CN112891552A - 一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents

一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用，属于生物医用材料及药物制剂技术领域。本发明通过制备得到紫杉醇半乳糖胺缀合物，其具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。以药物本身作为载体，载药量高，质量可控且避免了辅料引起的代谢困难和毒副作用，经实验证明，其在体内外中均表现出良好的抗肝细胞癌作用。同时，紫杉醇半乳糖胺缀合物原料较为廉价、制备方法简单，不需要复杂昂贵设备，且反应条件温和，具有较强可操作性，促进临床应用和工业化生产，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制 备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料及药物制剂技术领域，具体涉及一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
肝细胞癌是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤之一，病死率在恶性肿瘤死亡率中位居第二。手术，放疗和化疗是三大常规治疗方法。由于手术和放疗存在低切除率、高复发率、不经济等缺点，肝细胞癌的化疗仍十分重要。然而传统的化疗药物靶向性差、副作用严重，研究新型肝癌靶向制剂成为焦点。
在过去十几年里，纳米药物递送系统在癌症治疗领域表现出巨大的临床应用潜力。主要包括纳米粒、脂质体、聚合物胶束、树枝状大分子等。肿瘤组织中结构完整性差、血管壁间隙较宽且淋巴回流缺失。静脉注射合适尺寸的纳米粒子时，它们可优先通过渗漏的肿瘤的血管到肿瘤组织中，由于淋巴回流减少而保留在肿瘤组织中。从而增强药物靶向性，降低毒副作用，提高药物生物利用度和治疗效果。目前，已有多种纳米制剂获批上市。然而由于纳米载体种类、比例、形状及粒径大小分布、制备工艺的独特性等，不易实现大规模工业化生产。纳米粒子载药量低，载体材料用量大且没有药效。大量辅料的使用会引起不必要的代谢问题和毒副作用。这些因素极大地限制了纳米药物的临床转化和广泛应用。基于小分子的纳米药物作为一种新型高效的纳米药物递送系统越来越受到青睐。低分子量的药物或药物衍生物在水溶液中自发组装成稳定的超分子纳米聚集体。具有以下优势：药物直接形成纳米粒子，载药量高，同时避免了载体材料引入造成的毒副作用；制剂质量可控，制备工艺相对简单，易于大规模工业化生产。
用各种细胞间活性配体修饰纳米粒子可实现主动靶向肿瘤作用。去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是一种跨膜蛋白，在肝癌细胞表面高度表达，极少在正常细胞表面表达。能专一性识别和结合末端含有半乳糖基和N-乙酰葡糖胺残基的糖蛋白或其他分子。因此，半乳糖或N-乙酰氨基半乳糖修饰的药物可被ASGPR特异性识别、结合并内吞。并且ASGPR介导的识别和内化具有簇苷效应。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物、纳米粒及其制备方法和应用。本发明通过制备得到紫杉醇半乳糖胺缀合物作为前药化合物，其具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。本发明以药物本身作为载体，载药量高，质量可控且避免了辅料引起的代谢困难和毒副作用，经实验证明，其在体内外中均表现出良好的抗肝细胞癌作用，因此具有良好的实际应用之价值。
具体的，本发明涉及以下技术方案：
本发明的第一个方面，提供一种紫杉醇半乳糖胺缀合物，所述紫杉醇半乳糖胺缀合物具有如下式1或式2所示结构：
Figure BDA0002921544190000021
需要说明的是，上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的结构特点是以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体以及抗癌药物紫杉醇，本领域技术人员基于常规认知将紫杉醇替换为其他抗癌药物同样属于本发明的保护范围。
本发明的第二个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，所述制备方法包括：以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体与抗癌药物。苯甲醛将季戊四醇的两个羟基保护起来，然后引入丁二酰紫杉醇与硬脂酸，接着用FeCl3进行脱保护与丁二酸酐反应引入羧基，最后与两个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物；
季戊四醇的一个羟基与丁二酰紫杉醇发生酯化反应，然后与丁二酸酐反应引入羧基，最后与三个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物。
其合成路线如下：
Figure BDA0002921544190000031
Figure BDA0002921544190000041
具体的，式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇单缩苯甲醛、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)溶于有机溶剂，搅拌反应，得式3化合物；
S2、式3化合物和三乙胺(Et3N)溶于有机溶剂，加入硬脂酰氯，反应制得式4化合物；
S3、所述式4化合物和FeCl3溶于有机溶剂中搅拌反应，制得式5化合物；
S4、所述式5化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴反应，制得式6化合物；
