CN112858498A - 一种弹性体密封件中14种n-亚硝胺的测定方法及应用 - Google Patents

一种弹性体密封件中14种n-亚硝胺的测定方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种弹性体密封件中14种N‑亚硝胺的测定方法，包括以下步骤：a、制备提取溶液；b、制备样品溶液；c、14种N‑亚硝胺混标工作液的配制；d、14种N‑亚硝胺标准工作溶液的配制；e、超高效液相色谱‑串联质谱仪检测。本发明所述方法实现了N‑亚硝基胺杂质与基质的分离提取，有效地解决现有检测方法中基质干扰、系统污染、目标物提取不完全等问题，提高实验结果的准确性；本发明采用超高效液相色谱‑串联质谱法具有分析速度快、载液流速快、灵敏度高、样品不容易被破坏,分析完后样品可回收,应用范围广等优点，同时还具有柱效高、分离效果好、分析灵敏度高，检出限低等特点。

Description

一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法及应用
技术领域
本发明涉及检测方法技术领域，尤其涉及一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法及应用。
背景技术
亚硝胺是一类具有-N-N＝O结构的有机化合物，100多年前被发现，在人们研究的300多种亚硝胺类化合物中，有90％以上对受试动物具有致癌性。美国环境保护署(EPA)污染物风险信息集成系统(IRIS)将亚硝胺的风险指数定为B2，即具有潜在人体致癌性。在2018年发布《化学药品与弹性密封件相容性研究技术指导原则(试行)》中特别指出：亚硝胺、亚硝基类物质在现有分析技术条件下应不得检出(欧盟指令-93/11/EEC为亚硝胺浸出不得过0.01mg/kg弹性体，亚硝基类可生成物质浸出不得过0.1mg/kg弹性体)。
N-亚硝胺的分析方法包括气相色谱-质谱法(GC-MS)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱-串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)等。GC-MS前处理复杂，需将迁移液用有机溶剂萃取，而N-亚硝胺性质不稳定，用有机溶剂进行洗脱及浓缩时易造成损失。HPLC的紫外-可见光检测器对N-亚硝胺特异性不强，为提高检测灵敏度，通常需要对目标分析物进行衍生，操作繁琐。HPLC-MS/MS无需对目标化合物进行衍生，将迁移后的测试液直接用于质谱分析，即可达到快速测定。
本发明意在提供一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，该方法采用超高效液相色谱－串联质谱法测定弹性体密封件中14种N-亚硝胺，其具有柱效高、分离效果好、分析灵敏度高，检出限低等特点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一方面提供了一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将弹性体密封件置于提取介质中制备得到所述提取溶液；
b、制备样品溶液：向所述提取溶液中加入NaOH溶液，再加入二氯甲烷振荡、静置；分层后去除上层溶液，加入无水硫酸钠溶液，过滤，收集滤液至样品瓶中，得样品溶液；
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm 1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水；流动相B：甲酸/甲醇。
作为一种优选的技术方案，所述方法具体包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将20～30g弹性体密封件按照0.5～1g/ml的比例置于提取介质中，密封后放置于烘箱保存2～4天，即得所述提取溶液；
b、制备样品溶液：将所述提取溶液转入分液漏斗中，加入2～4mlNaOH溶液，再加入20～40ml二氯甲烷振荡5～10min，静置20～30min；分层后去除上层溶液，加入无水硫酸钠溶液，用0.1-0.5μm的滤膜过滤，弃去1～2ml的前段滤液后开始收集滤液至样品瓶中，收集量为1～3ml，得样品溶液；
其中，所述14种N-亚硝胺为N-亚硝基二乙醇胺、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基二异丁胺、N-亚硝基苄基胺、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺。
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm 1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水；流动相B：甲酸/甲醇。
作为一种优选的技术方案，所述弹性密封件为丁基胶塞。
作为一种优选的技术方案，在步骤a中，所述提取介质为醇类提取介质、烃类提取介质、缓冲盐提取介质中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，所述醇类提取介质为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，所述烃类提取介质包括芳香烃、脂肪烃中的至少一种。
作为一种优选的技术方案，所述缓冲盐提取介质为磷酸盐和醋酸盐的混合缓冲溶液。
作为一种优选的技术方案，在步骤a中，所述烘箱的温度为50～80℃。
作为一种优选的技术方案，在步骤b中，所述NaOH溶液的浓度为1.5～3.5mol/L。
