CN112826975B - 一种医用壳聚糖快速止血敷料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种医用壳聚糖快速止血敷料，其由三层材料制成，分别为快速止血层、中药抗菌消炎层以及外保护层；所述快速止血层为吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，所述中药抗菌消炎层为负载改性硫酸软骨素微球的明胶/透明质酸复合膜，所述外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉，三层材料通过粘合剂连接在一起；本发明还提供一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，制备的快速止血敷料可生物降解，抗水解性能强，同时可消炎止痛、促进伤口愈合，减少疤痕生成。

Description

一种医用壳聚糖快速止血敷料及制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，尤其涉及一种医用壳聚糖快速止血敷料及制备方法。
背景技术
日常生活中，因各种因素造成的局部出血都需要快速进行止血，尤其是动脉出血患者，失血可能导致低体温、缺氧、组织灌注不足、凝血功能障碍及代谢性酸中毒、多器官功能衰竭等潜在并发症，其中凝血功能障碍是公认的创伤患者中严重出血的主要不良后果。总体而言，25％的严重创伤患者到达后方医院前，他们已有了确切的凝血障碍，这大大增加了死亡率。因此，尽早控制出血是降低患者死亡的最佳策略。
此外，常用的敷料易与创面形成黏连，不仅可能是因为创面肉芽组织易长入敷料的空隙中，还有可能是因为细菌吸附在敷料表面，在细菌代谢过程分泌的非水溶性聚多糖又将细菌包裹起来形成一层屏障，使细菌不受免疫反应和杀菌剂的影响，进而繁殖，最终形成生物膜，生物膜的形成会使黏连快速发生。所以敷料必须能够抑菌，同时不会与创面黏连，可降解。
现有常用的敷料几乎都能使创面较快的愈合，但是大面积创面愈合后产生的疤痕也会很明显，不仅看起来不美观，甚至可能影响人的自信心，现有技术中疤痕完全去除仍是难题，所以在创面修复过程中使产生的疤痕的面积尽可能小也尤为关键。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种医用壳聚糖快速止血敷料及制备方法，该敷料在生理及物理作用下快速止血，同时抗炎、抗菌、透气性好，且不会与创面黏连，有修复疤痕的作用。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种医用壳聚糖快速止血敷料，所述敷料从贴创伤面起依次为快速止血层、中药抗菌消炎层以及外保护层；所述快速止血层为吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，所述改性壳聚糖凝胶薄膜为麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖交联改性后制得；所述中药抗菌消炎层为负载改性硫酸软骨素微球的明胶/透明质酸复合膜，所述改性硫酸软骨素微球包含表皮细胞生长因子及中药提取物，所述改性硫酸软骨素为1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素生成酰胺的反应制备得到；所述外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉；所述快速止血层、中药抗菌消炎层与外保护层通过粘合剂作用连接在一起。
优选地，所述中药提取物为按重量份计茜草10～20份、三七15～25份、积雪草25～35份混合提取，浓缩得到。
优选地，所述麦麸不溶性膳食纤维的提取方法为：将麦麸粉碎过100目筛，然后浸泡于水中10～20min，洗涤，干燥，再按1:10的量进行水煮，70～80℃下进行，之后冷却至60℃加入麦麸量0.4％的α-淀粉酶水解1h，再于100℃灭酶，70℃下加入5wt％的氢氧化钠溶液进行碱解80min，抽滤水洗，干燥粉碎、并采用活性碳进行脱色，干燥粉碎，过100目筛得麦麸不溶性膳食纤维。
一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
1、取水杨酸溶于去离子水中，加热并搅拌均匀，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按比例混合，之后将无纺布或脱脂棉浸泡于混合溶液中，一定时间后取出，干燥得外保护层，备用；
2、将硫酸软骨素溶于乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，室温下继续搅拌1～2h，加入冰水并继续搅拌1～2h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素；
3、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，并加入氯化钙溶液充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，冷至室温后加入透明质酸，搅拌混合均匀，之后加入步骤3制备的改性硫酸软骨素微球，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，真空冷冻干燥即得中药抗菌消炎层；
