CN112789029A - 膜 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗组合物(5，6)，其包含内部部分(7)和完全或部分围绕所述内部部分的生物相容性膜(4)。所述生物相容性膜包含至少两个层：通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络的第一层(1)，并且具有大于或等于50％的孔隙率；小于5μm的平均孔径；并具有10至250μm的厚度；以及通过电纺丝形成的热塑性聚合物纤维的多孔非织造网络的第二层(2)。所述第二层(2)的均值平均纤维直径大于第一层(1)中的均值平均纤维直径，和/或其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。所述内部部分(7)包含治疗剂(3)。本发明还涉及膜和治疗组合物例如用于封装治疗细胞的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物相容性膜，其允许材料在体内选择性地传递至靶细胞。特别地，本发明涉及一种治疗组合物，其包含内部部分和完全或部分包围该内部部分的生物相容性膜，其中该生物相容性膜包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络。本发明还涉及用于生产该膜的方法以及该膜在治疗中的用途。
背景技术
糖尿病是一种身体无法产生足够胰岛素或对胰岛素没有反应的状态。据疾病控制与预防中心统计，美国有2900万人患有糖尿病，而8600万人患有糖尿病前期，这是一种严重的健康状况，会增加人们罹患2型糖尿病和其他慢性疾病的风险。在全部糖尿病患者中，大约5％，或近150万美国人患有1型糖尿病(T1D)。据估计，在2010年，美国医疗保健系统的T1D年度成本约为144亿美元。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，患者的免疫系统出现异常，攻击并破坏胰腺β(β)细胞。β细胞负责通过产生精确量的必需激素胰岛素来调节血糖(葡萄糖)水平。T1D患者和许多2型患者需要胰岛素才能生存。由于β细胞丢失是T1D的主要发病机制，因此该疾病是细胞替代疗法的理想应试者。
已经提出细胞疗法来治疗糖尿病。细胞必须通过释放或不释放胰岛素来响应血液/血清葡萄糖水平。有许多公司正在开发细胞疗法，无论是胰腺β细胞还是干细胞都可以分化为β细胞。为了在体内取得成功，需要将细胞植入具有以下所需特性的膜袋(或等效物)中：
·促进(或至少允许)血管形成；
·允许葡萄糖和胰岛素分子流通；
·防止宿主免疫细胞进入并破坏引入的细胞；
·防止引入的细胞逃逸进入宿主(它们可能导致癌症)；
·支持生命细胞2年(当前的商业目标)；
·允许容易清除(一旦出现问题)。
迄今为止，尚未找到满足所有这些特征的材料。
仍然需要提供用于将细胞材料封装在体内的改进的材料。
发明内容
本发明提供了以上讨论的理想特性，特别是通过包含权利要求1所述的膜的治疗组合物。
本发明利用了可作为尺寸选择膜或“分子筛”的生物相容性膜，以在体外和体内控制外部物质向特定靶细胞的递送。该膜包含适当大小的孔，以允许例如葡萄糖的溶质分子通过，但是阻止例如细胞的较大颗粒通过。可以将该膜与感兴趣的靶细胞包装在一起，任选放在支架上，以提供用于治疗疾病的人造组织和器官。有利的是，该膜可以将任何封装的细胞从宿主的免疫系统中屏蔽出来。
使本发明的膜成形以形成治疗组合物，该治疗组合物采取含有治疗剂的“袋(pouch)”或“包(bag)”的形式。治疗剂被膜封装。如上所述，膜是可选择性渗透的，使得某些分子可以通过。当治疗剂是细胞时，通常将它们永久地固定在膜内部(袋中)。但是，当治疗剂是较小的实体(例如药物分子)时，它可能会通过膜从袋中扩散出来并进入患者体内。
因此，在第一方面，本发明提供了一种治疗组合物(5，6)，其包含内部部分(7)和完全或部分包围该内部部分的生物相容性膜(4，10)，其中该生物相容性膜包含至少两层：
热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络的第一层(1)，其通过电纺丝形成并且具有大于或等于50％的孔隙率；小于5μm的平均孔径；和10至250μm的厚度；和