本发明第二方面提供了一种所述的弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法的应用，所述方法用于测定丁基胶塞中的14种N-亚硝胺。
有益效果
本发明所述方法采用了特定的提取介质和提取步骤，实现了N-亚硝基胺杂质与基质的分离提取，采用本发明提供的提取分离方法，可有效地解决现有检测方法中基质干扰、系统污染、目标物提取不完全等问题，可实现对N-亚硝基胺的准确测定，提高实验结果的准确性；本发明所述方法相较于其他不同种类浓缩、处理方法，表现出操作简单快捷等优点；本发明采用超高效液相色谱-串联质谱法具有分析速度快、载液流速快、灵敏度高、样品不容易被破坏,分析完后样品可回收,应用范围广等优点，同时还具有柱效高、分离效果好、分析灵敏度高，检出限低等特点。
附图说明
图1和图2是14种亚硝胺的液质总离子流色谱图；
其中按保留时间从大到小的顺序，图1依次为：N-亚硝基二乙醇胺(NDELA)、N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基吗啉(NMOR)、N-亚硝基吡咯烷(NPYR)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基哌啶(NPIP)、N-亚硝基二异丙胺(NDiPA)、N-亚硝基-N-甲基苯胺(NMPhA)、N-亚硝基二丙胺(NDPA)；图2依次为：N-亚硝基-N-乙基苯胺(NEPhA)、N-亚硝基二异丁胺(NDiBA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)、N-硝基联苄基胺(NDBzA)、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺(NDiNA)。
图3到图16是14种亚硝胺的液质多反应离子监测质谱图；
其中，图3到图16依次为N-亚硝基二乙醇胺(NDELA)、N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基吗啉(NMOR)、N-亚硝基吡咯烷(NPYR)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基哌啶(NPIP)、N-亚硝基二异丙胺(NDiPA)、N-亚硝基-N-甲基苯胺(NMPhA)、N-亚硝基二丙胺(NDPA)、N-亚硝基-N-乙基苯胺(NEPhA)、N-亚硝基二异丁胺(NDiBA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)、N-硝基联苄基胺(NDBzA)、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺(NDiNA)。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
为了解决上述问题，本发明第一方面提供了一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，具体包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将20～30g弹性体密封件按照0.5～1g/ml的比例置于提取介质中，密封后放置于烘箱保存2～4天，即得所述提取溶液；
b、制备样品溶液：将所述提取溶液转入分液漏斗中，加入2～4mlNaOH溶液，再加入20～40ml二氯甲烷振荡5～10min，静置20～30min；分层后去除上层溶液，加入无水硫酸钠溶液，用0.1-0.5μm的滤膜过滤，弃去1～2ml的前段滤液后开始收集滤液至样品瓶中，收集量为1～3ml，得样品溶液；
其中，所述14种N-亚硝胺为N-亚硝基二乙醇胺、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基二异丁胺、N-亚硝基苄基胺、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺。
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm 1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水；流动相B：甲酸/甲醇。
在一些优选的实施方式中，所述弹性密封件为丁基胶塞。
在一些更优选的实施方式中，所述丁基胶塞表面附着有聚二甲基硅氧烷膜或聚对二甲苯膜或聚四氟乙烯膜或ETFE膜。
在一些优选的实施方式中，在步骤a中，所述提取介质为醇类提取介质、烃类提取介质、缓冲盐提取介质中的至少一种。
在一些更优选的实施方式中，在步骤a中，所述提取介质为醇类提取介质、烃类提取介质和缓冲盐提取介质。
在一些优选的实施方式中，所述醇类提取介质为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种，优选的，所述丙醇为正丙醇。
在一些更优选的实施方式中，所述醇类提取介质为甲醇、乙醇、正丙醇的混合物。
在一些更优选的实施方式中，所述甲醇、乙醇、正丙醇三者的质量比为2～4：2：1～3。
在一些优选的实施方式中，所述烃类提取介质包括芳香烃、脂肪烃中的至少一种，优选的，所述芳香烃为二甲苯，脂肪烃为正戊烷、正己烷中的一种。
在一些更优选的实施方式中，所述烃类提取介质为二甲苯和正己烷，二者的质量比为1～3：1。
在一些优选的实施方式中，所述缓冲盐提取介质为磷酸盐和醋酸盐的混合缓冲溶液。
在一些优选的实施方式中，所述磷酸盐和醋酸盐的的混合缓冲溶液的pH值为3～5。
在一些优选的实施方式中，在步骤a中，所述烘箱的温度为50～80℃。
