CN112826887B - 一种中药组合物在制备咳嗽防治药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种中药组合物在制备咳嗽防治药物中的用途。本发明提供的中药组合物在对咳嗽进行治疗时，作用全面、起效迅速，不仅具有同时缓解咳、痰、喘等症状的特点，而且还能有效消除气道炎症、恢复肺部组织正常生理结构。组合物中各组分具有显著的协同增效作用，在有效克服常规西药进行咳嗽治疗时作用单一、见咳止咳的弊端的同时，还有效克服了一般中药见效缓慢的缺点，在对咳嗽的治疗方面具有很好的应用前景。

Description

一种中药组合物在制备咳嗽防治药物中的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种中药组合物在制备咳嗽防治药物中的用途。
背景技术
咳嗽是人体清除呼吸道内的分泌物或异物的保护性呼吸反射动作，引起咳嗽的常见疾病主要有上呼吸道感染，支气管炎，肺炎等，气道炎症是主要发病机制之一，白细胞介素(IL)-1，肿瘤坏死因子(TNF)-α，IL-6，IL-8以及嗜酸细胞等炎症因子的释放都可能导致气道炎症引发咳嗽。哮喘即支气管哮喘是以可逆性气道阻塞、气道高反应性和气道炎症为特征的免疫变态反应性疾病，其中以气道炎症为最主要的病理变化。咳嗽与哮喘作为呼吸道炎症性疾病，炎症反应是共同的主要发病机制。研究表明在气管、支气管黏膜损伤产生炎症反应的过程中伴随有黏膜上皮细胞的大量凋亡。
呼吸道感染多属中医咳嗽范畴，常见咳嗽、咯痰、呼吸不畅等症状，中医认为外邪侵肺或脏腑功能失调痰饮伏邪为患，致肺失清肃，气机升降失常是本病的病因病机。正如《医学三字经》所说：“肺为脏腑之华盖，呼之则虚，吸之则满，只受得本脏之正气，受不得外来之客气，客气干之则呛而咳矣；亦只受得脏腑之清气，受不得脏腑之病气，病气干之，亦呛而咳矣。”因此，中医有外感内伤咳嗽之辨，针对不同的病理阶段，施以宣肺化痰、降气平喘、调节脏腑、固本培源等治法，最终达到止咳的目的.
咳、喘、痰是咳嗽的常见症状，本发明提供的组合物不仅能对上述症状起到全面缓解的作用，而且可以调节脏腑、固本培源从整体上改变人体状态，对各种原因引起的咳嗽均具有显著的治疗作用。
发明内容
本发明的主要目的为提供一种中药组合物在制备咳嗽防治药物中的用途。主要是针对已上市产品“首荟通便胶囊”开发的新适应症。首荟通便胶囊该产品的配方专利为CN100453105C，专利名称为一种具有通便排毒、减肥降脂功能的组合物及制备方法已经获得授权。
本发明的目的主要通过如下技术方案实现：
(1)对组合物进行镇咳作用研究发现：组合物组豚鼠5min内咳嗽次数明显减少，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，说明本发明提供的组合物能显著减少枸橼酸引起的豚鼠咳嗽次数，和川贝雪梨糖浆组比较有明显差异(P＜0.05)，说明本发明提供的组合物的镇咳作用明显好于川贝雪梨糖浆；同时本发明提供的组合物组能有效延长豚鼠咳嗽潜伏期，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，说明本发明提供的组合物能显著延长枸橼酸引起的豚鼠咳嗽潜伏期，并且作用强度显著好于川贝雪梨糖浆(P＜0.05)。
(2)除了镇咳作用外，本发明提供的中药组合物还具有显著的平喘、化痰作用，并且平喘作用显著好于现有平喘药物氨茶碱，化痰作用与现有化痰药物羧甲司坦化痰片的化痰作用相当。
(3)除了具有止咳、平喘及化痰的作用外本发明提供的组合物还对支气管炎具有显著的治疗作用，本发明提供的中药组合物可显著提高急性支气管炎小鼠Bcl-2蛋白表达，降低Fas蛋白表达，进而可使肺组织恢复正常的生理结构、减轻气道炎症的发生发展，并且效果显著好于川贝止咳糖浆的效果。
为了进一步验证本发明提供的中药组合物应用于人体后的实际治疗效果，本发明选取了本公司内部2018年4月-2019年4月期间有咳嗽症状员工进行了试验，具体结果如下：
(1)组合物组总有效率为90％，明显好于对照组75％，组间具有统计学意义(P<0.05)；此外，对两组患者咳嗽消失时间进行比较，组合物组咳嗽症状消失时间平均为(3.12±1.61)天，对照组咳嗽症状消失时间(7.18±1.07)天，组合物组明显短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。