通过电纺丝形成的热塑性聚合物纤维的多孔非织造网络的第二层(2)，其中第二层(2)的均值平均纤维直径(mean average fibre diameter)大于第一层(1)的均值平均纤维直径；和/或其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径；和
其中内部部分(7)包含治疗剂(3)。
在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的孔隙率基本等于或高于第一层(1)的孔隙率。
在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的均值平均纤维直径大于第一层(1)中的均值平均纤维直径。
在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。
在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的孔隙率基本等于或高于第一层(1)的孔隙率，并且第二层(2)的均值平均纤维直径大于第一层(1)中的均值平均纤维直径。在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的孔隙率基本等于或高于第一层(1)的孔隙率，并且其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。在一些实施方案中，第二层(2)被定义为其具有的均值平均纤维直径大于第一层(1)中的均值平均纤维直径，并且其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。
在一些实施方案中，第二层(2)的纤维可以是聚氨酯，而在其他实施方案中，它们可以如本文所定义，或者可以是任何其他生物相容的热塑性聚合物或聚合物共混物。在一些实施方案中，生物相容性膜(4，10)为袋或包(5，6，11)的形式，其部分或完全封装包含治疗剂(3)的内部部分(7)。在一些实施方案中，治疗组合物还包含载体(8)，在其上或其中布置有治疗剂(3)，优选其中治疗剂(3)为：
附着在载体(8)的表面上；
置于载体(8)的孔中；和/或
封装在载体(8)中。
在一些实施方案中，袋或包(6)被布置成使得第一层(1)面向或接触封装的内部部分(7)和任选的治疗剂(3)；而第二层(2)面朝外。在一些实施方案中，袋或包(5)被布置成使得第一层(1)面朝外；而第二层(2)面向或接触封装的内部部分(7)以及任选的治疗剂(3)。在一些实施方案中，袋或包(5)被布置成使得第一层(1)面朝外；而第二层(2)面向或接触封装的内部部分(7)、载体(8)和任选的治疗剂(3)。在一些实施方案中，生物相容性膜(10)包含三层：在两个第二层(2)之间设置第一层(1)，其中当生物相容性膜(4)为袋或包(11)的形式时，内部部分(7)设置在所述第二层(2)之一的朝内表面内；两个第二层(2)中的另一个提供朝外表面；并且其中载体任选地设置在内部部分(7)中。
在一些实施方案中，第一层(1)的孔隙率为50％至90％，任选地为50％至80％。在一些实施方案中，第一层(1)具有小于2μm的平均孔径。在一些实施方案中，第一层(1)的厚度为10至150μm，优选为20至150μm，最优选为50至150μm或50至200μm。在一些实施方案中，第一层(1)的聚合物纤维的平均直径小于700nm，优选小于600nm，优选小于500nm，并且最优选为100-500nm，甚至更优选为50-500nm。
在一些实施方案中，第二层(2)是或者包含聚氨酯或任何其他生物相容性热塑性聚合物或聚合物共混物和/或其他热塑性聚合物，任选地本文所述的那些，包括聚乙烯。
在一些实施方案中，生物相容性膜(4，10)的第一层(1)和/或第二层(2)是不可生物降解的。在一些实施方案中，治疗剂(3)选自：治疗细胞、药物、核酸、多核苷酸、蛋白、多肽、抗体、颗粒例如脂质纳米颗粒、细胞外囊泡、或外泌体，任选地，其中多核苷酸包含DNA、RNA、RNAi、saRNA或siRNA。在一些实施方案中，生物相容性膜(4)完全或部分包围载体。在一些实施方案中，载体(8)包含聚合物纤维的多孔非织造网络，或水凝胶、明胶、胶原(任选地纤维或海绵)或脱细胞组织。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述组合物包含细胞(3)，其中该细胞优选为胰腺β细胞或胰岛细胞。
在具有朝外第二层的一些实施方案中，第二层(2)进一步包含水凝胶、明胶或胶原(任选地纤维或海绵)或脱细胞组织。