S5、所述式6化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂中，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物1(式1)。
式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，具体包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇溶于有机溶剂，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，搅拌反应，制得式7化合物；
S2、所述式7化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于有机溶剂进行冰浴反应，制得式8化合物；
S3、式8化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物2(式2)。
本发明的第三个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物制备纳米粒中的应用。
本发明的第四个方面，提供一种纳米粒，所述纳米粒为上述紫杉醇半乳糖胺缀合物经溶剂沉淀法自组装制得。
本发明的第五个方面，提供上述纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：将上述紫杉醇半乳糖胺缀合物溶于有机溶剂中，缓慢滴入水中，搅拌、透析、冻干即得。
本发明的第六个方面，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物和/或纳米粒在制备抗癌药物中的应用。
所述癌症为宫颈癌或肝细胞癌，优选的，所述癌症为肝细胞癌。由于本发明制得的紫杉醇半乳糖胺缀合物前药，同时具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，其兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用，因此，所述抗癌药物为肝细胞癌靶向药物。具体的，肝癌细胞可以是人肝癌HepG2细胞。
以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
上述技术方案提供一种靶向肝细胞癌的紫杉醇半乳糖胺缀合物，其同时具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，并兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用。制备的纳米粒大小均匀，载药量高，同时避免了载体材料引入造成的毒副作用。另外，经实验证明，该纳米粒大小均匀，载药量高，兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用，对人肝癌HepG2细胞表现出良好的抗增殖作用，在裸鼠异种移植瘤模型中表现出良好的体内抑瘤效果，在靶向肝细胞癌领域具有较好的应用前景。
同时，上述技术方案中紫杉醇半乳糖胺缀合物原料较为廉价、制备方法简单，不需要复杂昂贵设备，且反应条件温和，具有较强可操作性，促进临床应用和工业化生产，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1是本发明实验例1中HepG2细胞和Hela细胞给予药物孵育48小时后的存活率图；其中，A为HepG2细胞，B为Hela细胞。
图2是本发明实验例2中给药21天内裸鼠体重变化图。
图3是本发明实验例2中给药21天内裸鼠肿瘤体积变化图。
图4是本发明实验例2中给药21天时剥离的肿瘤图。
图5是本发明实验例2中给药21天时肿瘤重量。
图6是使用本发明实施例制备的纳米粒的透射电镜图；其中，A为实施例9制得的纳米粒1透射电镜图；B为实施例10制得的纳米粒2透射电镜图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照销售公司所推荐的条件；实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径购买得到。
本发明的一个典型具体实施方式中，提供一种紫杉醇半乳糖胺缀合物，所述紫杉醇半乳糖胺缀合物具有如下式1或式2所示结构：
Figure BDA0002921544190000071
需要说明的是，上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的结构特点是以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体以及抗癌药物紫杉醇，本领域技术人员基于常规认知将紫杉醇替换为其他抗癌药物同样属于本发明的保护范围。
本发明又一具体实施方式中，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，所述制备方法包括：以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体与抗癌药物。苯甲醛将季戊四醇的两个羟基保护起来，然后引入丁二酰紫杉醇与硬脂酸，接着用FeCl3进行脱保护与丁二酸酐反应引入羧基，最后与两个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物；
季戊四醇的一个羟基与丁二酰紫杉醇发生酯化反应，然后与丁二酸酐反应引入羧基，最后与三个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物。
其合成路线如下：
Figure BDA0002921544190000081
Figure BDA0002921544190000091
