CN109096239B - 9-蒽酮内酯骨架化合物的制备路线及其类似物在抗肿瘤方面的应用 - Google Patents

9-蒽酮内酯骨架化合物的制备路线及其类似物在抗肿瘤方面的应用 Download PDF

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Abstract

本专利涉及一种活性优异的海洋微生物次级代谢产物Aspergilide A(AspA)的骨架结构的首次构建及运用此路线合成的结构简化的两个活性AspA衍生物。合成步骤：（1）中间体3和7：二苯甲酮类化合物1和5，分别与取代苯甲酰乙酸乙酯2和6，在DBU的催化下高温一步缩合得到。（2）化合物I和II：中间体3在伊顿试剂条件下，脱水关环并选择性脱除一个甲基保护得目标化合物I。中间体7在伊顿试剂条件下脱水关环得目标产物II。路线以两步高收率获得9‑蒽酮内酯的骨架，路线精简，原料易得，产率高，为合成该类骨架化合物提供了一个有效的制备路线，此外简化的9‑蒽酮内酯衍生物I和II具有较好的抗肿瘤药物的开发应用前景。

Description

9-蒽酮内酯骨架化合物的制备路线及其类似物在抗肿瘤方面 的应用
技术领域
本发明涉及一类具有9-蒽酮内酯骨架的海洋天然产物结构的化合物的制备路线，本发明还涉及两个该类化合物在抗肿瘤方面的用途，属于药物化学领域。
背景技术
CN 1830973 A公开了本课题组采自红树林根泥中的海洋丝状真菌A. glaucus HB1-19中发现的结构新颖的9-蒽酮内酯类化合物Aspergilide A(AspA)。其中化合物AspA经实验证实，可作为细胞增殖抑制剂、血管生成剂或抗肿瘤的研究。进一步的研究发现其多酚羟基取代除可能会造成结构的不稳定，易氧化，极性大而溶解性差，还增加了在体内的二相代谢结合位点而使得AspA易代谢消除，半衰期短。而对于这种具有9-蒽酮内酯化合物骨架的构建，目前合成化学邻域还没有任何相关文献报道合成。
由于化合物AspA优异的生物活性和新颖的化学骨架结构，因此，有必要探寻其9-蒽酮刚性四环骨架的化学构建方法以及其结构稳定、活性保持的简化形式，这是本课题组合成化学方面的挑战之一，也是本发明创新之处。
发明内容
本发明首次提供一种9-蒽酮内酯化合物的刚性四环骨架的化学合成方法，并将由该方法得到的结构简化的两个衍生物用于抗癌药物的研究，经该路线合成的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II表现为对多种肿瘤细胞均有增值抑制活性，IC50可在微摩尔级别，与改造前的AspA相当，且化学稳定性得到明显提高，显示了其潜在的药用价值。
本发明涉及的9-蒽酮内酯化合物，其特征是它们的结构式如下：
Figure 302227DEST_PATH_IMAGE001
上述简化的9-蒽酮内酯化合物I和II的合成方法，其特征是以2,4-二甲氧基5-甲基-苯甲酰乙酸乙酯与2-（2-羟基-3,5-二甲基苯甲酰基）苯甲酸或者4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与2-（2,5-二羟基-3-甲基苯甲酰基）苯甲酸缩合，生成3位酰基取代，4位苯基取代的香豆素中间体，随后在伊顿试剂作为脱水试剂条件下，分子内脱水环合，高收率、高选择性的完成四环刚性骨架的构建，后续选择性脱除一分子甲基保护，得到I和II。
上述的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II在抗肿瘤中的作用，特征是与未简化的阳性对照AspA相比，其IC50值相当，如下表所示：
Figure 493431DEST_PATH_IMAGE002
本发明的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II，反应步骤简短，产率高，制备简单，对于Hela细胞在内的肿瘤细胞生长具有较好抑制活性，是非常具有开发潜力的抗肿瘤活性化合物。
具体实施方式：
本发明所用的试剂均为国产分析纯试剂。柱层析硅胶（300-400目）为国产硅胶。TLC采用Merck silica gel 60 GF254板。
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，实施例中各步反应操作如下介绍：
实施例1：化合物I的化学合成
Figure 909368DEST_PATH_IMAGE003
a) 160oC, DBU; b) Eaton’s Reagent, 50oC; c) BF3ˑEt2O, 80oC.
1.1中间体3的合成
称取化合物1 50 mg，加入化合物2 160 μl，DBU 27 μl，加热搅拌，升温至160度，反应4h，加入1M HCl，乙酸乙酯萃取，干燥，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液比例：二氯甲烷:甲醇=30:1,冰醋酸饱和，得3为白色固体，54.2 mg，收率62%。熔点:260℃。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.65 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.54–7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29(s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s,3H), 1.83 (s, 3H).
13C NMR (125MHz, DMSO-d 6 ) δ 162.4, 160.7, 157.8, 148.7, 141.3, 134.2,133.9, 132.9, 132.1, 130.3, 128.9, 126.9, 124.9, 124.3, 120.4, 119.8, 108.4,95.7, 55.7, 55.3, 26.3, 20.3, 15.0.
HRMS (ES+) m/z 473.1593 [(M + H)+; calcd for C28H25O7 + 473.1595].
1.2化合物I的合成
称取化合物3 87mg，加伊顿试剂3 ml，50度油浴，加热搅拌，1h，TLC监测反应完全，将反应液倾入冰水混合物中，DCM萃取，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液比例：石油醚:二氯甲烷:丙酮=1:1:0.01)，得黄色固体，57.3 mg，产率68.5%。熔点:274℃。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51–7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (s, 3H),2.85 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ192.8, 183.9, 164.0, 162.6, 159.4, 148.2,146.4, 139.0, 137.0, 135.3, 133.8, 132.4, 131.5, 131.4, 131.3, 131.2, 129.2,128.2, 124.9, 119.7, 118.8, 110.3, 96.5, 56.1, 55.6, 23.5, 23.4, 16.4.