在一些实施方案中，第二层(2)由电纺纤维形成，并且
(i)孔隙率为70至98％，优选80至95％；和/或
(ii)平均孔径为5至80μm，优选10至50μm；和/或
(iii)聚合物纤维的平均直径为1至10μm，优选2至8μm，最优选3至7μm。
在一些实施方案中：
(i)与第一层(1)的孔隙率相比，第二层(2)的孔隙率在第一层(1)的孔隙率的至少120％、110％、100％的范围之内，任选地为100％至110％，100％至150％，100％至175％，或100％至190％，或100％直至199％或200％；和/或
(ii)第二层(2)的平均孔径/直径是第一层(1)的孔径/直径的至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，或至少100倍；和/或
(iii)第二层(2)的聚合物纤维的均值直径(mean diameter)为第一层(1)的直径的至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，或至少100倍。
设想以上的任何组合。在一些实施方案中，术语“孔隙率基本等于或高于第一层(1)的孔隙率的第二层(2)”是指第二层具有比第一层大的孔隙率。在一些实施方案中，该术语是指孔隙率基本等于第一层的孔隙率，这可以意味着第二层的孔隙率与第一层的孔隙率精确地相等，例如至2位有效数字。还可以设想，在一些实施方案中，第二层的孔隙率可以略小于第一层的孔隙率，并且例如在此设想5％的变化。
在一些实施方案中，治疗组合物还包含一种或多种添加剂，其中优选将添加剂设置在载体(8)内或第一层(1)或第二层(2)中的一个或两个内，其中添加剂选自：生长因子例如VEGF，交联剂，生长因子，过氧化氢酶和其他酶；或释氧材料例如CaO2或血红蛋白，过氧化物(例如H2O2、CaO2、MgO2、Li2O2、Na2O2)，过碳酸钠(Na2CO3)，全氟化碳，羟基磷灰石，磷酸三钙(促进骨骼生长的材料)，最优选CaO2和/或MgO2。
在一些实施方案中，第二层(2)的孔隙率在第一层(1)的孔隙率的至少120％、110％、100％、90％或80％的范围之内。
在一些实施方案中，第二层(2)的平均孔径/直径是第一层(1)的孔径/直径的至少2倍，至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，或至少100倍。在一些实施方案中，第二层(2)的孔径/直径是第一层(1)的孔径/直径的至多100倍。在一些实施方案中，第二层(2)的孔径/直径为第一层(1)的孔径/直径的2至5，2至10，2至20，2至50，2至100，5至10，5至20，5至50，5至100，10至20，10至50，10至100，20至50，20至100，或50至100倍。
在一些实施方案中，第二层(2)的聚合物纤维具有比第一层(1)的聚合物纤维更大的直径。在一些实施方案中，第二层(2)的聚合物纤维的均值直径为第一层(1)的直径的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在一些实施方案中，第二层(2)的聚合物纤维是第一层(1)的直径的至多100倍。在一些实施方案中，第二层(2)的聚合物纤维为第一层(1)直径的2至5，2至10，2至20，2至50，2至100，5至10，5至20，5至50，5至100，10至20，10至50，10至100，20至50，20至100，或50至100倍。
第二层(2)或第二层(2)之一具有朝内表面(例如，如图10和13所示)的布置的优点在于不需要载体。作为替代，第二层(2)用作载体。
在第二方面，还提供了一种包含至少两层的膜，其中
(i)第一层(1)是生物相容性膜，其包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络，其中所述生物相容性膜的孔隙率大于或等于50％；平均孔径小于5μm；厚度为10至250μm；和
(ii)第二层(2)设置在第一层上，并且其中第二层(2)是通过电纺丝形成的热塑性聚合物纤维的多孔非织造网络，第二层(2)的纤维可以是或可以不是聚氨酯，第二层(2)的均值平均纤维直径大于第一层(1)的均值平均纤维直径，和/或第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。
在一些实施方案中，第一层(1)和/或第二层(2)如本文所定义。