(2)各单药成分中除枳实组、阿胶组和芦荟组对咳嗽症状具有缓解作用外(有效率分别为20％、10％和10％)，何首乌组、决明子组、枸杞子组、人参组及白术组对咳嗽均无作用。
以上结果充分说明：
(1)本发明提供的组合物对咳嗽具有显著的治疗作用，效果显著好于现有常规西药治疗方法，并且具有起效快的优点。
(2)本发明提供的组合物中各成分具有显著的协同增效作用。
上述中药组合物由何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术和枳实为原料药材制备而成。
其中各成分以重量份计为：何首乌60-150重量份 芦荟100-200重量份 决明子80-180重量份 枸杞子30-150重量份 阿胶30-150重量份 人参20-100重量份 白术20-100重量份 枳实50-200重量份，优选为：何首乌120重量份 芦荟160重量份 决明子140重量份 枸杞子75重量份 阿胶75重量份 人参50重量份 白术50重量份 枳实120重量份。
上述组合物中各成分按专利CN100453105C一种具有通便排毒、减肥降脂功能的组合物及制备方法中各成分的制备或提取方法制备得到。
本发明提供的中药组合物还可以含有药学上可接受的辅料，所述的中药组合物制备成药物制剂，优选为为片剂，胶囊剂，颗粒剂。
其中，胶囊剂可按专利CN100453105C中提供的胶囊剂的制备工艺制备而成；片剂及颗粒剂可按常规的片剂、颗粒剂制备工艺制备。
将上述制剂应用于咳嗽的治疗时可取得与本发明提供的中药组合物同样的治疗效果。
上述中药组合物在用于咳嗽的治疗时的用药剂量为3mg/kg.d-300mg/kg.d，优选为为30mg/kg.d。
与现有治疗咳嗽的方法相比，本发明提供的中药组合物对咳嗽进行治疗时具有如下优势：
1.疗效显著、作用全面
具有显著止咳效果的同时具有平喘、化痰的作用，有效克服了传统西药止咳、平喘和化痰作用单一的缺点。
2.起效迅速
本发明提供的组合物在克服传统西药作用单一的同时还有效克服了一般中药以调理为主，起效缓慢的缺点，各组分间具有显著的协同增效作用。
3.标本兼治
本发明提供的组合物在同时具有止咳、平喘、化痰作用的同时，对引起咳嗽症状的气道炎症具有很好的治疗作用，起到标本兼治的作用。
4.综合调理
本发明提供的组合物为多种中药组合成分，除了治肺外还能对人体起到综合调理的作用，有效避免了西药单纯见咳止咳的弊端。
具体实施例
为了使本领域技术人员充分了解本发明，以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1组合物的镇咳作用
1材料
1.1动物
健康豚鼠，体重150-200g，雌雄各半，购自济南金丰实验动物有限公司。实验的开展符合实验动物伦理要求。
1.2仪器
YLS8A型诱咳引喘仪(济南益延科技发展有限公司)；TP114型电子天平(美国Denver Instrument公司)。
1.3药物与试剂
组合物(按专利CN100453105C中提供的方法制备得到)；川贝雪梨糖浆(李时珍医药集团有限公司，批号201604007)。
2方法
2.1动物咳嗽模型的建立
取体重约200g的豚鼠若干，雄雌各半，实验前将其逐只放入YLS8A多功能诱咳引喘仪中，由仪器喷雾17.5％枸橼酸(又名柠檬酸)溶液(气流速度0.15mL·min－1)，喷雾1min，记录咳嗽潜伏期和5min内咳嗽次数。5min内咳嗽次数＜10次者弃除不用。
2.2动物分组及给药
取上述筛选合格的豚鼠80只，随机分为10组，分别为模型组，川贝雪梨糖浆组(1.28mL·kg－1)，组合物组(180mg.kg－1)，首荟通便胶囊中各单药成分组：何首乌组、芦荟组、决明子组、枸杞子组、阿胶组、人参组、白术组和枳实组(按专利CN100453105C一种具有通便排毒、减肥降脂功能的组合物及制备方法中各成分的制备或提取方法制备，用量均为180mg.kg－1)，每组8只。各组每天灌胃给药1次，连续7d，模型组给予等容积60％蔗糖水溶液。末次给药1h后将豚鼠逐只放入诱咳引喘仪中，按上法喷入17.5％枸橼酸溶液，喷雾1min，记录豚鼠咳嗽潜伏期和5min内咳嗽次数，潜伏期超过5min者以5min计，比较各组差异。
2.3统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件，数据以珋x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用Student-Newman-Keuls test(SNK)检验，P＜0.05为有统计学意义。