本发明的又一具体实施方式中，式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇单缩苯甲醛、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)溶于有机溶剂，搅拌反应，得式3化合物；
所述步骤S1中，所述丁二酰紫杉醇、季戊四醇单缩苯甲醛、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:1:0.1～1:2；
所述有机溶剂可以为二氯甲烷，搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌12～24小时；
S2、式3化合物和三乙胺(Et3N)溶于有机溶剂，加入硬脂酰氯，反应制得式4化合物；
所述式3化合物、三乙胺和硬脂酰氯的摩尔比为1:5～10:1.1～2；
所述有机溶剂可以为二氯甲烷；
为保证反应顺利进行，所述硬脂酰氯为硬脂酰氯的二氯甲烷溶液，所述硬脂酰氯加入方式为缓慢加入，具体加入方式可为滴加；
S3、所述式4化合物和FeCl3溶于有机溶剂中搅拌反应，制得式5化合物；
所述式4化合物与FeCl3的摩尔比为1:4～8；
所述搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌1～3小时；
所述有机溶剂可以为二氯甲烷；
S4、所述式5化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴反应，制得式6化合物；
其中，所述式5化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:3～6:0.5～2:3～8；
所述冰浴反应具体条件为：反应15～24小时；
所述有机溶剂可以为二氯甲烷；
S5、所述式6化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂中，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物1(式1)。
其中，所述有机溶剂均可为N,N-二甲基甲酰胺；
式6化合物、HATU和三乙胺的摩尔比为1:2.1～2.5:2～5；
冰浴活化反应时间为0.5～1小时；
所述半乳糖胺和三乙胺的摩尔比为2.5～4:3～5；室温搅拌反应具体时间为0.5～1小时；
继续搅拌反应时间为8～16小时。
本发明的又一具体实施方式中，所述制备方法还包括对式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备，具体包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇溶于有机溶剂，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，搅拌反应，制得式7化合物；
所述有机溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺；
丁二酰紫杉醇、季戊四醇、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2～20:0.1～1:2；
搅拌反应具体条件为：在-5℃～50℃搅拌反应4～10小时。
S2、所述式7化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于有机溶剂进行冰浴反应，制得式8化合物；
所述式7化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1:4～10:0.5～2:3～10；
冰浴反应具体时间为15～24小时；
S3、式8化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物2(式2)。
式8化合物、HATU和三乙胺的摩尔比为1:3.1～3.5:3～6；
冰浴活化反应时间为0.5～1小时；
所述半乳糖胺和三乙胺的摩尔比为4～6:4～6；室温搅拌反应具体时间为0.5～1小时；
继续搅拌反应时间为8～16小时。
本发明又一具体实施方式中，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物制备纳米粒中的应用。
本发明又一具体实施方式中，提供一种纳米粒，所述纳米粒为上述紫杉醇半乳糖胺缀合物经溶剂沉淀法自组装制得。
本发明又一具体实施方式中，提供上述纳米粒的制备方法，所述制备方法包括：将上述紫杉醇半乳糖胺缀合物溶于有机溶剂中，缓慢滴入水中，搅拌、透析、冻干即得。
其中，所述有机溶剂可以为无水乙醇或DMSO；
所述搅拌反应时间为0.2～1小时，优选为0.5小时。
本发明又一具体实施方式中，提供上述紫杉醇半乳糖胺缀合物和/或纳米粒在制备抗癌药物中的应用。
所述癌症为肝细胞癌，由于本发明制得的紫杉醇半乳糖胺缀合物前药，同时具有亲疏水结构可自组装成纳米粒，其兼具主动与被动靶向肝细胞癌的作用，因此，所述抗癌药物为肝细胞癌靶向药物。具体的，肝癌细胞可以是人肝癌HepG2细胞。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1.中间体式3化合物的制备
丁二酰紫杉醇(0.477g,0.50mmol)和季戊四醇单缩苯甲醛(0.113g,0.50mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol)和EDC(0.192g,1mmol)溶于15毫升二氯甲烷，室温搅拌反应20小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式3化合物0.278g，收率48％。ESI-MSm/z:1195.48[M+Cl]-。
实施例2.中间体式4化合物的制备
式3化合物(0.232g,0.2mmol)和0.16g三乙胺溶于4毫升二氯甲烷，滴加2毫升硬脂酰氯(0.3mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应20小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式4化合物0.151g，收率53％。ESI-MS m/z:1448.74[M+Na]+。