在任一方面，在一些实施方案中，膜或治疗组合物可用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。在一些实施方案中，该膜或治疗组合物可用于治疗(优选I型)糖尿病的方法。
提供了一种治疗有需要的人或动物体的方法，包括向人或动物体施用治疗有效量的治疗组合物，或用于免疫保护治疗细胞的方法，或用于治疗(优选I型)糖尿病的方法。优选还提供了一种包含治疗组合物的装置，其中内部部分包含胰腺β或胰岛细胞，并具有或不具有载体材料。还提供了一种包含治疗组合物的装置，其中内部部分包含肝细胞。还提供一种包含治疗组合物的装置，其中内部部分包含红细胞和/或白细胞(例如B细胞或T细胞)，优选工程化白细胞，例如工程化T细胞，包括CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)。
在第三方面，提供一种生产治疗组合物的方法，包括：
(i)电纺丝工艺，以生产生物相容性膜(4)，该膜包含热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络；和
(ii)使生物相容性膜成形以产生其中内部部分(7)被全部或部分包围的治疗组合物；任选地通过焊接(weld)边缘进行所述成形。
有利地，根据本发明的任一方面，本发明的膜可渗透许多生物分子(通常尺寸小于100nm，例如葡萄糖)，但是阻止大于该尺寸的分子/颗粒通过。有利地，该膜对于细胞是不可渗透通过的。
本发明中使用的膜可用于封装目标靶细胞，从而控制细胞的微环境。聚合物纤维网络的多孔性质允许溶质穿过膜并因此到达目标靶细胞。因此，细胞得以维持并维持活力。但是，要控制孔径，以使较大的分子，例如细胞，无法穿过膜。因此防止了引入的细胞从宿主逃逸(从监管的角度看这是至关重要的)。此外，防止了宿主免疫细胞进入靶细胞并破坏它们。最后，如果证明有必要，该膜可以将靶细胞从宿主中分离并去除。
因此，本发明满足上面概述的许多期望特征。
附图说明
图1是SEM图像，显示实施例1中形成的治疗组合物的顶层。
图2是SEM图像，显示实施例1中形成的治疗组合物的底层。
图3是SEM图像，对应于图1和图2中两个层均可见的图像的组合。
图4是实施例2中制得的电纺丝前体的扫描电子显微照片。
图5A显示在用脱细胞胶原膜焊接之前如何将电纺丝前体折叠的示意图。
图5B显示具有
包围的脱细胞胶原膜的治疗组合物。
图5C显示具有
包围的脱细胞胶原膜的治疗组合物。
图5D显示具有100％包围的脱细胞胶原膜的治疗组合物；
图6A显示由电纺丝前体制成的治疗组合物，其入口保持开放。注射器中含有水凝胶，该水凝胶被注入“袋”中。
图6B显示水凝胶填充的治疗组合物，其中电纺丝膜完全包围水凝胶(即100％覆盖)。
图7显示通过ELISA测量的II-8释放作为LPS浓度的响应。
图8显示培养基中的ATP检测。标有*的样品取自去除包的孔中。检测到的信号太低，因此并未出现在图表上。其他系列表示孔中有THP-1细胞的对照孔的ATP释放。
图9显示平坦的双层生物相容性膜(4)，其包含具有较小直径的纤维的层(1)和具有较大直径的纤维的第二层(2)。这些层未按比例显示，并且一个层可以比或可以不比另一个厚。
图10显示图9的生物相容性膜(4)被折叠(以2D形式，但是同样适用于3D)，形成一种布局，其中具有较小直径纤维的层(1)面朝外，从而可与要向其中提供包或袋(5)的患者的皮下环境接触。具有较大直径纤维的层(2)面朝内，以便与可放置在包或袋(5)的内部部分(7)内的治疗剂(在这种情况下，细胞(3)负载在载体(8)上)接触。
图11显示图9中的生物相容性膜(4)被折叠(以2D形式，但同样适用于3D)，在图11中为包或袋(6)，使得具有较小直径纤维的层(1)面朝内，因此可以与可放置在包或袋(6)的内部部分(7)内的治疗剂(在这种情况下，细胞(3)负载在载体(8)上)接触。层(1)在这里也可以代替对载体的需求，或者可以与另外的载体，例如水凝胶接合。具有较大直径纤维的层(2)面朝外，从而可与要向其中提供包或袋(6)的患者的皮下环境接触。
图12显示图9的生物相容性膜(4)被折叠(以2D形式，但是同样适用于3D)，形成一种布局，其中具有较小直径纤维的层(1)面朝外，从而可与要向其中提供包或袋(5)的患者的皮下环境接触。在该实施方案中，将生物相容性膜折叠并以使得所得包或袋(9)为双凹盘的方式制备，该双凹盘包含内部部分(7)，其本身包含治疗剂(在这种情况下，细胞(3))负载在载体(8)上)。
