燥失重应≤0.2%；无菌，培养14天应无微生物生长。

铝塑盖清洗过程可选择CDDA-ZL14B型铝盖清洗机及其他本领域已知的常规设备，只要质量能够达到要求即可。

轧盖过程包括：采用DZG-300高速刀式轧盖机，调整好轧盖紧密度，使包口合适、平服，没有裙边和松头等现象。以三指法拧盖，顺时针旋转不动为限。调整轧盖机至轧盖合格后，开始正式生产。铝塑盖振荡器中应保持一定量的铝塑盖，以免漏轧。轧盖灯检过程中挑出不合格铝塑盖、次盖、裙边盖等半成品直接作为废弃物处理。

灯检过程包括，日光灯离成品20～30厘米，用翻瓶夹夹起数瓶，先瓶口朝上并将瓶向离开身体一侧倾斜约45°，检查瓶身是否损坏、瓶内是否有异物，随后将瓶180°翻转轻轻敲打瓶底使粉聚集于瓶口处，检查装量是否有大差异，并检查瓶内是否有异物，再次翻转使瓶口垂直向上检查包口及有无缺塞，同时观察是否有污瓶、破瓶、异物瓶。挑出空瓶、少量瓶、多量瓶、污瓶、破瓶及有色点、异物的不合格瓶等。其中破瓶包括瓶口、瓶身、瓶颈破裂及冷爆瓶；次瓶包括结石、瓶外壁有明显的缺损或毛刺现象、异型瓶；污瓶包括瓶内壁有锈斑、油渍、水迹等；异物是指瓶内有玻璃、色点等异物，空瓶是指瓶中无药粉瓶。轧盖不合格瓶如：有裙边、皱棱、瘪盖等。

包装过程包括：大箱打印、空白标签打印、贴签、装小盒（说明书一张）、小盒扫药监码、小盒激光喷码打印、装箱（装箱单一张）、打包等。

本发明的制剂制备工艺尤其适用于青霉素类抗生素产品的生产，也可用于其他注射用无菌粉末药品的生产。

实施例1：注射用青霉素钠的制备工艺

将7ml模制西林瓶脱去外包装置于理瓶台，剔除不合格瓶后将完好无损的西林瓶整齐排列推送至待洗瓶送瓶网带，由输送带送至拨瓶转盘，再送至超声波洗瓶机。经超声波清洗，纯化水、注射用水冲洗，洗净的瓶氮气吹后在A级层流保护下经输送带送至隧道烘箱口，由推瓶器推进隧道烘箱进行高温灭菌干燥。其中，纯化水水压≥0.2MPa，注射用水水压≥0.2MPa，高压氮气气压≥0.2Mpa。

采用KSZ1200/180型隧道式灭菌干燥机对洗净后的西林瓶进行灭菌干燥处理。灭菌温度设定为340℃±7℃，网带速度设定为300mm/min。过程中严格控制工艺参数，每2小时记录一下各段温度，洗净后的西林瓶在进入隧道烘箱前，均在A级层流罩保护下，以防污染，灭菌后的西林瓶在A级层流保护下送至分装机。对灭菌后的西林瓶进行检查，其干燥失重应≤0.008%；取西林瓶10个进行可见异物检查，其中平均≤2mm的短纤维、点、块总数应≤1个（每瓶≤2个）；在无菌条件下培养14天无微生物生长。

用75%乙醇擦拭胶塞包装桶外表面后经传递窗(层流紫外灯30min)传至C级区胶塞清洗灭菌间。目检后打开KJCS-20ES全自动湿法超声波胶塞清洗机真空自动吸料，将需清洗的胶塞吸入胶塞清洗机内。清洗过程分为：粗洗，纯化水漂洗，漂洗后冲洗，注射用水精洗，精洗后冲洗等环节。其中粗洗时间5分钟，纯化水漂洗时间20分钟，漂洗后冲洗时间5分钟。注射用水精洗时间10分钟，精洗后冲洗时间5分钟。清洗结束后停机取样，精洗水可见异物检查合格后用注射用水冲洗一遍，最后进入灭菌干燥程序。灭菌时间30分钟，灭菌后真空时间10分钟，热风干燥时间20分钟，真空干燥时间10分钟。加热箱温度可设定为230℃，烘干温度为120℃，蒸汽灭菌温度为121℃，冷却温度为60℃，夹套温度为100℃。粗洗转速：2.0转，清洗转速：2.0转，灭菌转速：1.0转。胶塞经注射用水精洗后，精洗水≤2mm的短纤维、点、块总数应≤3个/50mL。灭菌干燥后，胶塞干燥失重应≤0.1%；取20个，≤2mm的短纤维、点、块总数≤5个；无菌，培养14天应无微生物生长。