3.试验结果
组合物组豚鼠5min内咳嗽次数明显减少，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，说明本发明提供的组合物能显著减少枸橼酸引起的豚鼠咳嗽次数，和川贝雪梨糖浆组比较有明显差异(P＜0.05)，说明本发明提供的组合物的镇咳作用明显好于川贝雪梨糖浆；同时本发明提供的组合物组能有效延长豚鼠咳嗽潜伏期，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)，说明本发明提供的组合物能显著延长枸橼酸引起的豚鼠咳嗽潜伏期，并且作用强度显著好于川贝雪梨糖浆(P＜0.05)。各单药成分组中的何首乌组、决明子组、枸杞子组、人参组对5min内咳嗽次数及咳嗽潜伏期均无影响，芦荟组、阿胶组、白术及枳实组虽然可减少豚鼠5min内咳嗽次数，但与模型组比较无明显差异。
具体结果见表1。
表1组合物对豚鼠枸橼酸引咳5min内咳嗽次数及咳嗽潜伏期的影响
Figure BDA0002257225530000061
Figure BDA0002257225530000071
与模型组相比，##p<0.01；
与川贝雪梨糖浆组相比，﹩p<0.05。
实施例2组合物的平喘化痰作用
1材料
1.1药物
组合物(按专利CN100453105C中提供的方法制备得到)；氨茶碱片(湖南制药有限公司)；羧甲司坦化痰片(广州白云山制药厂)；氯化乙酰胆碱(北京东环联合化工厂)；磷酸组织胺(中国科学院上海生化所东风生化技术公司)。
1.2动物
豚鼠，体质量180-200g；昆明种小白鼠，体质量(20±2)g。以上均购自华中理工大学同济医学院实验动物中心。
1.3仪器
YLS8A型诱咳引喘仪(济南益延科技发展有限公司)；721型分光光度计，北京科学仪器厂制造。
2方法
2.1平喘实验
取150-200g幼年豚鼠若干只，分别置于诱咳引喘仪内，以500mmHg(1mmHg＝0.133kPa)压力喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组胺等容积混合液，喷雾时间20s。豚鼠在吸入以上药液后经过一定的潜伏期，即可产生哮喘反应(呼吸困难、抽搐、跌倒)。观察记录引喘潜伏期，一般不超过120s，如超过者则作为不敏感，不予选用。将筛选出的敏感豚鼠30只随机分为3组，每组10只，分别为模型组、氨茶碱组(80mg/kg))和组合物组(180mg/kg)。模型组灌胃给予等容积的60％蔗糖水溶液，氨茶碱组和组合物组分别按设定好的剂量灌胃给药，30min后放入引喘仪内，按预选时条件再次喷雾，重新测定各组引喘潜伏期。
2.2化痰实验(气管段酚红法)
将小鼠36只随机分为3组:即模型组、羧甲司坦化痰片(290mg/kg)组和组合物组(180mg.kg－1)。各组分别灌胃给药，每日1次，连续3d，末次给药1h后，小鼠腹腔注射0.05％酚红溶液10mL/kg，注射酚红30min后处死小鼠，剥离气管，用滤纸吸尽其周围的血液。将甲状软骨下缘至气管分支处整段剪下，尽量避免气管内容物流失。将气管段放入盛有2mL生理盐水的试管中，再加4％碳酸氢钠0.1mL，在721型分光光度计546nm波长处测OD值，比较各组OD值的差异性。
2.3统计学方法采用SPSS 17.0统计软件，数据以珋x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用Student-Newman-Keuls test(SNK)检验，P＜0.05为有统计学意义。
3结果
3.1哮喘潜伏期组合物组豚鼠的哮喘潜伏期明显延长，与模型组及氨茶碱组比较均有显著性差异(P<0.01或P<0.05)。具体结果见表2。
表2组合物对豚鼠的平喘作用
组别 动物数量 引喘潜伏期
模型组 12 30.12土2.67
氨茶碱组 12 47.33土3.13##
组合物组 12 55.23土5.67##﹩
与模型组相比，##p<0.01；
与氨茶碱组相比，﹩p<0.05。
3.2OD值 组合物组小鼠的OD值明显增加，与模型组比较有显著性差异(p<0.01)，与羧甲司坦化痰片组比较无统计学差异。具体结果见表3。
表3组合物对小白鼠的化痰作用
组别 动物数量 OD值