图13A显示三层生物相容性膜(10)，其包含在具有较大直径纤维的两个第二层(2)之间的具有较小直径纤维的第一层(1)。
图13B显示来自图13A的三层生物相容性膜(10)被折叠(以2D形式，但是同样适用于3D)，以形成包或袋(11)，其中具有较大直径纤维的外层(2)可以与要向其中提供包或袋的患者的皮下环境接触，并且具有较大直径纤维的内层(2)可与包含治疗剂的内部部分(7)接触(在这种情况下，细胞(3)负载在载体(8)上)。具有较小直径纤维的层(1)位于具有较大直径纤维的两个层(2)之间，并且既不直接接触患者的外部皮下环境也不接触包或袋的内部部分(7)。
图10和13所示布局的优点(即其中第二层或第二层之一具有面朝内的表面)是不需要载体。相反，第二层(2)起载体的作用。
发明详述
Schweicher等，Front Biosci(Landmark Ed)，2014；19：49-76，“实现移植胰岛免疫保护的膜(Membranes to achieve immunoprotection of transplanted islets)”综述了半透膜用于封装和免疫保护移植胰岛或β细胞治疗糖尿病的应用。该文章概述了尽管进行了许多有前途的封装研究并开发了许多装置，但是细胞封装尚未在临床环境中产生影响。限制封装的胰岛广泛应用的一些因素包括胰岛与免疫系统隔离不完全以及装置内细胞对营养养分的可及性不足。
用于细胞封装的装置已经使用了各种有机和无机材料。迄今为止，在有机(聚合物)材料中，水凝胶最为成功，尽管由于其机械和化学稳定性，也已使用了热塑性聚合物。Zondervan等，用于封装Langerhans胰岛的聚氨酯膜的设计(Design of a polyurethanemembrane for the encapsulation of islets of Langerhans)，Biomaterials，1992；13(3)：136-144，提及聚氨酯的使用。但是，没有公开使用电纺丝来生产聚氨酯。
Zhuo等；J Appl Polym Sci，2008公开了一种通过电纺丝制备聚氨酯纳米纤维的方法。从DMF溶液中电纺丝而成的纳米纤维具有约700至50nm的超细直径。特别地，发现溶液浓度在影响聚合物溶液向超细纤维转化中起主要作用，并且直径随着溶液浓度的增加而增加。
WO 2008/112190提供一种生物人工胰腺及其生产方法，以在糖尿病动物中生产胰岛素。该生物人工胰腺包含带填充口的穿孔中段，该填充口用于引入产生胰岛素的细胞，沿其上沉积有生物相容性聚合物网络，并在中段上形成免疫屏障膜。
WO 2008/039530提供一种组织工程化的椎间盘，其包含内层和外层，其中外层为包含聚合物纳米纤维的纳米纤维聚合物载体，并且内层包含水凝胶组合物，向其中放置和培养治疗细胞。
US 2017/0325933提供一种人造血管，其包含成纤维细胞层、平滑肌层、内皮细胞层和内腔，其全部被通过包括电纺丝的方法产生的合成聚合物的皮质层包围。
CN 107596448提供一种生物膜支架材料和用于生产所述膜的方法，其中所述膜包含外层、中间层和内层。内层包含由聚氨酯构成的电纺丝纤维膜，中间层包含聚氨酯和含有Ca盐的聚己内酯的混合物，外层包含含有Ca盐的聚己内酯。
CN 103623410提供一种抗菌组合物和一种使用该抗菌组合物的植入物，用于生产用于人体的人造器官和组织。该抗菌组合物通过高压电纺丝用聚氨酯涂覆，以形成包含在热塑性聚氨酯弹性体的边界内的抗菌剂。
CN 101785875提供一种超细纳米纤维血管假体的制备方法，其使用聚氨酯电纺丝生产出具有高孔隙率的假体，促进材料交换，同时抑制细胞向相邻血管内皮下层的增殖。
CN 101708344提供一种纳米纤维血管假体及其生产方法。血管假体的内部部分是通过将明胶和冰醋酸的溶液与交联剂和肝素钠混合制备的，然后通过电纺丝将聚氨酯作为外层添加。内层改善血液相容性，而外层具有生物稳定性并可以改善物理和机械性能。
CN 108498857提供一种人造富勒烯携带的髓核的制备方法，其包含干凝胶的内层，在其周围通过静电纺丝涂覆有聚氨酯膜。它包含干凝胶而不会影响其水合性和尺寸特性，并防止干凝胶植入物发生不希望有的移动，并延长了此类设备的储存寿命。
GB 2518800提供一种由电纺生物相容性材料制成的十二指肠内皮膜，可用于治疗糖尿病和脂肪变性。将十二指肠内皮膜放入十二指肠以抑制食物与肠粘膜的接触并防止其对肠粘膜细胞的生理影响。该材料通过电纺丝获得，可提供有益的医疗装置性能，包括附着力更大，伤害减轻和弹跳抑制更大。