5、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维混合溶于醋酸溶液中，混合液充分搅拌混合均匀，加入戊二醛，50℃先反应1小时，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，真空冷冻干燥得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6、将步骤5制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于氯化钙溶液中，搅拌并加入氢氧化钠溶液调节pH值，一定时间后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，并真空冷冻干燥得到吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，即快速止血层；
7、将步骤1制备的外保护层、步骤4制备的中药抗菌消炎层及步骤6制备的快速止血层依次通过粘合剂粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
优选地，步骤1中所述加热温度为60℃；水杨酸溶液的浓度为0.5～0.8wt％，所述聚己内酯溶液的浓度为4～6wt％；所述水杨酸溶液与聚己内酯溶液的混合体积比为1～2:1；所述无纺布或脱脂棉与混合溶液的浴比为1:10～20，所述浸泡时间为50～80min，所述干燥为-10℃下真空冷冻干燥。
优选地，步骤2中所述硫酸软骨素与1,2-肼二羧酸二乙酯质量比为1:1.5～1.8，所述乙酸溶液的浓度为10～15％。
优选地，步骤3中所述表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.04～0.08:1.0～2.0:6～10:10～15，所述混合液的浓度以改性硫酸软骨素的量计为15～25wt％，所述氯化钙溶液的浓度为0.6～1.0mol/L，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:20～30。
优选地，步骤4中所述明胶水溶液的浓度为10～15wt％，所述透明质酸与明胶的重量比为3～5:2～3，所述微球与明胶、透明质酸总重量比为1:8～12，所述真空冷冻干燥为-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃。
优选地，步骤5所述麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖的质量比1～2:2～3，所述醋酸溶液为2％的醋酸溶液，所述所述麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖的醋酸溶液混合物的浓度为15～25wt％，所述戊二醛的为2％戊二醛溶液，所述戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1～2:15～20，所述真空冷冻干燥为-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃。
优选地，步骤6所述氯化钙溶液的浓度为0.1mol/L，所述改性壳聚糖薄膜与氯化钙溶液的质量体积比为5～8g:600mL，所述氢氧化钠的浓度为1mol/L，所述溶液调节后的pH为8～10，处理时间为40-60分钟；步骤(2)所述真空冷冻干燥为-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃。
优选地，步骤7所述粘合剂为羧甲基纤维素钠或β-环糊精，所述粘合剂溶液浓度为7～8wt％。
本发明医用壳聚糖快速止血敷料由外保护层、中药抗菌消炎层及快速止血层组成，外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉制成，改性后使外保护层抵抗外源性细菌的性能增加，同时增加了外保护层的疏水性，将创面积液封存在外保护层之内，不使积液外漏沾染到衣物上；中药抗菌消炎层为明胶/透明质酸复合膜负载改性的硫酸软骨素微球制成，微球中包含有表皮细胞生长因子及中药提取物，该中药抗菌消炎层不仅具有良好的吸液性能，同时能止血抗菌、消肿止痛；快速止血层为改性壳聚糖薄膜吸附钙离子制得，贴于创面时，在大量钙离子作用下达到迅速止血的效果，本发明医用壳聚糖快速止血敷料通过真空冷冻干燥技术制得，透气性良好。
本发明医用壳聚糖快速止血敷料的外保护层，无纺布或脱脂棉浸泡于水杨酸、聚己内酯混合液后，使无纺布的疏水性能增强，不仅使敷料能抵御外界水液的侵扰，而且保证了创面积液到达中药抗菌消炎层后不会再透过外保护层沾染到衣物上面，同时外保护层还具有了消炎杀菌、止痛消肿的作用，一方面可以抵抗外源性细菌，另一方面通过敷料内层缓慢作用于创面起到抗炎消肿止痛的效果。
