CN112915073B - 双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜的用途 - Google Patents

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Abstract

一种化合物、其前药或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途，所述化合物具有如式(I)所示的结构：

Description

双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及化合物的新用途，具体涉及双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜的新用途。
背景技术
肿瘤坏死因子受体相关因子(Tumor necrosis factor receptor-associatedfactors，TRAFs)共包括7个相关蛋白(TRAF1-7)，TRAFs最初是在肿瘤坏死因子受体介导的信号通路中作为转导分子被发现。TRAF6是肿瘤坏死因子受体相关因子家族的一员，是一种E3泛素连接酶，包含一个环状结构域，能介导赖氨酸-63(K63)依赖性泛素化，在信号转导中起关键作用。TRAF6作为细胞内信号转导子，在激活各种信号级联过程中起着关键作用，但TRAF6与其他TRAF相比又是特别的，它可以参与白细胞介素-1受体(IL-1R)/Toll样受体(TLR)超家族信号传导，在该途径中， TLR-MyD88关联激活IRAK，其反过来导致TRAF6介导的NF-κB和MAPK级联的激活。近年来,TRAF6被认为是多种人类癌症的致癌基因类型，研究发现其在许多恶性肿瘤中高表达，并且在肿瘤细胞的增殖、迁移和凋亡过程中发挥重要作用。随着对TRAF6与不同类型肿瘤关系的深入研究，干扰或者抑制TRAF6在与肿瘤相关信号通路中的作用或许可以为癌症治疗提供新的策略，因此寻找有效抑制TRAF6的新化合物具有重大意义。
发明内容
双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜，其结构式如式(I)所示
该化合物的结构类似物4,4-磺酰基双(2-甲基苯酚) 曾被研究过其激素活性，但目前为止该化合物还未有文献报道过其作用。我们意外发现双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜对肝癌有抑制作用。
本发明提供一种化合物用于抗肿瘤药物中的用途。本发明的目的通过以下方案实现：
一种化合物、其前药或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途，所述化合物具有如式(I)所示的结构：
根据本发明的用途，优选地，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种；
在一些实施例中，所述抗肿瘤药物还包含药学上可接受的辅料。
在一些实施例中，所述抗肿瘤药物为原料药或制剂；
在一些实施例中，所述制剂选自片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液或注射剂。
在一些实施例中，式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐作为TRAF6的抑制剂中的应用，该化合物能够有效抑制TRAF6,在肝癌细胞中发挥作用，显著抑制肝癌，可用于预防，治疗肝癌的发生。
本发明的化合物、前药或药用盐可用于制备抗肿瘤药物。该化合物对肿瘤细胞，特别是人肝癌细胞具有良好的细胞毒活性，可有效抑制人肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡的发生，抑制人肝癌细胞的迁移、侵袭能力，而且具有良好的抗血管形成活性，式(I)所示化合物通过AKT,ERK,P38通路调控肝癌HepG2细胞G2/M期阻滞和诱导其凋亡，直接靶向 TRAF6,进而调控AKT和MAPK通路从而实现抗肿瘤作用。本发明的化合物、前药、药用盐特别适合AKT和MAPK信号通路过度活化所致的肿瘤的治疗，特别是肝癌的治疗。
附图说明
图1为人正常肝细胞系LO2和人肝癌细胞系HepG2、Hep3B、Huu-7经(0、2.5、5、10 μΜ)的式(I)所示的化合物处理48小时后经CCK8检测后的结果图；
图2为人肝癌细胞系HepG2经(0、2.5、5μΜ)的式(I)所示的化合物处理2周后情况的照片；
图3为人肝癌细胞系HepG2经(0、2.5、5、10μΜ)的式(I)所示的化合物处理24小时后经周期流式检测结果图；
图4为人肝癌细胞系HepG2经(0、2.5、5、10μΜ)的式(I)所示的化合物处理24小时后经凋亡流式检测结果图；
图5为周期和凋亡信号通路中的关键蛋白电泳图谱；
图6为MAPK信号通路和AKT信号通路中的关键蛋白电泳图谱；
图7为靶蛋白结合电泳图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明的化合物的结构如下所示：
该化合物为已知化合物，可以采用已知的方法制备得到也可通过购买获得，本发明所用化合物购买自云南西力生物技术有限公司。