WO 2006/080009 A2提供一种可植入生物反应器，其中第一隔室能够与患者的脉管系统保持流体连通，第二隔室被配置用于容纳细胞，其中所述隔室被膜隔开。分隔隔室的膜或整个装置可以由电纺丝材料，包括电纺丝聚氨酯制成。该装置可用于治疗糖尿病，其细胞隔室内的细胞为胰岛素分泌细胞。
Luo等(Biomaterials(102(2016)249-258)描述了夹在两个PET网之间的两个相同的电纺丝聚氨酯膜的应用。目的是生产可植入的免疫屏障膜，其中容纳治疗细胞，并防止植入后的纤维化沉积，这可能影响细胞内营养供应。提供了一种基于生物相容性膜的扁平微囊化装置。单独的PET筛网用于提供结构稳定性。
现在涉及本发明，所述内部部分构成治疗组合物的内部。其被生物相容性膜完全或部分包围。“包围”是指生物相容性膜在三个维度上包裹或封闭内部部分，这意味着内部部分通常至少50％、更优选60％、70％、80％、90％或95％被生物相容性膜包围。
内部部分通常不是中空的，而是由基本上连续的块体形成。内部部分可以例如包含在其上或向其中布置治疗剂的载体(包括支架)。因此，治疗组合物通常是被完全封闭的连续块，其内部部分被生物相容性膜封装。
该治疗组合物通常不是管状的，即优选地，其不具有与外部环境接触的挖空部分。该治疗组合物可以采取袋或包的包装形式。
在本发明的上下文中，术语“袋”和“包”具有其通常的含义，表示非刚性容器，其中构成袋或包的材料形成可以放置目标内容物的环境的外边界，以防止目标内容物从袋或包的预期入口和出口以外的其他地方进入和流出。所述入口和出口可以用构成袋或包的材料加以密封，以完全包围袋或包的内部。在本发明中，形成袋或包的生物相容性膜对于治疗剂是不可渗透的，因此起到限制治疗剂，同时可渗透比治疗剂小的选定分子的包或袋的作用。本发明的袋或包可以采用尤其基于圆形、正方形和其他多角的多种形状和结构，以尤其形成圆盘、长方体和其他多面体。
袋或包的形状可以是近似球形的。其平均最大直径可以为0.5-10cm，优选1-5cm。
在本发明的上下文中，载体在本文中定义并且可以包括支架，同样如本文中提及的。例如，载体可以是水凝胶或胶原纤维，但是胶原也可以被描述为支架。
在一些实施方案中，治疗组合物(5，6)形成为双凹盘的形状，例如类似于血红细胞(红细胞)。一个示例在图12中的(9)中显示。例如，可以使用合适材料的O形环(O-ring)通过在双凹面圆盘的周围提供结构，来帮助形成和保持双凹面圆盘的形状。
所谓部分包围是指生物相容性膜并未完全包围内部部分，而是提供了一定程度的覆盖。内部部分通常被生物相容性膜包围至少50％，更优选至少60％、70％、80％、90％或95％。
所谓完全包围是指生物相容性膜完全覆盖，包裹或封闭内部部分，从而内部部分被生物相容性膜完全封装(即100％包围)。
根据本发明的膜是通过电纺丝生产的片状聚氨酯材料。根据本发明的电纺丝的聚氨酯提供了一种材料，其在结构上不同于如上所述由Zondervan等所公开的方法生产的聚氨酯材料，其中聚氨酯网络是通过将亚油酸和线性聚(醚氨基甲酸酯)的混合物用过氧化二枯基交联形成的。与现有技术的方法相比，电纺丝工艺产生的聚氨酯纤维网络更加均匀和可调节。
优选地，纤维是纳米纤维。术语“纳米纤维”是指直径方便地以nm或μm为单位测量的显微纤维。
因此，膜中聚合物纤维的均值直径小于1000nm，通常小于900nm、800nm、700nm、600nm或500nm，并且最优选为100-500nm或50-500nm。围绕均值纤维直径的纤维直径分布的相对标准偏差通常小于或等于30％。
通常，通过扫描电子显微镜(SEM)测量支架中聚合物纤维的均值直径。通常，均值的标准偏差也通过SEM测量。
纤维网络是纤维在空间中的无规分布，其形成相互连接的网，在纤维之间具有间隔。该网络在构成网络的纤维之间具有小的空间，在网络中形成孔或通道，这些孔或通道允许流体通过。
纤维的多孔网络是非织造网络，即纤维通常在多孔网络中随机取向。因此，多孔非织造纤维网络中的聚合物纤维没有任何特定取向可言，即，多孔非织造网络中的纤维通常是随机取向的或至少接近随机取向的。因此，即使不是完全随机的，膜中聚合物纤维的排列程度也很低。
该膜，可以被称为屏障膜，是尺寸选择性的，即，可选择性地渗透一定大小的分子或颗粒。以下有关屏障膜的讨论特别适用于第一层(1)