本发明医用壳聚糖快速止血敷料的中药抗菌消炎层中，改性硫酸软骨素由1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素酰胺化反应制备得到，硫酸软骨素本身具有亲水性、抗炎、加速伤口愈合的作用，硫酸软骨素的羧基与1,2-肼二羧酸二乙酯的肼酰胺化反应后引入疏水的酯基而使其疏水性增加，同时增强了杀菌作用，敷料吸收积液后不会使微球迅速溶解，卵磷脂的加入使制备的微球比表面积增加，增大了对药物的包埋能力，对包含的表皮细胞生长因子与中药提取物具有缓释作用，表皮细胞生长因子能够加速创面的愈合，促进皮肤新陈代谢，中药三七、茜草、积雪草共同作用，不仅止血抗菌、消炎止痛，而且修复创面可以减少疤痕的生成；同时积雪草提取物还可以促进胶原蛋白合成并促进成纤维细胞的增殖，与表皮细胞生长因子共同作用促进创面愈合；透明质酸与明胶复合制备的薄膜机械性能好、亲水性好、吸液能力强，还具有良好的透皮吸收促进作用，促使创面对中药提取物及表皮细胞生长因子的吸收，进一步促进伤口愈合。
本发明医用壳聚糖快速止血敷料的快速止血层为麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖制备的凝胶薄膜，吸收积液后变为水凝胶，不会与创面黏连，有效避免了更会敷料时创面新生肉芽组织与敷料黏连造成二次伤害，贴敷于创面时敷料中含有的大量钙离子能快速促进血小板凝集达到止血作用，同时麦麸不溶性膳食纤维吸液后迅速膨胀压迫伤口止血，生理作用与物理作用同时作用于创面快速止血。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明医用壳聚糖快速止血敷料首次将麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖复合应用于创面敷料中，通过生理与物理作用达到快速止血的目的，能及时控制出血量，同时增强快速止血层薄膜的抗水解性能。
(2)本发明医用壳聚糖快速止血敷料的中药抗菌消炎层通过包埋技术使1,2-肼二羧酸二乙酯改性的硫酸软骨素包裹表皮细胞生长因子与中药提取物，不仅对药物包埋率高，还具有缓释作用，同时消炎止痛、促进伤口愈合，减少疤痕生成。
(3)本发明医用壳聚糖快速止血敷料可以抵抗外源性细菌的感染，还能防止了渗液外漏，又保证创面湿润的环境，给予创面良好的修复环境，且本发明医用壳聚糖快速止血敷料可生物降解。
附图说明
图1为本发明改性硫酸软骨素微球与不改姓硫酸软骨素微球对药物的包埋率对比图。
图2为本发明改性硫酸软骨素微球与不改姓硫酸软骨素微球药物体外释放率对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明技术方案作进一步的详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
一种医用壳聚糖快速止血敷料，所述敷料从贴创伤面起依次为快速止血层、中药抗菌消炎层以及外保护层；所述快速止血层为吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，所述改性壳聚糖凝胶薄膜为麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖交联改性后制得；所述中药抗菌消炎层为负载改性硫酸软骨素微球的明胶/透明质酸复合膜，所述改性硫酸软骨素微球包含表皮细胞生长因子及中药提取物，所述改性硫酸软骨素为1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素生成酰胺的反应制备得到；所述外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉；所述快速止血层、中药抗菌消炎层与外保护层通过粘合剂作用连接在一起。
其中，所述麦麸不溶性膳食纤维的提取方法为：将麦麸浸泡于水中20min，洗涤、干燥、过100目筛，然后再按1:10的量进行水煮，80℃下进行，之后冷却至60℃加入麦麸量0.4％的α-淀粉酶水解1h，再于100℃灭酶，70℃下加入5wt％的氢氧化钠溶液进行碱解80min，抽滤水洗，干燥粉碎、并采用活性碳进行脱色，干燥粉碎过100目筛得麦麸不溶性膳食纤维。
实施例1
一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
1、取水杨酸溶于去离子水中，加热至60℃并搅拌均匀，配制成浓度为0.5wt％的水杨酸溶液，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，聚己内酯溶液的浓度为4wt％，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按1:1的比例混合，之后将无纺布以1:10的浴比浸泡于混合溶液中，80min后取出，-10℃下真空冷冻干燥得外保护层，备用；
2、将硫酸软骨素溶于10％的乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素的质量比为1.5:1，室温下继续搅拌反应1h，反应结束后，加入冰水并继续搅拌1h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素。
