CN112912094A - 用于结合巨菲蛋白的药物测定中的结合竞争剂及其使用方法 - Google Patents

用于结合巨菲蛋白的药物测定中的结合竞争剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

公开了包含结合竞争剂的组合物(其可以用在样品中结合巨菲蛋白的药物的测定中),以及含有它们的试剂盒及其使用方法。

Description

用于结合巨菲蛋白的药物测定中的结合竞争剂及其使用方法
相关申请的交叉引用/通过引用并入声明
主题申请要求2018年11月2日提交的美国临时申请号62/754,913在美国法典第35篇第119(e)条下的权益。以上引用的专利申请的整个内容特此明确地通过引用并入本文。
关于联邦资助研究或开发的声明
不适用。
技术领域
本公开内容涉及用于确定样品中某些类型的药物的水平的化合物、试剂盒和测定规程,所述样品含有所述药物的特异性结合蛋白。本公开内容涉及可用于从其内源结合蛋白置换药物的类似化合物,以及包含它们的试剂盒,以及在药物测定中利用这些置换剂作为结合竞争剂的方法。
背景
身体依靠复杂的免疫应答系统来区分自身物质和非自身物质。有时,为了增加缺陷应答或抑制过度应答,必须控制身体的免疫系统。例如,当将器官诸如肾、心脏、心-肺、骨髓和肝移植到人类中时,身体经常通过被称作同种异体移植物排斥的过程排斥移植的组织。
在治疗同种异体移植物排斥中,经常用药物疗法以受控方式抑制免疫系统。免疫抑制药物是被小心地施用给移植物接受者以帮助防止非自身组织的同种异体移植物排斥的治疗药物。免疫抑制性药物包括(但不限于):糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体、作用于亲免素的药物和其它药物诸如(但不限于)干扰素、阿片剂INF结合蛋白、麦考酚酯、FTY720等。一类特殊的免疫抑制药物包括作用于亲免素的那些药物。亲免素是具有生理学意义的高亲和力、特异性结合蛋白的一个例子。目前已知两种不同的亲免素家族:亲环蛋白和巨菲蛋白(macrophilins)(FK结合蛋白或FKBP,例如,但不限于,FKBP12),后者特异性地结合例如(但不限于)他克莫司、西罗莫司或依维莫司。
预防移植患者中的器官排斥的两种最常施用的免疫抑制性药物是环孢菌素(CSA)和他克莫司(FK506)。在美国和其它国家用作免疫抑制剂的另一种药物是西罗莫司,也被称作雷帕霉素。西罗莫司的衍生物也可用作免疫抑制剂;这样的衍生物包括例如(但不限于)依维莫司等。
他克莫司也被称作FK506,是一种环状聚-N-甲基化的十一肽,其具有免疫抑制活性且从细菌筑波链霉菌(Streptomyces tsukubaensis)No 9993的发酵产物中分离。FK506的结构显示在下面式I中。
式I:
Figure 398174DEST_PATH_IMAGE001
经常与其它免疫抑制药物一起,他克莫司常用于通过抑制免疫系统来减少同种异体器官移植中的移植物排斥。他克莫司具有狭窄的治疗窗,且因此监测血液药物浓度以达到最佳效力是至关重要的。对于他克莫司药物监测,采用单一抗体的竞争性免疫测定是商购可得的,并且已经描述了夹心免疫测定,其应会提供比竞争形式更高的分析灵敏度和特异性以及更宽的动态范围(Wei等人, Clinical Chemistry (2014) 60(4):621-630;和美国专利号8,586,322)。
西罗莫司也被称作雷帕霉素,是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯抗生素,且已发现其在多种应用中是药学上有用的,尤其是作为免疫抑制剂,例如,用于治疗和预防器官移植排斥和自身免疫疾病。西罗莫司(雷帕霉素)的结构如下面式II所示。
式II:
Figure 846473DEST_PATH_IMAGE002
但是,西罗莫司在较高剂量确实表现出副作用,并且其具有稍微可变的生物利用度。因此,非常需要监测用雷帕霉素治疗的患者中的雷帕霉素的血液水平,以便能够调节剂量从而维持足以实现药理学活性的最低水平并避免任何不适当的副作用风险。最近已经在美国专利号6,635,745、8,039,599和8,039,600中描述了雷帕霉素测定。
依维莫司[40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素]也被称作SDZ-RAD、RAD和CERTICAN®(Novartis),是在改善西罗莫司的努力中由Novartis开发的新的大环内酯免疫抑制剂(Nashan, B., Transplantation Proceedings (2001) 33: 3215-3230)。与西罗莫司相比,依维莫司具有更高的稳定性和在有机溶剂中增强的溶解度,以及更有利的药代动力学和更少的副作用。依维莫司的结构显示在下面式III中。
式III:
Figure 422948DEST_PATH_IMAGE003
但是,依维莫司与他克莫司和西罗莫司对治疗药物监测(TDM)的需求相似。依维莫司的免疫测定公开在例如美国专利号7,223,553中。
如上文所述,与这些免疫抑制药物有关的副作用可以通过小心地控制患者中存在的药物水平来部分地控制。需要对生物样品中免疫抑制药物和相关药物的浓度进行治疗性监测以优化定量施用方案,以确保最大免疫抑制和最小毒性。尽管免疫抑制药物是非常有效的免疫抑制剂,但是由于有效剂量范围经常是狭窄的,并且过量剂量可以导致严重的副作用,因此必须小心地管理其应用。另一方面,免疫抑制剂的过小剂量可以导致组织排斥。由于免疫抑制药物的分布和代谢在患者之间可以相差很大,并且由于不良反应的宽范围和严重程度,因此药物水平的准确监测是重要的。