在无菌原料药存放间，用75%乙醇溶液擦拭青霉素钠原料药桶外壁后将所需分装的青霉素钠转移至分装间。用75%乙醇溶液再次青霉素钠原料药桶外壁，放在分装机上料区A级层流下打开外盖，擦拭内盖表面，净化至少5分钟。上粉时打开内盖，目检青霉素钠原料外观色泽、异物、结块情况，确认无异常，用专用接口将青霉素钠原料药桶倒置连接在分装机进粉口处准备分装。

将灭菌后胶塞在层流车中转移至已灭菌的胶塞转移桶，密封后转移至分装间，用75%乙醇擦拭外表面后放置上塞区A级层流下净化5min。打开胶塞转移桶，通过隔离手套用不锈钢勺将胶塞舀至胶塞振荡器中。

将检查合格的灭菌干燥西林瓶送入轨道。分装过程中每30分钟进行装量差异人工检查。标准装量为960mg，装量差异控制在标准装量的±3%以内作为警戒限度。按下列公式计算装量：

标准装量(mg)= ×100%

装量控制范围：标准装量×(1±3%)

开始分装前，先进行标准装量的药品高度测量。将1mg标准剂量的青霉素制剂灌装并震平后，可以得到一剂量高度。取10瓶样品，将10个剂量高度求平均值，得到标准剂量高度2.03mm。根据标准剂量高度2.03mm，设定该批次产品的第一预设高度为2.2mm。

将线激光光源模组3设置在合适的高度，使其可以在2.2mm的第一预设高度向检测位11的位置发出水平激光。旋转载台2带动灌装了粉末的西林瓶7依次通过检测位11接受检测，当西林瓶7中的粉末71为标准剂量时，粉堆最高点的高度会超过第一预设高度，从而遮挡线激光光源模组3发出的激光，使激光接收模组4无法被触发，此时，控制器5不会控制执行机构6动作。而当西林瓶7中的粉末71为低于标准剂量时，粉堆最高点的高度有可能会低于第一预设高度，此时线激光光源模组3发出的激光可以触发激光接收模组4，控制器5控制执行机构6动作，发出声光警报或者将该西林瓶7分拣出流水线。

对经过该工艺检测的产品进行复检，十批次共计3000瓶分装青霉素钠的检测结果显示分装产品的分装量均符合预定要求。

用75%乙醇擦拭铝塑盖包装外表面后经传递窗(层流紫外灯30min)传至C级区灭菌前房间，采用CDDA-ZL14B型全自动铝盖清洗机进行铝塑盖的清洗灭菌操作。铝塑盖清洗程序设定参数如下：

蒸汽灭菌温度选择116℃，灭菌时间45分钟。真空干燥时间20分钟，热风干燥时间120分钟。而后经鼓风冷却至50℃。灭菌结束，待冷却至50℃以下，利用层流车与铝盖清洗机对接，出箱后已灭菌的铝塑盖存放在无菌袋内，扎口保存。此过程中，严格控制上述工艺过程中的工艺参数。灭菌干燥后，检查铝盖干燥失重应≤0.2%；无菌，培养14天应无微生物生长。

轧盖过程采用DZG-300高速刀式轧盖机，调整好轧盖紧密度，使包口合适、平服，没有裙边和松头等现象。以三指法拧盖，顺时针旋转不动为限。调整轧盖机至轧盖合格后，开始正式生产。

轧盖完成的产品经灯检合格后包装。其中，灯检方法为：日光灯离成品20～30厘米，用翻瓶夹夹起数瓶，先瓶口朝上并将瓶向离开身体一侧倾斜约45°，检查瓶身是否损坏、瓶内是否有异物，随后将瓶180°翻转轻轻敲打瓶底使粉聚集于瓶口处，检查装量是否有大差异，并检查瓶内是否有异物，再次翻转使瓶口垂直向上检查包口及有无缺塞，同时观察是否有污瓶、破瓶、异物瓶。挑出空瓶、少量瓶、多量瓶、污瓶、破瓶及有色点、异物的不合格瓶等。