3、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，其中表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.04:1.0:6.0:10，以改性硫酸软骨素的量计混合液的浓度为15wt％，并加入0.6mol/L的氯化钙溶液，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:20，充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，明胶水溶液的浓度为10wt％，冷至室温后加入透明质酸，透明质酸与明胶的重量比为3:2搅拌混合均匀，之后加入步骤3制备的改性硫酸软骨素微球，微球与明胶、透明质酸总重量比为1:8，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，即得中药抗菌消炎层；
5、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维以质量比为1:2混合溶于2％的醋酸溶液中，充分搅拌混合均匀，混合液的浓度为15wt％，加入2％的戊二醛，戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1:15，50℃先反应1h，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，之后于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6、取5g步骤5制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于600mL的0.1mol/L氯化钙溶液中，搅拌并滴加1mol/L的氢氧化钠调节pH为8，40min后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到吸附钙离子的改性壳聚糖薄膜，即快速止血层；
7、将步骤1制备的外保护层、步骤4制备的中药抗菌消炎层及步骤6制备的快速止血层依次通过7wt％的羧甲基纤维素钠粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
其中，步骤3所述中药提取物为按重量份计茜草10份、三七15份、积雪草25份混合提取，浓缩、干燥、粉碎得到。
实施例2
一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
1、取水杨酸溶于去离子水中，加热至60℃并搅拌均匀，配制成浓度为0.6wt％的水杨酸溶液，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，聚己内酯溶液的浓度为4wt％，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按1:1的比例混合，之后将无纺布以1:15的浴比浸泡于混合溶液中，70min后取出，-10℃下真空冷冻干燥得外保护层，备用；
2、将硫酸软骨素溶于12％的乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素的质量比为1.6:1，室温下继续搅拌反应1h，反应结束后，加入冰水并继续搅拌1.5h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素。
3、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，其中表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.06:1.4:8.0:12，以改性硫酸软骨素的量计混合液的浓度为18wt％，并加入0.7mol/L的氯化钙溶液，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:25，充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，明胶水溶液的浓度为12wt％，冷至室温后加入透明质酸，透明质酸与明胶的重量比为1:1搅拌混合均匀，之后加入步骤3制备的改性硫酸软骨素微球，微球与明胶、透明质酸总重量比为1:10，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，即得中药抗菌消炎层；
5、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维以质量比为1:3混合溶于2％的醋酸溶液中，充分搅拌混合均匀，混合液的浓度为20wt％，加入2％的戊二醛，戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1:15，50℃先反应1h，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，之后于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6、取6g步骤5制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于600mL的0.1mol/L氯化钙溶液中，搅拌并滴加1mol/L的氢氧化钠调节pH为8，40min后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到吸附钙离子的改性壳聚糖薄膜，即快速止血层；