但是,考虑到在生物样品中内源性存在的亲免素的结合会干扰测定,结合亲免素的药物的治疗药物监测(TDM)是特别困难的。已被用来试图克服这种干扰的一种方法是添加一种物质,其通过从其内源结合蛋白置换药物而充当“置换剂”。具体地,他克莫司、西罗莫司和依维莫司是非常密切相关的,并且已经尝试使用这些药物中的一种从其内源结合蛋白置换另一种药物。例如,美国专利号6,187,547公开了具有相似化学结构的这些免疫抑制性药物(ISD)用于替代另一种ISD(即,使用西罗莫司来替代他克莫司,反之亦然)的用途。但是,这种方案由于试剂携带污染的可能性,不适用于随机访问自动化免疫测定系统;也就是说,在他克莫司免疫测定中使用西罗莫司替代他克莫司可能污染其它测定,例如(但不限于)西罗莫司免疫测定。
美国专利号7,186,518公开了许多FK506 (他克莫司)衍生物用于从其内源结合蛋白置换FK506的用途。但是,这些化合物显示出与母体药物和已经为该测定开发的新抗体不同程度的交叉反应性。例如,在‘518专利中公开的FK酯被在新的他克莫司测定中使用的1E2抗体克隆(美国专利号8,586,322)识别。由于该原因,使用1E2抗体克隆的新他克莫司测定必须使用西罗莫司作为置换剂;但是,如上所述,使用西罗莫司作为置换剂会带来试剂携带污染和其它测定(例如西罗莫司测定)的污染的风险。
因此,本领域需要克服了现有技术的缺点和缺陷的用于生物样品中结合巨菲蛋白的药物的测定中的新的和改进的结合竞争剂。本公开内容涉及这样的组合物以及含有该组合物的试剂盒和使用该组合物的方法。
附图简要说明
本专利或申请文件含有至少一幅彩色绘制的图。在请求并支付必要的费用后,含有彩图的该专利或专利申请公开文本的复本将由官方提供。
图1以图形描绘了在不存在和存在本领域已知且根据本公开内容构造的各种置换剂的情况下进行的依维莫司测定的标准曲线。
详细描述
在通过示例性语言和结果详细解释本公开内容的至少一个实施方案之前,应当理解,本公开内容的应用不限于在以下描述中阐述的构造的细节和部件的布置。本公开内容能够具有其它实施方案或者能够以不同的方式实践或执行。这样,本文所使用的措辞意图被赋予尽可能广泛的范围和含义;并且实施方案仅是示例性的,而不是穷举性的。另外,应当理解,本文所用的措辞和术语仅用于描述目的,且不应认为是限制性的。
除非在本文中另外定义,否则与本公开内容结合使用的科学和技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。而且,除非上下文有其它要求,单数形式的术语应当包括复数,且复数形式的术语应当包括单数。前述技术和规程通常按照本技术领域中众所周知的以及如贯穿本说明书中所引用和讨论的各种一般性的以及更具体的参考文献中所记载的常规方法进行。关于本文描述的分析化学、合成有机化学和医学和药物化学所使用的命名法及其实验室规程和技术是本领域众所周知和常用的那些。标准技术用于化学合成和化学分析。
在说明书中提及的所有专利、公开的专利申请和非专利公开指示了本公开内容所属领域的技术人员的技术水平。在本申请的任何部分中引用的所有专利、公开的专利申请和非专利公开明确地通过引用整体并入本文,达到如同每篇单独的专利或出版物具体地且单独地指出通过引用并入的程度。
考虑到本公开内容,无需过多实验即可制备和执行本文中公开的所有组合物、试剂盒和/或方法。尽管已经以特定实施方案的方式描述了组合物、试剂盒和/或方法,但是本领域技术人员显而易见,可以将变化应用于组合物、试剂盒和/或方法以及本文所述的方法的步骤或步骤顺序中,而不脱离本公开内容的概念、精神和范围。本领域技术人员显而易见的所有这样的类似的替代和修改都被认为是在所附权利要求所限定的本公开内容的精神、范围和概念之内。
如根据本公开内容使用的,除非另有说明,下面的术语应当理解为具有下述含义:
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”结合使用时,术语“一个”或“一种”的应用可以表示“一个/种”,但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”以及“一个/种或超过一个/种”的含义一致。这样,术语“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物,除非上下文另外清楚地指出。因而,例如,对“一种化合物”的提及可以表示一种或更多种化合物、两种或更多种化合物、三种或更多种化合物、四种或更多种化合物或更大数量的化合物。术语“多个/种”表示“两个/种或更多个/种”。
术语“至少一个/种”的应用应当理解为包括一个/种以及超过一个/种的任何数量,包括、但不限于2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100等。术语“至少一个/种”可以延伸至100或1000或更多,这取决于它所连接的术语;另外,不应将100/1000的数量视为限制,因为更高的限制也可能产生令人满意的结果。另外,术语“X、Y和Z中的至少一个/种”的应用应理解为包括单独的X、单独的Y和单独的Z、以及X、Y和Z的任何组合。序数术语(即“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等)的应用仅仅用于区分两个或更多个项目的目的,并不意味着暗示例如一个项目相对于另一个项目的任何顺序或次序或重要性,或任何添加顺序。