实施例3.中间体式5化合物的制备
式4化合物(0.285g,0.2mmol)和FeCl3(0.162g,1mmol)溶于8毫升二氯甲烷室温搅拌2小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式5化合物0.163g，收率61％。ESI-MS m/z:1360.58[M+Na]+。
实施例4.中间体式6化合物的制备
式5化合物(0.36g,0.27mmol)和丁二酸酐(0.162g,1.35mmol)、DMAP(0.033g,0.27mmol)、Et3N(0.136g,1.35mmol)溶于15毫升二氯甲烷，冰浴反应20小时，柠檬酸水洗，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式6化合物0.232g，收率56％。ESI-MSm/z:1537.33[M-H]+。
实施例5.前药化合物1(式1)的制备
式6化合物(0.13g，0.084mmol)和HATU(0.072g，0.186mmol)、Et3N(0.034g，0.336mmol)溶于2.5毫升DMF，冰浴活化0.5小时；半乳糖胺(0.054g,0.253mmol)和Et3N(0.034g，0.336mmol)溶于2毫升DMF，室温搅拌0.5小时，将此溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温搅拌反应8小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得0.048g前药化合物1，收率31％。ESI-MS m/z:1882.36[M+Na]+。
实施例6.中间体式7化合物的制备
丁二酰紫杉醇(0.191g，0.2mmol)和季戊四醇(0.272g，2mmol)溶于8毫升DMF，加DMAP(0.005g，0.04mmol)和EDC(0.077g，0.4mmol)，冰浴搅拌反应6小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式7化合物0.131g，收率61％。ESI-MS m/z:1094.00[M+Na]+。
实施例7.中间体式8化合物的制备
式7化合物(0.107g，0.1mmol)和丁二酸酐(0.08g，0.8mmol)、DMAP(0.012g，0.1mmol)、Et3N(0.06g，0.6mmol)溶于10毫升二氯甲烷，冰浴反应16小时，柠檬酸水洗，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得式8化合物0.096g，收率70％。ESI-MS m/z:1394.04[M+Na]+。
实施例8.前药化合物2(式2)的制备
式8化合物(0.137g，0.1mmol)和HATU(0.125g，0.33mmol)、Et3N(0.06g，0.6mmol)溶于2.5毫升DMF，冰浴活化0.5小时；半乳糖胺(0.107g,0.5mmol)和Et3N(0.06g，0.6mmol)溶于2毫升DMF，室温搅拌0.5小时，将此溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温搅拌反应12小时，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品硅胶柱层析分离提纯得0.055g前药化合物1，收率30％。ESI-MS m/z:1889.82[M+Cl]-。
实施例9.纳米粒1的制备
1mg前药化合物1溶于0.2毫升无水乙醇,缓慢滴入到0.8毫升去离子水中，搅拌0.5小时，透析除去乙醇，冻干得纳米粒1。透射电镜结果显示纳米粒子为球形结构，大小均匀，粒径为20nm。具体透射电镜如附图6，A所示。
实施例10.纳米粒2的制备
1mg前药化合物2溶于0.2毫升DMSO,缓慢滴入到0.8毫升去离子水中，搅拌0.5小时，透析除去DMSO，冻干得纳米粒2。透射电镜结果显示纳米粒子为球形结构，大小均匀，粒径为70nm。具体透射电镜如附图6，B所示。
效果验证
实验例1:抗增殖活性实验
(1)实验方法：
将人肝癌HepG2细胞(ASGPR高表达)和人宫颈癌Hela细胞(ASGPR低表达)分别给予不同浓度的紫杉醇、前药化合物1、化合物2、纳米粒1和纳米粒2孵育48小时，按照常规技术用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法分析细胞存活率，得到图1。
(2)实验结果：
由图1可见，药物对两种细胞的毒性呈剂量依赖性，化合物1、化合物2、尤其纳米粒1和纳米粒2具有较强抗增殖活性且在较高浓度下活性高于紫杉醇。相应药物浓度下化合物1、化合物2、纳米粒1和纳米粒2对HepG2细胞(A)的抗增殖活性高于Hela细胞(B)，说明其可靶向肝癌细胞。
实验例2:体内抑瘤实验
(1)实验方法：
建立人肝癌HepG2细胞裸鼠模型，肿瘤体积达到100mm3时，随机分为六组(溶媒组、紫杉醇组、化合物1、化合物2、纳米粒1和纳米粒2)，每组5只。每三天测量一次裸鼠体重和肿瘤体积。第21天处死裸鼠，剥离肿瘤和心肝脾肺肾。
(2)实验结果:
由图2可见，紫杉醇组由于溶媒为乙醇和蓖麻油，对裸鼠体重影响最大。前药组和纳米粒组裸鼠体重没有明显变化，说明其没有明显的毒副作用。
由图3-5可见，前药组和纳米粒组肿瘤增长速度明显低于紫杉醇组，其中纳米粒2的抑瘤效果最好。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种紫杉醇半乳糖胺缀合物，其特征在于，所述紫杉醇半乳糖胺缀合物具有如下式1或式2所示结构：
Figure FDA0002921544180000011
