CN112898257A - 一种水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

香豆素衍生物是一类具有广阔应用范围的有机化合物，也是一类重要的药物中间体。本发明提供了一种水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，通过香豆素衍生物与仲胺衍生物发生反应生成内盐的方法，对香豆素衍生物进行结构修饰，从而增加香豆素衍生物的水溶性。

Description

一种水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法。
技术背景
香豆素根据环上取代基以及取代基位置不同可以分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等，天然发现香豆素存在于黑香豆、香蛇鞭菊、野香荚兰、兰花等植物中，具有新鲜干草香和香豆香。此类化合物具有较好的药物生物活性，例如抗癌、治疗免疫缺陷、抗菌、抗氧化、抗炎以及抗精神病等药理作用。
众所周知，游离香豆素难溶或不溶于冷水；易溶于苯、乙醚、三氯甲烷、丙酮、乙醇和甲醇等有机溶剂。香豆素苷类溶于甲醇、乙醇及水，难溶于苯、乙醚等极性小的有机溶剂。本发明通过对香豆素衍生物进行结构修饰，合成水溶性好的香豆素衍生物内盐。
发明内容
本发明目的，通过对香豆素衍生物进行结构修饰，增加香豆素衍生物的水溶性，合成了一系列香豆素衍生物内盐。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法：
Figure BSA0000235750890000011
其中R1选自-H、-CH3、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-COOH、-CHO、苯环、氮甲基、氮乙基、氮二乙基、氮氢乙基、氮四元环、氮乙基五元环、氮乙基六元环、氮二苯基中的一种或几种。
Figure BSA0000235750890000012
表示仲氨衍生物：如以下结构，凡根据本仲氨衍生物实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内：
Figure BSA0000235750890000021
R表示-H、-CH3、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-COOH或-CHO取代基。
将化合物
Figure BSA0000235750890000022
置于圆底烧瓶中，加入溶剂，然后加入
Figure BSA0000235750890000023
将混合物加热到合适温度，持续搅拌合适时间，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用二氯甲烷和甲醇的洗脱液进行柱层析淋洗，最终得到黑色固体。所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述的合适温度100-200℃；所述的合适时间为24-72小时；所述的二氯甲烷和甲醇的洗脱液的比例为300∶1～5∶1；加入化合物
Figure BSA0000235750890000024
的摩尔量为化合物
Figure BSA0000235750890000025
的2～5倍。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
本发明通过对香豆素衍生物的结构进行修饰，成功合成了一系列香豆素衍生物内盐，改善了香豆素衍生物的水溶性。
具体实施方式
以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于描述本发明，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
主要实验试剂和仪器：
哌啶、吗啡啉、N，N-二甲基甲酰胺、三氯氧磷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、石英砂、电子天平、300-400目硅胶、油浴锅、核磁共振波谱仪。
实施例2
两个香豆素衍生物内盐合成步骤：
Figure BSA0000235750890000031
实施例3
香豆素衍生物内盐NY-1的合成
称取0.305g(1mmol)化合物1置于100ml的单口圆底烧瓶中，加入无水乙醇50mL作为溶剂，然后加入哌啶0.6mL，将混合物加热到130℃，持续搅拌回流48h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱液进行柱层析淋洗，得到黑色固体NY-1 0.109g，产率为31％。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)7.73(d，J＝12.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.66(d，J＝9.2Hz，1H)，6.41(d，J＝12.0Hz，1H)，6.20(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.56(s，2H)，3.43(s，2H)，3.15(q，J＝7.2Hz，4H)，1.70-1.60(m，6H)，0.99(t，J＝6.9Hz，6H).
13C NMR(100MHz，D2O)δ(ppm)169.27，167.49，154.73，154.24，152.71，143.07，130.31，117.46，110.99，109.53，94.94，90.65，57.39，47.92，44.86，26.65，25.46，22.92，12.03.
HR-MS(ESI)m/z理论计算值：C21H27N2O3[M+H]+：355.2022，实际测定值：355.2030.
实施例4
香豆素内盐NY-2的合成
称取0.305g(1mmol)化合物1置于100ml的单口圆底烧瓶中，加入无水乙醇50mL作为溶剂，然后加入吗啡啉0.6mL，将混合物加热到130℃，持续搅拌回流48h，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的洗脱液进行柱层析淋洗，得到黑色固体NY-2 0.114g，产率为32％。
1H NMR(400MHz，D2O)δ(ppm)7.76(d，J＝12.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(d，J＝12.4Hz，1H)，6.23(d，J＝8.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，3.83(t，J＝4.8Hz，4H)，3.77(t，J＝4.8Hz，4H)，3.65(t，J＝4.8Hz，2H)，3.52(t，J＝4.8Hz，2H)，3.16(q，J＝7.3Hz，4H)，0.99(t，J＝7.0Hz，6H).
13C NMR(100MHz，D2O)δ(ppm)169.19，168.15，155.01，154.46，153.17，144.06，130.56，117.41，111.77，110.15，94.93，90.70，66.68，65.58，54.77，45.02，43.08，12.03.
HR-MS(ESI)m/z理论计算值：C20H25N2O4[M+H]+357.1814，实际测定值：357.1816
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，合成步骤如下：
Figure FSA0000235750880000011
其中R1选自-H、-CH3、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-COOH、-CHO、苯环、氮甲基、氮乙基、氮二乙基、氮氢乙基、氮四元环、氮乙基五元环、氮乙基六元环、氮二苯基中的一种或几种。
Figure FSA0000235750880000015
表示仲胺衍生物：如以下结构，凡根据本仲胺衍生物实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内：
Figure FSA0000235750880000012
R表示-H、-CH3、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-COOH或-CHO取代基。
将化合物
Figure FSA0000235750880000013
置于圆底烧瓶中，加入溶剂，然后加入
Figure FSA0000235750880000014
将混合物加热到合适温度，持续搅拌合适时间，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用二氯甲烷和甲醇的洗脱液进行柱层析淋洗，最终得到黑色固体。
2.根据权利要求1所述的水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙腈、二氧六环、二氯甲烷、苯、甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，其特征在于：所述的合适温度为100～200℃。
4.根据权利要求1所述的水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，其特征在于：所述的合适时间为24-72小时。
5.根据权利要求1所述的水溶性香豆素衍生物内盐的合成方法，其特征在于：加入化合物
Figure FSA0000235750880000021
的摩尔量为化合物
Figure FSA0000235750880000022
的2～5倍。
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DD140252A1 (de) * 1978-11-30 1980-02-20 Peter Czerney Verfahren zur herstellung von 3-chlor-3-cumaryl-(3)-propen-(2)-iminiumsalzen bzw.-aldehyden
CN101490035A (zh) * 2006-07-20 2009-07-22 诺瓦提斯公司 作为cetp抑制剂的氨基-哌啶衍生物
CN107325109A (zh) * 2017-07-25 2017-11-07 河南理工大学 基于罗丹明‑香豆素衍生物荧光探针及其制备方法和应用

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