模型组 10 0.056土0.012
羧甲司坦化痰片组 10 0.146土0.032##
组合物组 10 0.150土0.047##
与模型组相比，##p<0.01。
以上结果充分表明：本发明提供的中药组合物具有显著的平喘、化痰作用，并且平喘作用显著好于现有平喘药物氨茶碱，化痰作用与现有化痰药物羧甲司坦化痰片的化痰作用相当。
实施例3组合物对支气管炎的治疗作用
Bcl-2家族在各类刺激信号引起的凋亡中起到关键的作用，是最重要的凋亡调节蛋白，Bcl-2增高，抑制细胞凋亡。Fas及其配体FasL是细胞凋亡的膜表面分子，Fas基因产物是细胞膜表面受体蛋白，它与T淋巴细胞膜上FasL结合，向细胞内传递细胞凋亡信息，诱导靶细胞发生凋亡。Bcl-2增加和Fas减少的共同作用可使受损伤的肺组织气管、支气管黏膜上皮细胞的病理性凋亡减少，使肺组织恢复正常的生理结构，以减轻气道炎症的发生发展，从而治疗以气道炎症为主要发病机制的咳嗽、哮喘等症。
1急性支气管炎模型建立
取健康昆明种小鼠48只，雌雄各半，体重18-22g，随机选取34只在自制烟熏箱中用烟叶和刨花各50g早晚各熏蒸1次，1次30min，连续熏蒸7d，制备急性气管炎模型。
2苏木素-伊红(HE)染色法判定急性支气管炎模型建立
分别随机选取模型组和空白组小鼠各4只，利用20％乌拉坦将其麻醉，取出肺组织包埋。利用恒冷切片机对组织进行连续切片，片厚10μm，将组织切片贴于静电吸附载玻片上，室温自然干燥，将切片密封于切片盒中，－80℃保存。冰冻切片自冰箱取出，室温自然晾干；70％，80％，90％乙醇分别固定5-8s，蒸馏水稍洗5-10s；苏木精染液(50-60℃)染色30s，流水洗去苏木素液5-10s；l％盐酸乙醇分化液分化5-8s，流水洗5-10s；0.5％氨水返蓝液10-15s，流水冲洗10-20s；伊红染液染色5-8s，流水冲洗5-10s；70％，80％，90％乙醇分别脱水5-8s，切片晾干，中性树胶封片。置于倒置显微镜下观察肺组织结构变化。
3免疫荧光组织化学染色检测各组小鼠肺组织Bcl-2和Fas蛋白表达
小鼠急性支气管炎模型建立成功后将模型组小鼠30只随机分为3组(每组10只，雌雄各半)：模型组、川贝雪梨糖浆组(11.7mL·kg－1)、组合物组(180mg.kg－1)，另取正常饲养小鼠10只为空白组。各造模组从确认造模成功后第1天起开始灌胃给药，每日1次，用药7d；模型组和空白组给予等体积60％蔗糖溶液灌胃。治疗7d后处死小鼠，开胸取出肺组织，制备病理切片，取出肺切片，置于室温平衡30min后，经4％多聚甲醛固定30min，PBS轻轻润洗5min×3次；加入1％Triton X100透化30min，PBS洗5min×3次；3％BSA溶液封闭1h，PBS洗5min×3次；加入一抗(兔抗Bcl2，Fas，1∶150)，4℃孵育过夜；次日PBS轻轻洗涤3次后加入Cy3标记的种属特异性二抗(1∶200)，避光室温孵育1h，PBS洗5min×3次；加入DAPI染色液避光室温孵育15min，PBS洗涤3次；抗荧光淬灭封片剂封片，于荧光显微镜下观察。每组小鼠选取10张切片标本，观察各个肺组织切片，使用Image-Pro Plus 6.0图像分析软件分析其积分吸光度IA，IA越大蛋白表达量越高。
4统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件，数据以珋x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用Student-Newman-Keuls test(SNK)检验，P＜0.05为有统计学意义。
5结果
5.1成功建立小鼠急性支气管炎模型
模型组可见支气管黏膜充血，肿胀，黏膜下有中性粒细胞浸润，分泌物增加，肺泡上皮增生明显等明显损伤，正常组小鼠可见肺内各级组织明显，结构清晰，无病理损伤。证明小鼠急性支气管炎模型制备成功。
5.2组合物对各组小鼠肺组织Bcl-2和Fas蛋白表达的影响
Bcl-2蛋白和Fas蛋白表达检测结果显示：与正常对照组比较，模型组Bcl-2蛋白表达明显降低，Fas蛋白表达明显增高，说明造模成功；川贝雪梨糖浆组、组合物组与模型组相比Bcl-2蛋白表达明显升高、Fas蛋白表达明显降低，组间比较有统计学差异(P＜0.01)；组合物组与川贝雪梨糖浆组比较Bcl-2升高、Fas降低更加显著，组间比较有统计学意义(P＜0.05)。