2.权利要求1所述紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：以季戊四醇为基础，以丁二酰结构单元连接肝靶向配体与抗癌药物。苯甲醛将季戊四醇的两个羟基保护起来，然后引入丁二酰紫杉醇与硬脂酸，接着用FeCl3进行脱保护与丁二酸酐反应引入羧基，最后与两个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物；
季戊四醇的一个羟基与丁二酰紫杉醇发生酯化反应，然后与丁二酸酐反应引入羧基，最后与三个半乳糖胺发生酰胺化反应得到式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式1所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇单缩苯甲醛、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺溶于有机溶剂，搅拌反应，得式3化合物；
S2、式3化合物和三乙胺溶于有机溶剂，加入硬脂酰氯，反应制得式4化合物；
S3、所述式4化合物和FeCl3溶于有机溶剂中搅拌反应，制得式5化合物；
S4、所述式5化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴反应，制得式6化合物；
S5、所述式6化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂中，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物1(式1)。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤S1中，所述丁二酰紫杉醇、季戊四醇单缩苯甲醛、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:1:0.1～1:2；
所述有机溶剂为二氯甲烷，搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌12～24小时；
所述步骤S2中，所述式3化合物、三乙胺和硬脂酰氯的摩尔比为1:5～10:1.1～2；
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述硬脂酰氯为硬脂酰氯的二氯甲烷溶液，所述硬脂酰氯加入方式为缓慢加入，具体加入方式为滴加；
所述步骤S3中，所述式4化合物与FeCl3的摩尔比为1:4～8；
所述搅拌反应具体条件为：在室温下搅拌1～3小时；
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述步骤S4中，所述式5化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:3～6:0.5～2:3～8；
所述冰浴反应具体条件为：反应15～24小时；
所述有机溶剂为二氯甲烷；
所述步骤S5中，所述有机溶剂均为N,N-二甲基甲酰胺；
式6化合物、HATU和三乙胺的摩尔比为1:2.1～2.5:2～5；
冰浴活化反应时间为0.5～1小时；
所述半乳糖胺和三乙胺的摩尔比为2.5～4:3～5；室温搅拌反应具体时间为0.5～1小时；
继续搅拌反应时间为8～16小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式2所示紫杉醇半乳糖胺缀合物的制备方法包括：
S1、丁二酰紫杉醇和季戊四醇溶于有机溶剂，加入4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，搅拌反应，制得式7化合物；
S2、所述式7化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于有机溶剂进行冰浴反应，制得式8化合物；
S3、式8化合物、HATU、三乙胺溶于有机溶剂，冰浴活化；半乳糖胺和三乙胺溶于有机溶剂，室温搅拌后，将上述溶液缓慢滴入到活化溶液中，转移到室温继续搅拌反应，即得前药化合物2(式2)。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤S1中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
丁二酰紫杉醇、季戊四醇、4-二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的摩尔比为1:2～20:0.1～1:2；
搅拌反应具体条件为：在-5℃～50℃搅拌反应4～10小时；
所述步骤S2中，所述式7化合物、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1:4～10:0.5～2:3～10；
冰浴反应具体时间为15～24小时；
所述步骤S3中，式8化合物、HATU和三乙胺的摩尔比为1:3.1～3.5:3～6；
冰浴活化反应时间为0.5～1小时；
所述半乳糖胺和三乙胺的摩尔比为4～6:4～6；室温搅拌反应具体时间为0.5～1小时；
继续搅拌反应时间为8～16小时。
7.权利要求1所述紫杉醇半乳糖胺缀合物制备纳米粒中的应用。
8.一种纳米粒，其特征在于，所述纳米粒为权利要求1所述紫杉醇半乳糖胺缀合物经溶剂沉淀法自组装制得。
9.权利要求8所述纳米粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将上述紫杉醇半乳糖胺缀合物溶于有机溶剂中，缓慢滴入水中，搅拌、透析、冻干即得；
优选的，所述有机溶剂为无水乙醇或DMSO；
优选的，所述搅拌反应时间为0.2～1小时，优选为0.5小时。
10.权利要求1所述紫杉醇半乳糖胺缀合物和/或权利要求7所述纳米粒在制备抗癌药物中的应用；
优选的，所述癌症包括肝细胞癌；所述抗癌药物为肝细胞癌靶向药物。
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