除非明确指出仅表示替代方案,或者除非替代方案是相互排斥的,否则术语“或”在权利要求中的应用用于指包含性的“和/或”。例如,以下情况中的任一种满足条件“A或B”:A为真(或存在)且B为假(或不存在),A为假(或不存在)且B为真(或存在),和A和B均为真(或存在)。
如本文中使用的,对“一个实施方案”、“一种实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施例”、“例如”或“一种实施例”的任何提及意味着,与该实施方案结合描述的特定元件、特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。短语“在某些实施方案中”或“一个实施例”在说明书中不同地方的出现不一定全部指例如同一个实施方案。此外,对一个或多个实施方案或实施例的所有提及都应被解释为对权利要求而言是非限制性的。
贯穿本申请,术语“约”用于指示,值包括组合物/设备/装置、用于确定该值的方法的固有误差变化,或在研究对象之间存在的变化。例如,但是不作为限制,当使用术语“约”时,指定的值可以与该特定值相差±20%、或15%、或12%、或11 %、或10%、或9%、或8%、或7%、或6%、或5 %、或4%、或3 %、或2 %、或1 %,因为这样的变化适用于执行所公开的方法,并且是本领域普通技术人员所理解的。
在本说明书和权利要求书中使用的词语“包含”(和包含的任意形式,诸如“包括”和“含有”)、“具有”(和具有的任意形式,诸如“有”和“带有”)、“包括”(和包括的任何形式,诸如“包含”和“含有”)、或“含有”(和含有的任何形式,诸如“包含”和“含”)是包含性的或开放式的,并且不排除其它未列举的要素或方法步骤。
本文中使用的术语“或其组合”表示在该术语之前的所列项目的所有排列和组合。例如,“A、B、C或其组合”意图包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC中的至少一种,且如果顺序在特定情况下是重要的,那么也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续以本例子为例,明确地包括含有一个或多个项目或术语的重复的组合,诸如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB、诸如此类。技术人员会理解,关于任意组合中的项目或术语的数目通常没有限制,除非从上下文中另外显而易见。
本文中使用的术语“基本上”是指,随后描述的事件或情况完全发生,或者随后描述的事件或情况在很大范围或程度上发生。例如,当与特定事件或情况相关时,术语“基本上”是指,随后描述的事件或情况发生在至少80%的时间、或至少85%的时间、或至少90%的时间、或至少95%的时间。术语“基本上相邻”可以表示,两个项目彼此之间100%相邻,或者两个项目彼此之间非常接近,但彼此之间不是100%相邻,或者两个项目之一的一部分与另一个项目不是100%相邻,而是与另一个项目非常接近。
术语“类似物”和“衍生物”在本文中可互换地使用,且表示这样的物质:其在结构上包含与给定化合物相同的基本碳骨架和碳官能度,但也可以含有对它的一个或多个取代。本文中使用的术语“取代”应理解为表示化合物上的至少一个取代基被残基R替换。在某些非限制性的实施方案中,R可以包括H,羟基,巯基,选自氟化物、氯化物溴化物或碘化物(iodite)的卤化物,选自以下之一的C1-C4化合物:任选地被取代的直链、支链或环状烷基,和直链支链或环状烯基,其中所述任选取代基选自烯基烷基、炔基烷基、环烷基、环烯基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、任选地被取代的杂环烯基烷基、芳基环烷基和芳基杂环烷基中的一种或多种,其中每一种任选地被取代,其中所述任选取代基选自烯基烷基、炔基烷基、环烷基、环烯基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、任选地被取代的杂环烯基烷基、芳基环烷基和芳基杂环烷基、苯基、氰基、羟基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基、烷基硫基、氨基、-NH (烷基)、-NH(环烷基)2、羧基和-C(O))-烷基中的一种或多种。
本文中使用的术语“样品”将被理解为包括根据本公开内容可以利用的任何类型的生物样品。可以利用的流体生物学样品的例子包括、但不限于全血或其任何部分(即,血浆或血清)、尿、唾液、痰、脑脊液(CSF)、皮肤、肠液、腹腔内液、囊液、汗液、间隙液、细胞外液、眼泪、粘液、膀胱洗液、精液、粪便、胸膜液、鼻咽流体、其组合等。
本文中使用的术语“特异性结合配偶体”应理解为表示为了其检测目的能够与结合巨菲蛋白的药物特异性地结合的任何分子。例如,但是不作为限制,特异性结合配偶体可以是抗体、受体、配体、适体、分子印迹聚合物(即,无机基质)或其任意组合和/或衍生物、以及能够与结合巨菲蛋白的药物特异性结合的任意其它分子。
术语“抗体”在本文中以最宽的含义使用,且表示,例如,完整的单克隆抗体和多克隆抗体、多特异性抗体(例如,双特异性抗体)、表现出期望的分析物结合的生物活性的抗体片段及其缀合物(例如,但不限于,Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、双体、单链抗体、以及保留完整抗体的可变区的至少一部分的其它抗体片段及其缀合物)、抗体取代的蛋白或肽(即,经工程改造的结合蛋白/肽)、和其组合或衍生物。抗体可以是任何类型或类别(例如,IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或子类(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