本发明中，前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出本发明化合物而发挥药效的化合物。
本发明中，所述药用盐可以为药学上可接受的任意种类的盐，不做具体限制。例如，所述药用盐可以选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种。
本发明中，所述抗肿瘤药物可以以式(Ⅰ)所示化合物、前药或其药用盐为唯一活性成分；也可以包含其他具有抗肿瘤活性的活性成分，或者包含本身不具有抗肿瘤作用、但能够辅助式(Ⅰ)所示化合物、前药或其药用盐发挥抗肿瘤作用的活性成分。
本发明中，所述抗肿瘤药物可以包含药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料的种类不做限制。
本发明中，所述抗肿瘤药物可以为原料药，也可以为制剂。所述制剂的剂型可以为任意药用剂型，不做特别限制。优选地，所述剂型为口服剂型或注射剂型，更优选为口服剂型。所述口服剂型可以为缓释或控释剂型，例如缓释胶囊剂、缓释片剂等。例如，所述剂型为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂等。
以下通过实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，各试剂、细胞系的来源如下：
实施例1cck8实验细胞毒性实验
实验方法：
将买来的式(I)所示化合物直接用DMSO溶解以培基养稀释给药，消化LO2,HepG2,Huu-7和Hep3B细胞，分别以每孔3X103个细胞的密度接种于含100μL的DMEM (10％FBS)培养基的96孔板中。等细胞贴壁后加入含不同浓度的该化合物(0，2.5,5,10 μΜ)的培养基，继续培养48h后，换成含10％CCK8工作液，37℃，5％CO2的培养箱中继续培养1h-2h.用酶标仪在450nm处测吸光值。计算细胞存活率：细胞存活率＝[(实验孔ODs-空白孔ODs)/(对照孔ODs-空白孔ODs)]x100％,实验重复三次。
实验结果：
通过cck8实验得到该化合物对肝癌细胞有毒性，且对正常细胞几乎无毒性。
实施例2平板克隆细胞增殖实验
实验方法：
消化HepG2细胞，以500个细胞/孔的密度接种于6孔板中，细胞贴壁后换成含药培养基(0,2.5,5μΜ)继续培养，每3天换一次培养基。培养2周左右，孔板中的细胞克隆已经长至肉眼可见时，终止培养，弃掉培养基，PBS清洗2次，每孔加入甲醇或4％多聚甲醛2ml固定15分钟。吸弃甲醇或4％多聚甲醛，每孔加入配置好的0.5％结晶紫染液染色15min。洗去染色液，置于桌面常温干燥。数出细胞克隆集落数并记录，实验重复三次。
实验结果：通过平板克隆实验发现式(I)所示化合物能抑制肝癌细胞的增殖。
实施例3流式周期检测实验
实验方法：
消化HepG2细胞，以1.5x105个细胞/孔的密度接种于6孔板中，培养过夜后换成不含血清的培养基饥饿24h，之后换成含不同浓度药物(0，2.5,5,10μΜ)的含血清的培养基继续培养24h.扔掉培养基，PBS清洗2次，用不含EDTA的胰酶消化并收集细胞至 EP管中，1000rpm/min,离心5min。弃上清，PBS清洗两次后，将细胞加入含1ml70％乙醇的新的EP管中，4℃固定过夜。固定好的细胞2500rpm/min离心5min，弃上清，PBS清洗2次。每管加入新鲜配制的500μL染色液(PBS缓冲液，10mg/LPI,10mg/L RNase), 轻柔吹打混匀后，室温避光孵育30min。流式细胞仪分析检测细胞周期分布。
实验结果：通过流式周期检测发现式(I)所示化合物能计量依赖方式阻滞肝癌细胞 HepG2在G2/M期。
实施例4细胞流式凋亡检测实验
实验方法：
消化HepG2细胞，以2x105个细胞/孔的密度接种于6孔板中，培养过夜后换成含不同浓度药物(0，2.5,5,10μΜ)的含血清的培养基继续培养24h后收集细胞于15ml离心管，1500rpm/min离心5min)，弃上清，用PBS洗涤细胞2次1500rpm/min离心5min，收集细胞，弃上清。将细胞转移至流式上机试管中，每管加入500μl的Binding Buffer 重悬细胞；每管加入5μl的Annexin V-FITC试剂，用1ml枪头轻轻吹匀；再加入5μl 的Propidium Iodide试剂，轻轻吹匀；室温、避光、孵育反应5-15mim；在1h内，用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。
实验结果：通过流式凋亡检测发现式(I)所示化合物能以计量依赖方式诱导肝癌细胞 HepG2凋亡。
实施例5细胞周期和凋亡蛋白检测
实验方法：
以5×105个/孔的细胞密度接种在6cm皿中，无血清饥饿24h后，加不同浓度梯度的药物(0，2.5,5,10μΜ)作用24h。收集细胞弃掉培养基，预冷的PBS清洗2次，吸弃残余液体；根据细胞的量每孔加入100-150μl的细胞裂解液(细胞裂解液：蛋白酶抑制剂：磷酸酶抑制剂＝100：1：1，现配现用)；冰上裂解15min，充分裂解后用细胞刮刮取蛋白，将细胞裂解液吸至合适的EP管中，超声破碎仪破碎10s/次，共3次；用离心机离心，12000rpm/min，4℃，离心10min,收集上清液至新的EP管中，-80℃保存备用；根据所要蛋白的大小来配制SDS-PAGE胶；以每孔30-50μg的量跑电泳；转膜；孵育一抗；孵育二抗；显影确定蛋白表达差异。