HRMS (ES+) m/z 455.1487 [(M + H)+; calcd for C28H23O6 + 455.1489].
称取上述浅黄色固体48mg，溶解于乙腈中，加入过量三氟化硼乙醚（3eq.），反应呈墨绿色，升温80度，3h，反应完全，此时反应液呈黄色，将反应液投入冰水中，DCM萃取，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液比例： 石油醚:二氯甲烷:丙酮=1:1:0.01)，得浅黄色固体，44.6mg，产率96%。熔点:246℃。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ13.41 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H),7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57–7.51 (m, 1H), 7.47(s, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),2.86 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ197.2, 183.3, 169.2, 166.4, 159.1, 148.7,142.1, 139.7, 138.2, 137.2, 133.9, 133.23, 132.4, 132.1, 130.3, 128.9, 128.3,127.8, 124.9, 118.0, 114.7, 113.0, 99.8, 55.8, 23.5, 23.4, 16.5.
HRMS (ES+) m/z 441.1335 [(M + H)+; calcd for C27H21O6 + 441.1333].
Figure 192713DEST_PATH_IMAGE004
a) 160oC, DBU; b) Eaton’s Reagent, 50oC;
2.1中间体7的合成
称取化合物5 50 mg，加入化合物6 160 ul，DBU 27 ul，加热搅拌，升温至160度，反应4h，加入1M HCl，乙酸乙酯萃取，干燥，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液比例：二氯甲烷:甲醇=30:1,冰醋酸饱和，得7为淡黄色固体，41.5 mg，收率52.5%。熔点:244℃。
核磁共振：1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ 190.2, 166.2, 163.7, 158.7, 154.3, 153.3,144.3, 133.8, 132.2, 131.5, 130.4, 129.4, 128.9, 126.6, 123.7, 121.5, 120.4,113.9, 108.8, 55.6, 15.2.
HRMS (ES+) m/z 431.1123 [(M + H)+; calcd for C25H19O7 + 431.1125].
2.2化合物II的合成
称取化合物7 80.7 mg，加伊顿试剂4 ml，50度油浴，加热搅拌，1h，TLC监测反应完全，将反应液倾入冰水混合物中，DCM萃取，硅胶柱层析分离纯化，洗脱液比例： 石油醚:二氯甲烷:丙酮=1:1:0.01)，得化合物II，黄色固体，48.4 mg，产率62.6%。熔点:287℃。
核磁共振：1H NMR(500MHz, CDCl3) δ13.24 (s, 1H), 8.58–8.46 (m, 1H),8.10–7.92 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05–6.88 (m,1H), 3.87 (s, 1H), 2.59 (s, 1H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 192.9, 186.1, 165.2, 161.3, 159.4, 144.3,137.8, 137.56, 134.1, 132.3, 132.1, 132.0, 131.0, 129.5, 128.7, 128.5, 126.4,123.7, 115.7, 114.8, 109.1, 55.8, 17.0
HRMS (ES+) m/z 413.1024 [(M + H)+; calcd for C25H17O6 + 413.1020].
实施例2化合物I和II的抗肿瘤活性测试
筛选方法：采用MTT法（K562、HL-60，NB4），SRB法（HCT-116、Hela、A549，A431）对肿瘤细胞株进行体外增殖抑制活性测试，并采用bliss法计算出半数抑制率IC50，阳性药为阿霉素和AspA。
细胞增殖抑制试验（SRB）:
测试方法：取对数生长期的细胞，用新鲜培养基配制成4至7×105个/ml的细胞悬浮液，按每孔90ul接种于96孔板中，于5% CO2，37℃条件下培养24h，每孔加入10ul样品或空白溶液，每个样品设3个平行孔，5% CO2 37℃下培养72h。去除培养基，每孔细胞中加入80%三氯醋酸100ul，置于4℃固定1h，用水冲洗5次并空气干燥。每孔加入0.4% SRB的醋酸溶液100ul并在室温避光静置10-15min，用1%醋酸水清洗4次，除去未结合的游离SRB染料，室温干燥。每孔加入150ul Tris缓冲液（1mmol/L, pH 10.5）溶解蛋白结合染料，酶标仪测定每孔在515 nm处的光密度（OD）值。取三孔平均OD值按IR% = （OD空白-OD样品）/OD空白×100%式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率（IR%）
细胞增殖抑制试验（MTT）:
测试方法：取对数生长期的细胞，将细胞密度调节至每毫升6-7×105个，按每孔90ul加到96孔细胞培养板中。每个样品/浓度设置三个平行样，同时设阳性、阴性对照及纯培养基孔，每孔加样品液或者空白液各10ul，培养72h，然后每孔加入MTT液20ul，37℃孵育4h，然后加100ul三联液，37℃孵育6h，酶标仪测定每孔570nm处吸光值（OD值）。取三孔平均OD值按IR%=（OD空白-OD样品）/(OD空白-OD培养基）×100%式计算每个浓度下的细胞增殖抑制率（IR%）。
Figure 719510DEST_PATH_IMAGE002
结论：化合物I和II对多种肿瘤细胞模型均有抑制活性，此外，化合物II对包含Hela在内的多种肿瘤细胞抑制活性与AspA相当，这为开发新型抗癌药提供了化合物基础。