本公开内容的某些非限制性的实施方案涉及组合物,其包括至少一种由下面的式IV、V、VI和VII表示的化合物:
式IV:
Figure 83737DEST_PATH_IMAGE004
式V:
Figure 163688DEST_PATH_IMAGE005
式VI:
Figure 500997DEST_PATH_IMAGE006
式VII:
Figure 33610DEST_PATH_IMAGE007
在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述组合物至少包括由式IV表示的化合物。
在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述组合物至少包括由式V表示的化合物。
在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述组合物至少包括由式VI表示的化合物。
在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述组合物至少包括由式VII表示的化合物。
在特定的(但非限制性的)实施方案中,将以上化合物中的每一种定义为用于结合巨菲蛋白的药物的测定中的结合竞争剂。例如,但是不作为限制,结合巨菲蛋白的药物可以是依维莫司、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司(FK506)中的至少一种。在某些非限制性的实施方案中,所述化合物基本上不与测定中所用的结合巨菲蛋白的药物的特异性结合配偶体交叉反应。
本公开内容的某些非限制性的实施方案也涉及确定结合巨菲蛋白的药物在样品中的存在的方法。在该方法中,将本文公开或以其它方式涵盖的任何结合竞争剂加入样品中,以将结合巨菲蛋白的药物从其亲免素复合物中置换出来。然后加入与药物结合但不与结合竞争剂显著结合的结合巨菲蛋白的药物-特异性的结合配偶体以形成结合配偶体/药物复合物。然后检测结合配偶体/药物复合物,并将检测结果与样品中存在的药物的量相关联。
根据本公开内容的方法,可以将需要对结合巨菲蛋白的药物的存在进行测定的任何样品用作样品。样品的非限制性例子包括生物学样品,例如,但不限于,全血或其任何部分(即,血浆或血清)、尿、唾液、痰、脑脊液(CSF)、皮肤、肠液、腹腔内液、囊液、汗液、间隙液、细胞外液、眼泪、粘液、膀胱洗液、精液、粪便、胸膜液、鼻咽流体和它们的组合。
在某些非限制性的实施方案中,将结合竞争剂定义为由式IV-VII中的至少一个表示。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式IV表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式V表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式VI表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式VII表示的化合物。
在特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是依维莫司、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司(FK506)中的至少一种。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是依维莫司。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是西罗莫司(雷帕霉素)。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是他克莫司(FK506)。
根据本公开内容可以使用本领域已知或本文以其它方式涵盖的任何类型的结合巨菲蛋白的药物特异性结合配偶体。在特定的(但非限制性的)实施方案中,在测定中使用的特异性结合配偶体是对结合巨菲蛋白的药物具有特异性的抗体。可以根据所述方法使用的抗体的非限制性例子是本领域已知的,并且包括:在美国专利号8,586,322中公开的针对他克莫司的抗体;在美国专利号6,635,745、8,039,599和8,039,600以及美国专利申请公开号2017/0362305中公开的针对雷帕霉素(西罗莫司)的抗体;和在美国专利号7,223,553和美国专利申请公开号2005/0208607中公开的针对依维莫司的抗体。
在一个特定的(但非限制性的)实施例中,在测定中使用的抗体是针对他克莫司的单克隆抗体,诸如(但不限于),以前在美国专利号8,586,322中公开的14H04或1E2单克隆抗体克隆,或针对与14H04相同免疫原产生的1H06克隆。‘322专利为这两种抗体克隆提供了以下定义:(a)与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体(克隆14H04),所述部分基本上由包括甲氧基和羟基取代基的C29-C34环和包括甲氧基取代基的C15组成;(b)与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体(克隆1E2),所述部分基本上由C10-C14环的甲氧基和包括C22酮氧的C1-C26环的C19-C27组成;(c)针对免疫原产生的单克隆抗体(克隆14H04和1H06),所述免疫原包含在C22与他克莫司连接的免疫原性载体;(d)针对免疫原产生的单克隆抗体(克隆1E2),所述免疫原包含在C24与他克莫司连接的免疫原性载体;(e)针对免疫原产生的单克隆抗体(克隆1E2),所述免疫原包含在C32与他克莫司连接的免疫原性载体;和(f)针对免疫原产生的单克隆抗体(克隆1E2),所述免疫原包含在C24和C32与他克莫司连接的免疫原性载体。