包装过程为大箱打印、空白标签打印、贴签、装小盒（说明书一张）、小盒扫药监码、小盒激光喷码打印、装箱（装箱单一张）、打包等。

实施例2

将实施例1的青霉素钠替换为阿洛西林钠、阿莫钠、氨苄西林钠、苯唑西林钠、呋布钠、氯唑西林钠、美唑西林钠、哌拉西林钠，其他工艺过程不变。结果显示，本发明的青霉素制剂制备工艺分装量准确，达到预设要求。

此外，本发明实施例的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明实施例的思想，其同样应当视为本发明实施例所公开的内容。

Claims (9)

1.一种注射用青霉素类制剂制备工艺，其特征在于：确定标准剂量的青霉素类制剂灌装进西林瓶并震荡平整后的标准剂量高度；采集实际生产大数据，获得标准剂量的青霉素制剂灌装进西林瓶后自然形态下最高点的实际高度高于标准剂量高度10%；基于此，设定第一预设高度；在青霉素类制剂的分装过程中，使用激光检验系统对青霉素类制剂灌装进西林瓶后形成的粉堆的最高高度进行检测，得到第一实际高度；当所述第一实际高度低于所述第一预设高度时，则进行报警提醒，或对所述西林瓶进行标记，或将其拣出；所述的激光检验系统至少包括线激光光源模组和激光接收模组，其中所述线激光光源模组能够发射至少一束水平激光。

2.如权利要求1所述的注射用青霉素类制剂制备工艺，其特征在于，所述粉堆的最高高度检测是在线完成的。

3.如权利要求1或2所述的注射用青霉素类制剂制备工艺，其特征在于，还包括西林瓶清洗烘干灭菌、胶塞清洗烘干灭菌、铝盖清洗烘干灭菌、无菌分装、重量差异检验、西林瓶加塞、轧盖、检查和包装的步骤。

4.一种用于实施权利要求1所述的注射用青霉素类制剂制备工艺的剂量检测装置，其特征在于，包括托盘、旋转载台、线激光光源模组、多个激光接收模组、控制器和执行机构；

所述旋转载台设置于所述托盘上，且可以相对于所述托盘旋转；

所述旋转载台的边缘设置多个弧形缺口，用于容纳并推送西林瓶；

所述托盘上设置一检测位，随着所述旋转载台的旋转，所述弧形缺口能够依次移动至所述检测位；

所述线激光光源模组设置于所述旋转载台的一侧，并能够向所述检测位发射水平激光；各所述弧形缺口的内表面分别设置一激光接收模组，用于接收所述水平激光；

所述旋转载台的驱动机构、所述线激光光源模组、所述激光接收模组和所述执行机构分别与所述控制器连接。

5.如权利要求4所述的剂量检测装置，其特征在于，所述执行机构为声音报警器和灯光报警器中的一种或两种。

6.如权利要求4所述的剂量检测装置，其特征在于，所述执行机构为设置于所述托盘背离所述旋转载台一侧的开合组件；所述托盘的检测位位置设置一能够使所述西林瓶通过的通孔；

所述开合组件包括开合板与气动件，所述气动件与所述控制器电连接；所述气动件能够驱动所述开合板开启或封闭所述托盘上的通孔。

7.如权利要求4所述的剂量检测装置，其特征在于，所述执行机构为气动推杆；所述气动推杆设置于所述旋转载台的上方，且所述气动推杆与所述托盘的位置相对固定；所述气动推杆的推送端朝向所述检测位的方向设置，并能够向靠近或远离所述检测位的方向运动。

8.如权利要求4所述的剂量检测装置，其特征在于，还包括条形的导向件；所述导向件沿所述托盘的边沿设置，所述导向件与所述旋转载台之间形成供所述西林瓶移动的通道。

9.如权利要求4所述的剂量检测装置，其特征在于，所述线激光光源模组为多个，多个线激光光源模组并排间隔设置，均能够向所述检测位发射水平激光；每个所述激光接收模组分别包括多个设置于所述旋转载台的弧形缺口内表面的且与所述多个线激光光源模组一一对应的激光传感器件；各所述激光传感器件分别与所述控制器连接；

当所述旋转载台的一个弧形缺口的所有所述激光传感器件同时接收到激光信号时，所述控制器控制所述执行机构执行预设动作。

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