在一些更优选的实施方式中，在步骤a中，所述烘箱的温度为50～60℃。
在一些优选的实施方式中，在步骤b中，所述NaOH溶液的浓度为1.5～3.5mol/L。
在一些优选的实施方式中，在步骤b中，所述滤膜的粒径为0.2μm。
在本发明中，该检测方法主要的检测对象为丁基胶塞，尤其是医用丁基胶塞，作为医用的丁基胶塞，为了保证其生物安全性通常会在其表面涂覆一层惰性涂层，来改善丁基胶塞与药物的相容性问题。所述涂层一般为聚二甲基硅氧烷涂层、聚对二甲苯涂层、聚四氟乙烯涂层或ETFE涂层，这些涂层都具有优异的化学稳定性和耐酸碱性。对医用丁基胶塞采用一般的N-亚硝胺的提取方法，杂质干扰较大，易导致检测结果误差较大。本发明中采用多种极性溶剂对目标物进行提取，适用于医用丁基胶塞中N-亚硝胺提取量的测定。
在一些优选的实施方式中，所述弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，具体包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将20～30g丁基胶塞剪碎，按照0.5～1g/ml的比例先置于醇类和烃类的混合提取介质中(其中醇类和烃类的体积比为1：1)，放置4～6小时后加入20～30mlpH为3～5的磷酸盐和醋酸盐的混合缓冲溶液(磷酸盐和醋酸盐的体积比为3～5：1)，密封后放置于温度为50～60℃的烘箱保存2～4天，即得所述提取溶液；
b、制备样品溶液：将所述提取溶液转入分液漏斗中，加入2～4ml 1.5～3.5mol/L的NaOH溶液，再加入20～40ml二氯甲烷振荡5～10min，静置20～30min；分层后去除上层溶液，加入5～10ml无水硫酸钠溶液，用0.1-0.5μm的滤膜过滤，弃去1～2ml的前段滤液后开始收集滤液至样品瓶中，收集量为1～3ml，得样品溶液；
其中，所述14种N-亚硝胺为N-亚硝基二乙醇胺、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基二异丁胺、N-亚硝基苄基胺、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺。
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水(乙腈和水的体积比为60％：40％)的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm 1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水(V甲酸：V纯水＝0.1：100)；流动相B：甲酸/甲醇(V甲酸：V甲醇＝0.1：100)。
本发明第二方面提供了一种所述的弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法的应用，所述方法用于测定丁基胶塞中的14种N-亚硝胺。
实施例
以下通过实施例对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。如无特殊说明，本发明中的原料的均为市售。
实施例1
一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，具体包括以下步骤：
a、制备提取溶液：称取丁基胶塞20.01982g，剪碎、按照0.5g/ml的比例加入40ml醇类和烃类的混合提取介质(其中醇类和烃类的体积比为1：1)，放置4小时后加入25ml pH为3～5的磷酸盐和醋酸盐的混合缓冲溶液(磷酸盐和醋酸盐的体积比为4：1)，密封后放置于温度为50℃的烘箱保存3天，即得所述提取溶液；
所述醇类提取介质为甲醇、乙醇和正丙醇；三者的质量比为3：2：2。
所述烃类提取介质为二甲苯和正己烷，二者的质量比为2：1。
b、制备样品溶液：将所述提取溶液转入分液漏斗中，加入3ml 2.5mol/L的NaOH溶液，再加入30ml二氯甲烷振荡10min，静置25min；分层后去除上层溶液，加入10ml无水硫酸钠溶液，用0.2μm的滤膜过滤，弃去2ml的前段滤液后开始收集滤液至样品瓶中，收集量为1～3ml，得样品溶液；
空白样品溶液：空白样品溶液的制备方法与样品溶液的制备方法相同，不同之处在于不加入丁基胶塞。
其中，所述14种N-亚硝胺为N-亚硝基二乙醇胺、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基二异丁胺、N-亚硝基苄基胺、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺。
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水(乙腈和水的体积比为60％：40％)的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01、0.05、0.1、0.2、0.4μg/mL等5个浓度梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm 1.8-Micron；
柱温：50℃；
流速：0.6ml/min；
样品室温度：15℃；
分析时间：7min；
进样体积：2μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水(V甲酸：V纯水＝0.1：100)；流动相B：甲酸/甲醇(V甲酸：V甲醇＝0.1：100)。
UPLC-MS/MS的梯度表见表1和表2；
UPLC-MS/MS的质谱参数(14种亚硝胺分析)见表3；
UPLC-MS/MS的扫描参数见表4；