7、将步骤1制备的外保护层、步骤4制备的中药抗菌消炎层及步骤6制备的快速止血层依次通过7wt％的羧甲基纤维素钠粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
其中，步骤3所述中药提取物为按重量份计茜草15份、三七20份、积雪草30份混合提取，浓缩、干燥、粉碎得到。
实施例3
一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
1、取水杨酸溶于去离子水中，加热至60℃并搅拌均匀，配制成浓度为0.7wt％的水杨酸溶液，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，聚己内酯溶液的浓度为5wt％，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按2:1的比例混合，之后将无纺布以1:15的浴比浸泡于混合溶液中，60min后取出，-10℃下真空冷冻干燥得外保护层，备用；
2、将硫酸软骨素溶于14％的乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素的质量比为1.7:1，室温下继续搅拌反应1.5h，反应结束后，加入冰水并继续搅拌1.5h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素。
3、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，其中表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.07:1.8:9.0:14，以改性硫酸软骨素的量计混合液的浓度为22wt％，并加入0.9mol/L的氯化钙溶液，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:25，充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，明胶水溶液的浓度为14wt％，冷至室温后加入透明质酸，透明质酸与明胶的重量比为5:2搅拌混合均匀，之后加入步骤3制备的改性硫酸软骨素微球，微球与明胶、透明质酸总重量比为1:10，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，即得中药抗菌消炎层；
5、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维以质量比为1:1混合溶于2％的醋酸溶液中，充分搅拌混合均匀，混合液的浓度为20wt％，加入2％的戊二醛，戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1:20，50℃先反应1h，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，之后于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6、取7g步骤5制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于600mL的0.1mol/L氯化钙溶液中，搅拌并滴加1mol/L的氢氧化钠调节pH为9，50min后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到吸附钙离子的改性壳聚糖薄膜，即快速止血层；
7、将步骤1制备的外保护层、步骤4制备的中药抗菌消炎层及步骤6制备的快速止血层依次通过8wt％的β-环糊精粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
其中，步骤3所述中药提取物为按重量份计茜草15份、三七20份、积雪草30份混合提取，浓缩、干燥、粉碎得到。
实施例4
一种医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
1、取水杨酸溶于去离子水中，加热至60℃并搅拌均匀，配制成浓度为0.8wt％的水杨酸溶液，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，聚己内酯溶液的浓度为6wt％，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按2:1的比例混合，之后将无纺布以1:20的浴比浸泡于混合溶液中，50min后取出，-10℃下真空冷冻干燥得外保护层，备用；