针对免疫原产生1H06克隆,所述免疫原含有通过22位的肟偶联的FK并需要C-22偶联的类似物。该单克隆抗体具有良好的交叉反应性模式,并且在KD < 3*10-9的LOCI测定中具有确定的亲和力。
在另一个特定的(但非限制性的)实施方案中,在测定中使用的抗体是针对西罗莫司的单克隆抗体。其非限制性例子包括:IgG2aK克隆,其免疫原是在位置C-32;和克隆3H9(IgG1λ)和165 (IgG2aK),它们针对包含C26和C32混合物的免疫原产生。因而,可以根据本公开内容使用的单克隆抗体的其它非限制性例子包括:(g)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32连接至西罗莫司的免疫原性载体;和(h)针对包含在C26连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原和包含在C32连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原的混合物产生的单克隆抗体。
本公开内容的某些非限制性的实施方案也涉及试剂盒,其用于检测结合巨菲蛋白的药物在样品中的存在。该试剂盒包含一种或更多种任何结合竞争剂,其将结合巨菲蛋白的药物从本文公开的或以其它方式涵盖的其亲免素复合物中置换。
在某些非限制性的实施方案中,将结合竞争剂定义为由式IV-VII中的至少一种表示。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式IV表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式V表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式VI表示的化合物。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述结合竞争剂是由式VII表示的化合物。
在特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是依维莫司、西罗莫司(雷帕霉素)和他克莫司(FK506)中的至少一种。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是依维莫司。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是西罗莫司(雷帕霉素)。在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,结合巨菲蛋白的药物是他克莫司(FK506)。
在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,所述试剂盒可以进一步包含一种或更多种任何结合巨菲蛋白的药物-特异性的结合配偶体,其结合本文所述或以其它方式涵盖的用于检测结合配偶体/药物复合物的药物(其中所述结合配偶体不会显著结合所述结合竞争剂)。
根据本公开内容可以使用本领域已知或本文以其它方式涵盖的任何类型的结合巨菲蛋白的药物特异性结合配偶体。在特定的(但非限制性的)实施方案中,在测定中使用的特异性结合配偶体是对结合巨菲蛋白的药物特异性的抗体。根据所述方法可以使用的抗体的非限制性例子是本领域已知的,且包括在美国专利号8,586,322中公开的针对他克莫司的抗体;在美国专利号6,635,745、8,039,599和8,039,600以及美国专利申请公开号2017/0362305中公开的针对雷帕霉素(西罗莫司)的抗体;和在美国专利号7,223,553和美国专利申请公开号2005/0208607中公开的针对依维莫司的抗体。
在一个特定的(但非限制性的)实施例中,在测定中使用的抗体是针对他克莫司的单克隆抗体,诸如(但不限于),以前在美国专利号8,586,322中公开的14H04或1E2单克隆抗体克隆,或针对与14H04相同免疫原产生的1H06克隆。根据本公开内容可以使用的抗体的特定非限制性例子包括:(a)与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由包括甲氧基和羟基取代基的C29-C34环和包括甲氧基取代基的C15组成;(b)与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由C10-C14环的甲氧基和包括C22酮氧的C1-C26环的C19-C27组成;(c)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C22与他克莫司连接的免疫原性载体;(d)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24与他克莫司连接的免疫原性载体;(e)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与他克莫司连接的免疫原性载体;(f)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24和C32与他克莫司连接的免疫原性载体;(g)针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与西罗莫司连接的免疫原性载体;和(h)针对包含在C26连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原和包含在C32连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原的混合物产生的单克隆抗体。