Claims (4)

1.9-蒽酮内酯骨架化合物，其特征在于，所述化合物结构式如下：
Figure FDA0003369384050000011
2.权利要求1所述化合物的制备路线，其特征在于该路线包括如下步骤：
Figure FDA0003369384050000012
化合物1和化合物2在强碱DBU，无溶剂，高温条件下，缩合成化合物3，其中化合物1、化合物2及DBU的投料摩尔比例为1:5:1，所述高温为160℃；中间体3在伊顿试剂作溶剂的条件下脱水分子内关环，选择性脱除一分子甲基保护，得到化合物I。
3.权利要求1所述化合物的制备路线，其特征在于该路线包括如下步骤：
Figure FDA0003369384050000013
化合物5和化合物6在强碱DBU，无溶剂，高温条件下，缩合关环成中间体7，其中化合物5和化合物6以及DBU的投料摩尔比例为1:5:1，所述高温为160℃；中间体7在伊顿试剂作溶剂的条件下脱水分子内关环生成化合物II。
4.权利要求1所述的9-蒽酮内酯骨架化合物在制备研发抗肿瘤药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651325B (zh) * 2019-01-30 2022-04-08 青岛理工大学 一种萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001220388A (ja) * 2000-02-08 2001-08-14 Shinkinrui Kino Kaihatsu Kenkyusho:Kk 抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性を有する化合物
CN1830973A (zh) * 2006-03-21 2006-09-13 中国海洋大学 一种9－蒽酮内酯类化合物及其制备方法和用途
CN106831693A (zh) * 2017-01-23 2017-06-13 青岛理工大学 一种灰绿霉素a及类似物的全合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001220388A (ja) * 2000-02-08 2001-08-14 Shinkinrui Kino Kaihatsu Kenkyusho:Kk 抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性を有する化合物
CN1830973A (zh) * 2006-03-21 2006-09-13 中国海洋大学 一种9－蒽酮内酯类化合物及其制备方法和用途
CN106831693A (zh) * 2017-01-23 2017-06-13 青岛理工大学 一种灰绿霉素a及类似物的全合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Convenient One-Pot Synthesis of 4-Methyl-3-Phenyl-, 3-Aryl- and 3-Aryl-4-Phenylcoumarins;Shrivallabh P. Kamat 等;《J. CHEM. RESEARCH》;20021231;第242-246页 *
Anticancer efficacy and absorption, distribution, metabolism, and toxicity studies of Aspergiolide A in early drug development;Yuanyuan Wang 等;《Drug Design, Development and Therapy》;20141017;第8卷;第1965-1977页 *
Aspergiolide A, a novel anthraquinone derivative with naphtho[1,2,3-de]chromene-2,7-dione skeleton isolated from a marine-derived fungus Aspergillus glaucus;Lin Du 等;《Tetrahedron》;20061212;第63卷;第1085-1088页 *
Aspergiolides A and B: Core Structural Establishment and Synthesis of Structural Analogues;Liang Qiao 等;《J. Org. Chem.》;20190313;第84卷;第4451-4457页 *

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