2、将硫酸软骨素溶于15％的乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素的质量比为1.8:1，室温下继续搅拌反应2h，反应结束后，加入冰水并继续搅拌2h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素。
3、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，其中表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.08:2.0:10:15，以改性硫酸软骨素的量计混合液的浓度为25wt％，并加入1.0mol/L的氯化钙溶液，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:30，充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，明胶水溶液的浓度为15wt％，冷至室温后加入透明质酸，透明质酸与明胶的重量比为5:3搅拌混合均匀，之后加入步骤3制备的改性硫酸软骨素微球，微球与明胶、透明质酸总重量比为1:12，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，即得中药抗菌消炎层；
5、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维以质量比为2:3混合溶于2％的醋酸溶液中，充分搅拌混合均匀，混合液的浓度为25wt％，加入2％的戊二醛，戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1:10，50℃先反应1h，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，之后于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6、取8g步骤5制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于600mL的0.1mol/L氯化钙溶液中，搅拌并滴加1mol/L的氢氧化钠调节pH为10，60min后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，于-20～-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃，得到吸附钙离子的改性壳聚糖薄膜，即快速止血层；
7、将步骤1制备的外保护层、步骤4制备的中药抗菌消炎层及步骤6制备的快速止血层依次通过8wt％的β-环糊精粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
其中，步骤3所述中药提取物为按重量份计茜草20份、三七25份、积雪草35份混合提取，浓缩、干燥、粉碎得到。
对比例1
与实施例4相比，对比例1中，敷料中快速止血层的由壳聚糖直接溶于醋酸溶液真空冷冻干燥制成薄膜，不经麦麸纤维改性，其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例2
与实施例4相比，对比例2中，敷料的中药抗菌消炎层中硫酸软骨素不经过改性，其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例31～32
与实施例4相比，对比例31与32中，敷料中中药抗菌消炎层的微球不含有表皮细胞生长因子或不含中药提取物，其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例4
与实施例4相比，对比例4中，敷料中外保护层仅为水杨酸改性无纺布，不含聚己内酯，其余组成配比及制备方法与实施例4相同。
对比例5
与实施例4相比，对比例5中，将麦麸不溶性膳食纤维改为麦麸可溶性膳食纤维，其余组成比例及制备方法与实施例4相同。
细胞毒性检测：通过GB/T14233.2-2005检测方法对实施例1～4及对比例1～5的敷料进行检测，敷料均无细胞毒性。
改性硫酸软骨素微球药物包埋率的测定：采用Lowry-Folin法测定改性硫酸软骨素微球与不改姓硫酸软骨素微球对药物的包埋率，所述微球即实施例4与对比例2中制备的微球。
结果具体见图1
改性硫酸软骨素微球药物体外释放率的测定：采用恒温振荡法使微球在pH7.2的磷酸缓冲溶液中缓释药物，并通过紫外吸收法定时测定溶液中含量。结果具体见图2
体外抗菌实验：将实施例1～4、对比例1～5制备的敷料剪成直径为5mm的圆片，分别放置于20mL活菌浓度为105CFU/mL的菌液已凝固的平板培养基中央，每个实验重复三次，通过观察并测量48h时抑菌圈的大小检测敷料的抗菌性能，抑菌圈直径小于或等于7mm的视为无抑菌作用，测量方法为十字交叉测量法。
表1不同敷料对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抗菌试验(单位均为mm)
Figure GDA0003448111050000111