以上结果充分表明：本发明提供的中药组合物可显著提高急性支气管炎小鼠Bcl-2蛋白表达，降低Fas蛋白表达，并且效果显著好于川贝止咳糖浆的效果。具体结果见表4。
表4组合物对各组小鼠肺组织Bcl-2和Fas蛋白表达的影响
组别 动物数量 Bcl-2 Fas
空白组 10 1.22土0.07 0.93土0.08
模型组 10 1.01土0.09 1.05土0.07
川贝雪梨糖浆组 10 1.12土0.10## 0.10土0.11##
组合物组 10 1.20土0.08##﹩ 0.92土0.10##﹩
与模型组相比，##p<0.01；
与川贝雪梨糖浆组相比，﹩p<0.05。
临床实施例
1一般资料
选取2018年4月-2019年4月期间鲁南制药集团公司内部有咳嗽症状员工200例，随机分为对照组、组合物组及组合物中各单药成分组，每组各20例；各组患者均符合咳嗽的诊断标准，排除心、肺、肝、肾等严重疾病，排除肺部器质性疾病，各组患者的一般资料相比较无明显差异，具有可比性。
2服药方法及剂量
对照组患者采用常规西药治疗，复方甘草口服溶液治疗，每次10mL，每日3次，加用头孢氨苄胶囊，每次250-500mg，每日四次。
组合物组患者服用本发明提供的组合物每次700mg，每日三次。
各单药成分(何首乌组、芦荟组、决明子组、枸杞子组、阿胶组、人参组、白术组和枳实)组分别服用组合物中的各单药成分。
3疗效判定标准
治愈：咳嗽消失，肺啰音消失，体温恢复正常；
显效：咳嗽明显缓解，痰减少，呼吸声清晰；
有效：咳嗽缓解，痰减少，呼吸音清晰；
无效：咳嗽没有好转。
4统计学分析
采用SPSS20.0统计学软件对所有数据进行统计学分析，计量资料采用平均值±标准差(χ±s)，t检验；计数资料采用百分比率(％)表示，x2检验。以p<0.05为差异有统计学意义。
5结果
对两组患者的治疗效果进行比较，具体结果见表5。
表5组合物对各组受试者咳嗽治疗有效率比较
Figure BDA0002257225530000131
从上表可以看出：(1)组合物组总有效率为90％，明显好于对照组75％，组间具有统计学意义(P<0.05)；此外，对两组患者咳嗽消失时间进行比较，组合物组咳嗽症状消失时间平均为(3.12±1.61)天，对照组咳嗽症状消失时间(7.18±1.07)天，组合物组明显短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。
(2)各单药成分中除枳实组、阿胶组和芦荟组对咳嗽症状具有缓解作用外(有效率分别为20％、10％和10％)，何首乌组、决明子组、枸杞子组、人参组及白术组对咳嗽均无作用。
以上结果充分说明：(1)本发明提供的组合物对咳嗽具有显著的治疗作用，效果显著好于现有常规西药治疗方法，并且具有起效快的优点。
(2)本发明提供的组合物中各成分具有显著的协同增效作用。

Claims (4)

1.一种中药组合物在制备同时具有止咳、平喘、化痰作用的药物中的用途，其特征在于，所述的中药组合物由何首乌、芦荟、决明子、枸杞子、阿胶、人参、白术和枳实为原料药材制备而成，以重量份计为：何首乌60-150重量份、芦荟100-200重量份、决明子80-180重量份、枸杞子30-150重量份、阿胶30-150重量份、人参20-100重量份、白术20-100重量份、枳实50-200重量份。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物中以重量份计为：何首乌120重量份、芦荟160重量份、决明子140重量份、枸杞子75重量份、阿胶75重量份、人参50重量份、白术50重量份、枳实120重量份。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物与药学上可接受的辅料制备成药物制剂。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，其中所述的药物制剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂。
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治咳嗽需通便;王海彤;《健康时报》;20150122;第008版第1-3段 *

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