组合物/试剂盒/方法的测定组分/试剂可以以允许它们根据本公开内容起作用的任何形式提供。例如,但是不作为限制,每种试剂可以以液体形式提供,并以散装和/或单个等分试样形式放置在试剂盒内。可替换地,在一个特定的(但非限制性的)实施方案中,一种或更多种试剂可以以单个等分试样冻干试剂的形式放置在试剂盒中。在美国专利号9,244,085 (Samproni)中详细描述了干燥的试剂在微流控装置中的应用,该专利的全部内容特此明确地通过引用并入本文。
除了上文详细描述的测定组分/试剂之外,试剂盒可以进一步含有其它试剂,其用于进行本文所述或以其它方式涵盖的任何特定测定。这些其它试剂的性质将取决于特定测定形式,并且其鉴定完全是在本领域普通技术人员的技能范围内;因此,没有必要对其进行进一步描述。并且,在试剂盒中存在的组分/试剂可以各自位于单独的容器/隔室中,或者可以在一个或多个容器/隔室中组合各种组分/试剂,这取决于组分/试剂的交叉反应性和稳定性。另外,试剂盒可以包括在其中布置了组分/试剂的微流控装置。
试剂盒中各种组分/试剂的相对量可以宽泛地变化以提供组分/试剂的浓度,所述浓度实质上优化在测定方法中需要发生的反应,并进一步实质上优化测定的灵敏度。在适当的情况下,试剂盒中的一种或更多种组分/试剂可以以干粉形式提供,诸如冻干的粉末,并且该试剂盒可以进一步包括用于溶解干燥的试剂的赋形剂;以此方式,可以从这些组分获得具有用于执行根据本公开内容的方法或测定的适当浓度的试剂溶液。在试剂盒中还可以包括阳性和/或阴性对照。另外,该试剂盒可以进一步包括一组解释如何使用该试剂盒的书面说明。这种性质的试剂盒可以用于本文所述或以其它方式涵盖的任何方法中。
实施例
在下文中提供了实施例。但是,应当理解,本公开内容在其应用上不限于本文公开的具体实验、结果和实验室规程。相反,实施例仅作为各种实施方案之一提供,并且仅是示例性的,而不是穷举的。
实施例1
在该实施例中,在不存在和存在各种置换剂的情况下进行依维莫司测定,如下文所详述。
自动化的DIMENSION®测定系统(Siemens Healthcare Diagnostics Inc.,Tarrytown, NY),依维莫司(EVRO)测定方法使用一种免疫测定技术,其中使用磁性颗粒分离游离的和依维莫司-结合的抗体-酶缀合物。用于该测定的测定抗体是小鼠单克隆抗体(细胞系: 155-M1)。使用方法特异性的FLEX®试剂筒(Siemens Healthcare DiagnosticsInc., Tarrytown, NY)进行测定。FLEX®试剂筒含有预处理试剂、抗体-β-半乳糖苷酶缀合物、固定在二氧化铬颗粒上的依维莫司类似物、氯酚红β-d-吡喃半乳糖苷(CPRG)底物和用于水合片剂的稀释剂。为了进行EVRO测定,将含有待分析的全血样品的样品杯(或SSC)和EVRO FLEX®试剂筒适当地放置在DIMENSION®系统上。在含有去污剂和置换剂(如前所述的FK506或FK506类似物)的预处理试剂存在下,DIMENSION®系统将全血样品混合并裂解。该试剂含有一种置换剂,该置换剂的作用是将样品中的依维莫司从内源结合蛋白(亲免素诸如FKBP等)置换出来。然后将裂解的样品与抗体酶缀合物混合。在样品中存在的依维莫司被依维莫司抗体结合。加入涂有依维莫司类似物的磁性颗粒以结合游离的(未结合的)抗体-酶缀合物。然后将反应混合物磁性分离。分离后,将含有依维莫司-抗体-酶复合物的上清液转移至比色皿,并与底物氯酚红β-d-吡喃半乳糖苷(CPRG)混合。β-半乳糖苷酶催化CPRG的水解以产生氯酚红(CPR),该氯酚红在577 nm最大吸收光。由于CPR的形成,在577 nm的吸光度变化与患者样品中依维莫司的量成正比,并使用双色(577 nm, 700 nm)比率技术进行测量。
在没有任何置换剂存在下以及在有下述置换剂存在下进行测定:他克莫司(FK506,由式I表示)、FK506酯(在美国专利号7,186,518中公开)、FK506 C24琥珀酸酯(由式VII表示)、还原的FK506 (由式IV表示)、FK506 22-肟-32-异氰酰乙酸乙基酯(由式VI表示)和FK506肟(由式V表示)。构建了具有和不具有置换剂的依维莫司测定的标准曲线,如在图1和表1中所示。
表1: 具有和不具有置换剂的依维莫司标准曲线
BV (ng/mL) 没有置换剂 他克莫司(FK506) FK506酯 FK506 C24琥珀酸酯 还原的FK506 FK506 22-肟-32-异氰酰乙酸乙基酯 FK506肟
0 16 17 16 16 17 18 17
5.5 33 67 62 71 61 68 60
11.2 48 104 97 108 94 102 90
21.9 76 143 135 145 132 140 131
34.3 100 156 151 157 149 154 149
从图1和表1可以看出,每种置换剂均起结合竞争剂的作用,以将测定的药物(依维莫司)从其内源结合蛋白置换出来。以这种方式,以前被结合蛋白阻断的游离药物分子现在可以被测定抗体接近,从而增加了在测定中检测到的依维莫司信号的量。