由表1数据可知，实施例1～4的敷料对金黄色葡糖球菌、大肠杆菌及白色念珠菌均具有良好的抑制性能，对白色念珠菌的抑制性能最佳；对比例1不含麦麸纤维的敷料对三种细菌的抑制作用均有一定程度的降低，说明麦麸纤维改性的壳聚糖的抗菌性能增加；对比例2的敷料对三种细菌抑制作用降低明显，说明改性硫酸软骨素在敷料的抗菌作用中由关键作用；对比例31的敷料不含有表皮细胞生长因子，由数据可知对细菌抑制作用变化不大，对比例32的敷料不含有中药提取物，对细菌抑制作用显著降低，说明中药提取物对细菌有明显的抑制效果；对比例4敷料的抑菌性能与实施例4相比几乎没有变化，说明聚己内酯对敷料的抑菌性能影响不大；对比例5敷料中改性壳聚糖为可溶性膳食纤维改性的壳聚糖，对敷料抑制细菌作用影响不大，说明麦麸可溶性膳食纤维同样具有一定的抗菌性。
小鼠断尾止血实验：取5周龄昆明小白鼠72只，体重25±2g，随机分为12组，雌雄各半，每组6只，每只小鼠注射3％的戊巴比妥钠，以30mg/kg的剂量进行麻醉，将小鼠固定，用手术剪将小鼠尾部末端1cm处剪断，有血液溢出立即采用止血材料处理，空白组不采用任何药物处理，组1～4采用实施例1～4的止血敷料处理，组5～10采用对比例1～5的止血敷料处理，另外一组采用云南白药粉处理，计时从剪断尾部开始，超过20min即为不止血，结果见下表。
表2不同材料对小鼠止血时间的影响(数据以
Figure GDA0003448111050000112
表示，n＝6)
Figure GDA0003448111050000121
由表2数据可知，组1～4小鼠在150s内可以止血，而云南白药止血速度比采用实施例1～4的敷料慢10～20s，说明本发明敷料止血效果较好；组5小鼠达180s才止血，说明快速止血层壳聚糖不经麦麸纤维改性，吸附钙离子少或吸液后膨胀较慢以致于止血速度减慢；组6～10小鼠止血速度也较快，说明对比例2～5的敷料虽然与实施例4的敷料相比有所改变，但是对止血性能影响不大。本发明实施例1～4及对比例2～5制备的敷料在止血性能上均优于云南白药粉，且本发明敷料止血后可继续使用，而云南白药粉止血后需清理掉以免影响伤口愈合。
小鼠伤口愈合实验：取40±2g的昆明小鼠60只，雌雄各半，均分为10组，注射戊巴比妥钠麻醉后，在小鼠的背部做8mm×8mm的创口，分别贴敷实施例及对比例制成的敷料并用绷带固定，实施例1～4敷料分别对应组1～4，对比例1～5敷料分别对应组5～10，并分别在第1、3、7、12、15、18、22天观察伤口情况，若渗液吸满立刻更换敷料，其它则五天更换一次敷料，直至创口完全愈合。
表3不同敷料对创面愈合情况的影响
Figure GDA0003448111050000122
(临床上认为创面愈合率达到95％即可认为完全愈合；疤痕等级：0级为几乎观察不到，1级可观察到轻微疤痕，2级疤痕颜色明显面积较大。)
由表3数据可知，组1～4小鼠12天时伤口愈合率已达85％，18天时完全愈合，且更换敷料时均无黏连现象，完全愈合后几乎观察不到疤痕；组5小鼠采用对比例1不经改性的壳聚糖薄膜制成的敷料，止血速度较慢，影响小鼠体质，恢复变慢；组6小鼠使用的敷料中硫酸软骨素不经改性，18天时伤口愈合率还不达90％，说明改性硫酸软骨素能直接或间接影响伤口愈合速率；组7小鼠12天时伤口愈合率为76％，但观察到第7天时伤口愈合情况与组4几乎一样，说明组7小鼠伤口愈合前期速度并不慢，但之后愈合变慢，进一步说明伤口愈合增殖期表皮细胞生长因子的重要性；组8小鼠第七天就观察到伤口愈合率比组7小鼠慢，之后愈合情况也一直不如组7小鼠，说明敷料中的中药提取物对伤口愈合至关重要；组9小鼠使用的敷料在前1～3天有渗液外漏的现象，如不及时更换可能会感染外源性细菌，之后创面愈合情况虽不及实施例1～4，但22天时也完全愈合，且疤痕也几乎观察不到；组10小鼠使用的敷料容易黏连伤口，形成二次损伤，愈合慢且产生明显疤痕。
结合图1、图2及表1中对比例2、表3中组6～8数据可知，改性硫酸软骨素不仅对药物包埋率高，缓释性能佳，包埋的中药提取物及表皮细胞生长因子可有效促进伤口愈合，而对比例2不改性的硫酸软骨素不仅对药物的包埋率低，且作用于伤口时前期会大量释放药物，伤口并不能完全利用，后期释放药物少不能高效促进伤口愈合，所以能观察到组6小鼠前7天恢复也较快，之后伤口愈合逐渐减缓，同时由表1中对比例2数据知改性硫酸软骨素具有良好的抗菌性能。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种医用壳聚糖快速止血敷料，其特征在于，所述敷料从贴创伤面起依次为快速止血层、中药抗菌消炎层以及外保护层；所述快速止血层为吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，所述改性壳聚糖凝胶薄膜为麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖交联改性后制得；所述中药抗菌消炎层为负载改性硫酸软骨素微球的明胶/透明质酸复合膜，所述改性硫酸软骨素微球包含表皮细胞生长因子及中药提取物，所述改性硫酸软骨素为1,2-肼二羧酸二乙酯与硫酸软骨素生成酰胺的反应制备得到；所述外保护层为水杨酸、聚己内酯复合改性的无纺布或脱脂棉；所述快速止血层、中药抗菌消炎层与外保护层通过粘合剂作用连接在一起。
2.根据权利要求1所述的医用壳聚糖快速止血敷料，其特征在于，所述中药提取物为按重量份计茜草10~20份、三七15~25份、积雪草25~35份混合提取，浓缩得到。