14种亚硝胺的线性方程和线性相关系数见表5；
14种亚硝胺的系统适用性结果见表6；
样品测试结果见表7；
表1
Figure BDA0002876887120000101
表2
Figure BDA0002876887120000102
表3
Figure BDA0002876887120000103
Figure BDA0002876887120000111
表4
Figure BDA0002876887120000112
Figure BDA0002876887120000121
表5
Figure BDA0002876887120000122
Figure BDA0002876887120000131
表6
Figure BDA0002876887120000141
表7
化合物 空白样品溶液(μg/L) 样品溶液(μg/L)
NDBA 0.444 0.452
NDiPA 0.000 0.000
NDPA 0.000 0.000
NMPhA 0.000 0.000
NEPhA 0.000 0.000
NDEA 0.000 0.000
NPIP 0.000 0.000
NMOR 0.000 0.000
NDMA 0.000 0.000
NDELA 0.000 0.000
NPYR 0.000 0.000
NDiBA 0.000 0.000
NDBzA 0.464 0.467
NDiNA 0.502 0.000
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将弹性体密封件置于提取介质中制备得到所述提取溶液；
b、制备样品溶液：向所述提取溶液中加入NaOH溶液，再加入二氯甲烷振荡、静置；分层后去除上层溶液，加入无水硫酸钠溶液，过滤，收集滤液至样品瓶中，得样品溶液；
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水；流动相B：甲酸/甲醇。
2.根据权利要求1所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a、制备提取溶液：将20～30g弹性体密封件按照0.5～1g/ml的比例置于提取介质中，密封后放置于烘箱保存2～4天，即得所述提取溶液；
b、制备样品溶液：将所述提取溶液转入分液漏斗中，加入2～4mlNaOH溶液，再加入20～40ml二氯甲烷振荡5～10min，静置20～30min；分层后去除上层溶液，加入无水硫酸钠溶液，用0.1-0.5μm的滤膜过滤，弃去1～2ml的前段滤液后开始收集滤液至样品瓶中，收集量为1～3ml，得样品溶液；
其中，所述14种N-亚硝胺为N-亚硝基二乙醇胺、N-亚硝基二甲胺、N-亚硝基吗啉、N-亚硝基吡咯烷、N-亚硝基二乙胺、N-亚硝基哌啶、N-亚硝基二异丙胺、N-亚硝基-N-甲基苯胺、N-亚硝基二丙胺、N-亚硝基-N-乙基苯胺、N-亚硝基二丁胺、N-亚硝基二异丁胺、N-亚硝基苄基胺、N-亚硝基-N,N-二(3,5,5-三甲基己基)胺。
c、14种N-亚硝胺混标工作液的配制：用甲醇溶剂分别溶解14种N-亚硝胺，从而分别配制成浓度均分别为100μg/mL的14种标准储备溶液；将上述14种标准储备溶液用甲醇配制成14种N-亚硝胺浓度均分别为1～10μg/mL的混合标准工作溶液；
d、14种N-亚硝胺标准工作溶液的配制：用乙腈和水的混合溶剂将混合标准工作溶液溶解，配制成0.01～0.40μg/mL梯度的标准工作溶液；
e、超高效液相色谱-串联质谱仪检测：
色谱条件为:
色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HD 3.0*150mm1.8-Micron；
柱温：40～60℃；
流速：0.5～0.7ml/min；
样品室温度：10～20℃；
分析时间：6～8min；
进样体积：1～3μl；
流动相：流动相A：甲酸/纯水；流动相B：甲酸/甲醇。
3.根据权利要求1或2所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，所述弹性密封件为丁基胶塞。
4.根据权利要求1或2所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，在步骤a中，所述提取介质为醇类提取介质、烃类提取介质、缓冲盐提取介质中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，所述醇类提取介质为甲醇、乙醇、丙醇中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，所述烃类提取介质包括芳香烃、脂肪烃中的至少一种。
7.根据权利要求4所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，所述缓冲盐提取介质为磷酸盐和醋酸盐的混合缓冲溶液。
8.根据权利要求2所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，在步骤a中，所述烘箱的温度为50～80℃。
9.根据权利要求1或2所述的一种弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法，其特征在于，在步骤b中，所述NaOH溶液的浓度为1.5～3.5mol/L。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述弹性体密封件中14种N-亚硝胺的测定方法的应用，其特征在于，所述方法用于测定丁基胶塞中的14种N-亚硝胺。
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