实验结果：通过WB检测了周期和凋亡相关蛋白的表达量。结果显示该化合物能够增加 p21、p-cdc2、Myt1,和p-histone3的表达，减少cdc2/Cyclin B1复合物的形成从而抑制细胞周期从G2期向M期的进展(图5A)。该化合物还能激活线粒体凋亡途径而引起细胞凋亡。
实施例6免疫印迹实验验证MAPK信号通路和AKT信号通路中的关键蛋白电泳
实验方法：
以5×105个/孔的细胞密度接种在6cm皿中，待细胞贴壁后加不同浓度梯度的药物(0，2.5,5,10μΜ)作用24h。收集细胞弃掉培养基，预冷的PBS清洗2次，吸弃残余液体；根据细胞的量每孔加入100-150μl的细胞裂解液(细胞裂解液：蛋白酶抑制剂：磷酸酶抑制剂＝100：1：1，现配现用)；冰上裂解15min，充分裂解后用细胞刮刮取蛋白，将细胞裂解液吸至合适的EP管中，超声破碎仪破碎10s/次，共3次；用离心机离心， 12000rpm/min，4℃，离心10min,收集上清液至新的EP管中，-80℃保存备用；根据所要蛋白的大小来配制SDS-PAGE胶；以每孔30-50μg的量跑电泳；转膜；孵育一抗；孵育二抗；显影确定蛋白表达差异。
实验结果：通过WB检测了MAPK信号通路和AKT信号通路中的关键蛋白电泳，结果显示该化合物能够减少TRAF6的表达，激活p38通路，抑制ERK和AKT通路，增加p38的磷酸化以及p38下游蛋白CREB的磷酸化，减少ERK和AKT的活化。但是对JNK通路无影响。
实施例7Pull-down实验
实验过程：
式(I)所示化合物-4B珠子制备步骤：
①称量100mg的CNBr-activated sepharose 4B珠子，然后用1mM HCL溶液清洗珠子5次；
②将4B珠子同5mmol的式Ⅰ所示化合物或者DMSO与Coupling buffer[0.5M NaCl，0.1M NaHCO3(pH 8.3)]混匀后在4℃冰箱缓慢转动孵育过夜。
③用5倍体积的耦合缓冲溶液洗涤珠子5次。
④清洗好后用Blocking buffer[0.1M Tris-HCl(pH 8.0)]封闭，4℃冰箱缓慢转动封闭过夜。
⑤用0.1M的醋酸盐缓冲溶液清洗珠子，再用0.1M Tris-HCl(0.5M NaCl,PH 8.0)清洗，重复该过程三次。
⑥清洗完毕，弃掉上清液，用500μl新鲜的PBS溶液重悬，放置4℃冰箱备用。
Pull-down实验步骤
①轻轻吹匀制备好的珠子，吸取200μl含式Ⅰ所示化合物-sepharose 4B珠子同HepG2细胞底物混匀，DMSO-sepharose 4B珠子为阴性对照，不加珠子的HepG2 细胞底物为阳性对照，与适当量的Reaction buffer[50mM Tris(pH 7.5),5mM
EDTA,150mM NaCl,0.01％NP40,2μg/ml牛血清白蛋白，0.02mM PMSF和1×
蛋白酶抑制剂]混匀，4℃冰箱缓慢转动孵育过夜。
②低速离心，弃掉上清液，用Washing buffer清洗5次，尽量洗掉没有与珠子结合的蛋白底物。
③加上样缓冲液变性，用免疫印迹实验(Western blot)检测蛋白结合情况。
Pulldown结果证实该化合物可以与TRAF6进行结合(图7A)，基于正常肝细胞也可表达一定量的TRAF6(图7B)，我们用正常肝细胞的蛋白与式Ⅰ所示化合物-sepharose 4B珠子做了Pulldown实验，遗憾的是该化合物不能选择性地结合肿瘤细胞的TRAF6.(图7C) 综上所述，本研究首次发现双(4-羟基-3,5-二甲苯基)砜,即式(I)所示化合物可靶向TRAF6，抑制肝癌细胞增殖和HepG2肿瘤生长，在体外可显著诱导细胞在G2/M期的周期阻滞和凋亡。此外，在HepG2细胞中，该制剂通过靶向TRAF6抑制AKT和ERK的激活来阻断G2/M细胞周期，并通过caspase依赖的P38/MAPK通路诱导细胞凋亡。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途，所述肿瘤为肝癌，
所述化合物具有如式(I)所示的结构：
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乳酸盐中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，以所述化合物或其药用盐作为唯一活性成分。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物还包含药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤药物为原料药或制剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述制剂选自片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液或注射剂。
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