3.根据权利要求1所述的医用壳聚糖快速止血敷料，其特征在于，所述麦麸不溶性膳食纤维的提取方法为：将麦麸粉碎过100目筛，然后浸泡于水中10~20min，洗涤，干燥，再按1:10的量进行水煮，70~80℃下进行，之后冷却至60℃加入麦麸量0.4%的α-淀粉酶水解1h，再于100℃灭酶，70℃下加入5wt%的氢氧化钠溶液进行碱解80min，抽滤水洗，干燥粉碎、并采用活性碳进行脱色，干燥粉碎，过100目筛得麦麸不溶性膳食纤维。
4.一种根据权利要求1~3任一项所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、取水杨酸溶于去离子水中，加热并搅拌均匀，取聚己内酯溶于有机溶剂中，室温下搅拌均匀，将水杨酸溶液与聚己内酯溶液按比例混合，之后将无纺布或脱脂棉浸泡于混合溶液中，一定时间后取出，干燥得外保护层，备用；
2）、将硫酸软骨素溶于乙酸溶液中，搅拌下加入1,2-肼二羧酸二乙酯，室温下继续搅拌1~2h，加入冰水并继续搅拌1~2h，之后加入乙醇生成沉淀，将得到的沉淀物过滤冷冻干燥粉碎即得改性的硫酸软骨素；
3）、将表皮细胞生长因子、中药提取物溶于去离子水中，搅拌均匀，之后加入卵磷脂及步骤2制备的改性硫酸软骨素，并加入氯化钙溶液充分搅拌反应得到微球溶液，抽滤、去离子水洗涤、室温干燥即得包含表皮细胞生长因子及中药提取物的改性硫酸软骨素微球；
4）、将明胶溶于去离子水中，加热使其完全溶解，冷至室温后加入透明质酸，搅拌混合均匀，之后加入步骤3）制备的改性硫酸软骨素微球，充分搅拌，之后将混合液浇筑于模具中、流延成膜、静置，真空冷冻干燥即得中药抗菌消炎层；
5）、将壳聚糖与麦麸不溶性膳食纤维混合溶于醋酸溶液中，混合液充分搅拌混合均匀，加入戊二醛，50℃先反应1小时，之后将混合液浇筑于模具中、流延，静置，真空冷冻干燥得到改性壳聚糖凝胶薄膜；
6）、将步骤5）制备的改性壳聚糖薄膜浸泡于氯化钙溶液中，搅拌并加入氢氧化钠溶液调节pH值，一定时间后取出，去离子水洗涤除去表面的混合液，并真空冷冻干燥得到吸附钙离子的改性壳聚糖凝胶薄膜，即快速止血层；
7）、将步骤1）制备的外保护层、步骤4）制备的中药抗菌消炎层及步骤6）制备的快速止血层依次通过粘合剂粘合在一起，干燥即得医用壳聚糖快速止血敷料。
5.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述加热温度为60℃；水杨酸溶液的浓度为0.5~0.8wt%，所述聚己内酯溶液的浓度为4~6wt%；所述水杨酸溶液与聚己内酯溶液的混合体积比为1~2:1；所述无纺布或脱脂棉与混合溶液的质量比为1:10~20，所述浸泡时间为50~80min，所述干燥为-10℃下真空冷冻干燥。
6.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述硫酸软骨素与1,2-肼二羧酸二乙酯质量比为1:1.5~1.8，所述乙酸溶液的浓度为10~15%。
7.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述表皮细胞生长因子、中药提取物、卵磷脂及改性硫酸软骨素的重量比为0.04~0.08:1.0~2.0:6~10:10~15，所述混合液的浓度以改性硫酸软骨素的量计为15~25wt%，所述氯化钙溶液的浓度为0.6~1.0mol/L，氯化钙溶液与混合溶液的体积比为1:20~30。
8.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于步骤4）中所述明胶水溶液的浓度为10~15wt%，所述透明质酸与明胶的重量比为3~5:2~3，所述微球与明胶、透明质酸总重量比为1:8~12，所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃。
9.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，步骤5）所述麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖的质量比1~2:2~3，所述醋酸溶液为2%的醋酸溶液，所述麦麸不溶性膳食纤维与壳聚糖的醋酸溶液混合物的浓度为15~25wt%，所述戊二醛为2%戊二醛溶液，所述戊二醛溶液与麦麸不溶性膳食纤维、壳聚糖混合物的体积比为1~2:15~20，所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃。
10.根据权利要求4所述的医用壳聚糖快速止血敷料的制备方法，其特征在于，步骤6）所述氯化钙溶液的浓度为0.1mol/L，所述改性壳聚糖薄膜与氯化钙溶液的质量体积比为5~8g:600mL，所述氢氧化钠的浓度为1mol/L，所述溶液调节后的pH为8~10，处理时间为40-60分钟；步骤(2)所述真空冷冻干燥为-20~-40℃下真空冷冻干燥，温度由低至高，每半小时升温5℃；步骤7）所述粘合剂为羧甲基纤维素钠或β-环糊精，所述粘合剂溶液浓度为7~8wt%。
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