既然已经证实本公开内容的置换剂作为结合竞争剂是有效的,还测试了置换剂与在本公开内容的ISD测定中使用的抗体的任何交叉反应性。表2指示使用依维莫司测定抗体(155-M1)检测到的本公开内容的各种置换剂的交叉反应性,而表3指示使用他克莫司测定抗体(1E2克隆)检测到的本公开内容的各种置换剂的交叉反应性。
如在表2中所示,测试了每种他克莫司类似物与在依维莫司测定中使用的抗体的交叉反应性,以确保针对依维莫司的抗体不仅与母体药物(他克莫司, FK506)之间基本上没有交叉反应性,而且与在依维莫司测定中用作置换剂的其每种类似物之间基本上没有交叉反应性。必须确保对母体药物的结构改变不会使类似物与依维莫司“足够接近”以与依维莫司测定抗体交叉反应。如在表2中所见,在依维莫司测定抗体和他克莫司(FK506)之间基本上没有交叉反应性,并且在依维莫司测定抗体和测试的每种FK506类似物之间也基本上没有交叉反应性。
表2: 与依维莫司测定抗体(155-M1克隆)的交叉反应性
类似物 类似物的式 %交叉反应性
FK506 I 0.01%
FK506酯 (来自‘518专利) 0.00%
24-琥珀酸酯FK506 VII 0.01%
FK-0001 IV 0.02%
FK-506-1 VI 0.02%
FK506肟 V 0.02%
接着,用在他克莫司测定中使用的抗体测试了在依维莫司测定中使用的每种类似物的交叉反应性(表3)。尽管可以努力使从依维莫司测定到他克莫司测定的试剂携带污染最小化,但是自动化仪器可以同时运行依维莫司和他克莫司(或西罗莫司)测定。因此,由于在依维莫司测定中存在的大量置换剂(他克莫司类似物)的应用,该置换剂可被携带到他克莫司测定中,并且如果观察到交叉反应,这将在他克莫司测定中造成错误升高的信号。因此,如果他克莫司类似物(例如24-琥珀酸酯FK506)显示出与他克莫司测定抗体的较低交叉反应性,则将他克莫司类似物用作依维莫司测定中的置换剂可以降低在他克莫司测定中的试剂携带污染和信号错误升高的风险。
如在表3中可见,在‘518专利中公开的类似物与他克莫司测定抗体具有足够水平的交叉反应性,以防止其在也进行他克莫司测定的自动化系统中使用(无论与依维莫司测定同时还是依次)。相反,式IV、V、VI和VII的类似物都具有低得多的交叉反应性,且因此将非常更适合用在执行两种测定的自动化测定系统中。
表3: 与他克莫司测定抗体(1E2克隆)的交叉反应性
类似物 类似物的式 %交叉反应性
FK506 I 100%
FK506酯 (来自‘518专利) 23.3%
24-琥珀酸酯FK506 VII 13.3%
FK-0001 IV 4.6%
FK-506-1 VI 1.5%
FK506肟 V 4.0%
FK类似物在依维莫司测定中置换依维莫司药物的能力是其FKBP (巨菲蛋白)结合的函数。因此,添加置换剂后的曲线大小指示其FKBP结合的能力:曲线大小越大,结合越好。
尽管不希望受特定机制或理论的束缚,但基于Van Duyne等人的教导(J. Am. Chem. Soc. (1991) 113(19):7433-7434;和J. Mol. Biol. (1993) 229:105-124),可能解释为什么某些化合物表现出比其它化合物更大的曲线大小。还产生了在C32位置修饰的FK506类似物,但该FK506类似物显示出很少的结合(或相对于无置换剂的信号增强;结果未显示),这与在这些参考文献中描述的原子结构一致。因而,尽管不希望受任何理论约束,应当指出,可能将曲线大小与FK506分子上的修饰位点相关联。
因而,根据本公开内容,已经提供了完全满足上述目的和优点的组合物、试剂盒和装置以及生产和使用它们的方法。尽管已经结合在上文中阐述的具体附图、实验、结果和语言描述了本公开内容,但是显而易见,本领域技术人员会明白许多替代、修改和变化。因此,意图包括落入本公开内容的精神和广泛范围内的所有这样的替代、修改和变化。

Claims (20)

1.一种组合物,其包含以下的至少一种:
(a) 由式IV表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(b) 由式VI表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE004
2.权利要求1所述的组合物,其中所述化合物进一步定义为用于测定结合巨菲蛋白的药物的结合竞争剂。
3.权利要求2所述的组合物,其中所述结合巨菲蛋白的药物是依维莫司、西罗莫司和他克莫司中的至少一种。
4.权利要求2所述的组合物,其中所述化合物基本上不与在测定中使用的结合巨菲蛋白的药物的特异性结合配偶体交叉反应。
5.一种确定结合巨菲蛋白的药物在样品中的存在的方法,所述方法包括下述步骤:
向所述样品加入结合竞争剂以将结合巨菲蛋白的药物从其亲免素复合物置换出来,其中所述结合竞争剂是以下的至少一种:
(a) 由式IV表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(b) 由式V表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE008
(c) 由式VI表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE010
(d) 由式VII表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE012
加入结合巨菲蛋白的药物-特异性的结合配偶体,其结合所述药物以形成结合配偶体/药物复合物,且其中所述结合配偶体不会显著结合所述结合竞争剂;和
检测所述结合配偶体/药物复合物并将所述检测结果与在样品中存在的药物的量相关联。
6.权利要求5所述的方法,其中所述结合巨菲蛋白的药物是依维莫司、西罗莫司和他克莫司中的至少一种。
7.权利要求5所述的方法,其中所述特异性结合配偶体是对结合巨菲蛋白的药物特异性的抗体。
8.权利要求7所述的方法,其中所述抗体是以下的至少一种:
(a) 与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由包括甲氧基和羟基取代基的C29-C34环和包括甲氧基取代基的C15组成;
(b) 与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由C10-C14环的甲氧基和包括C22酮氧的C1-C26环的C19-C27组成;
(c) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C22与他克莫司连接的免疫原性载体;
(d) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24与他克莫司连接的免疫原性载体;
(e) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与他克莫司连接的免疫原性载体;
(f) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24和C32与他克莫司连接的免疫原性载体;
(g) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与西罗莫司连接的免疫原性载体;和
(h) 针对包含在C26连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原和包含在C32连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原的混合物产生的单克隆抗体。
9.权利要求5所述的方法,其中所述结合竞争剂是由式IV表示的化合物。
10.权利要求5所述的方法,其中所述结合竞争剂是由式V表示的化合物。
11.权利要求5所述的方法,其中所述结合竞争剂是由式VI表示的化合物。
12.权利要求5所述的方法,其中所述结合竞争剂是由式VII表示的化合物。
13.一种用于检测结合巨菲蛋白的药物在样品中的存在的试剂盒,该试剂盒包含:
结合竞争剂,其将结合巨菲蛋白的药物从其亲免素复合物中置换出来,其中所述结合竞争剂是以下的至少一种:
(a) 由式IV表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(b) 由式V表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE016
(c) 由式VI表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE018
(d) 由式VII表示的化合物:
Figure DEST_PATH_IMAGE020
结合巨菲蛋白的药物-特异性的结合配偶体,其结合用于检测结合配偶体/药物复合物的药物,且其中所述结合配偶体不会显著结合所述结合竞争剂。
14.权利要求13所述的试剂盒,其中所述结合巨菲蛋白的药物是依维莫司、西罗莫司和他克莫司中的至少一种。
15.权利要求13所述的试剂盒,其中所述特异性结合配偶体是对结合巨菲蛋白的药物特异性的抗体。
16.权利要求15所述的试剂盒,其中所述抗体是以下的至少一种:
(a) 与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由包括甲氧基和羟基取代基的C29-C34环和包括甲氧基取代基的C15组成;
(b) 与他克莫司的一部分特异性结合的单克隆抗体,所述部分基本上由C10-C14环的甲氧基和包括C22酮氧的C1-C26环的C19-C27组成;
(c) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C22与他克莫司连接的免疫原性载体;
(d) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24与他克莫司连接的免疫原性载体;
(e) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与他克莫司连接的免疫原性载体;
(f) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C24和C32与他克莫司连接的免疫原性载体;
(g) 针对免疫原产生的单克隆抗体,所述免疫原包含在C32与西罗莫司连接的免疫原性载体;和
(h) 针对包含在C26连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原和包含在C32连接至西罗莫司的免疫原性载体的免疫原的混合物产生的单克隆抗体。
17.权利要求13所述的试剂盒,其中所述结合竞争剂是由式IV表示的化合物。
18.权利要求13所述的试剂盒,其中所述结合竞争剂是由式V表示的化合物。
19.权利要求13所述的试剂盒,其中所述结合竞争剂是由式VI表示的化合物。
20.权利要求13所述的试剂盒,其中所述结合竞争剂是由式VII表示的化合物。
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