因此，根据本发明的膜用作尺寸选择性屏障。该多孔膜不可渗透细胞。膜中的孔或通道足够大，以允许离子、代谢物、蛋白和/或生物活性分子(例如葡萄糖)扩散，但阻止细胞穿透和渗透纳米纤维网络。可以使用本领域已知的技术来测量通过膜的流体和分子的流动，在此描述一个示例。
治疗性分子和营养物的通量特性可以为1×10-6cm2/s至1×10-7cm2/s，理想情况下，其值不低于1×10-5cm2/s。通量特性应与文献中描述的其他类型的屏障膜相当(Thanos，C.G.，Gaglia，J.L.&Pagliuca，F.W.，Cell Therapy：Current Status and FutureDirections19-52(Humana Press，Cham，2017))。
根据本发明的屏障膜可以被定义为包含纤维网络的薄的柔韧的片状的材料层。它可以充当边界或衬里。例如，膜可以作为活生物体中的隔板。
本发明的典型屏障膜的厚度为25至250μm，例如10或20至150μm。
屏障膜通常具有等于或大于50％，例如大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的孔隙率。换句话说，该膜通常具有按体积计大于50％的空气，例如大于或等于60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的空气(当膜不是充满流体时)。在一个优选的实施方案中，孔隙率为50-80％。
屏障膜中的聚合物纤维的多孔网络可具有例如0.5至100μm，例如1μm至10μm，优选小于20、15、10或5μm的平均孔径。胰腺中的Langerhans胰岛的直径通常为100-200μm，因此此类孔将阻止此类细胞通过。但是，孔径可能难以精确测量，因为孔径取决于所测量支架之间的距离，并且由于纳米纤维的随机取向，没有两个孔具有相同的形状。为了解决这个问题，可以通过采用SEM并将最大的内切圆嵌入孔的不规则多角内来测量孔径。然后可以计算给定膜样品的均值平均数。
将孔径调整为小于典型的细胞直径(大约小于20微米)。这样的孔隙率有利于防止细胞通过支架膜增殖。可以使用以下公式从平均孔面积计算孔径：
公式1：用于将平均孔面积(A)转换为平均孔径(d)的公式。
在本发明中，示例性的孔径可以定义为最大的内切圆的直径，该内切圆可以嵌入由三根或更多根纤维交叉形成的不规则多角中。可以在Martinez，O.一种计算不规则多角中最大内切圆的中心的高效算法(An Efficient Algorithm to Calculate the Centerof the Biggest Inscribed Circle in an Irregular Polygon)(2012)中找到此方法的数学描述。
膜可具有孔径、孔隙率或平均纤维直径的梯度。在本发明的一个优选实施方案中，该膜具有双层结构，其中两层中的孔径、孔隙率和/或平均纤维直径是不同的。
非织造网络的孔隙率、平均孔径和平均纤维直径是相互关联的，例如在Greiner和Weddorff，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5670-5703中解释的。
用于形成膜的聚合物是生物相容性聚合物。该膜是无细胞毒性的。优选地，该聚合物不是可生物侵蚀或可生物降解的聚合物。该聚合物是热塑性聚氨酯聚合物。通常，聚氨酯是永久性(不可吸收的)聚合物。如果需要的话，这使得可以容易地从体内去除治疗组合物。
在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是聚碳酸酯-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是硅酮-聚碳酸酯-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是聚醚-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是硅酮-聚醚-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是聚酯-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是聚多元醇-氨基甲酸酯。在一些实施方案中，热塑性聚氨酯可以是聚酯-醚-氨基甲酸酯。
除了聚合物纤维的网络之外，根据本发明的膜还可以包含其他成分。
形成膜的聚合物网络通常是均质的，可延展成不同的形式，并且具有可控的结构和性质。
根据本发明的治疗组合物包含根据本发明第一方面的膜以及治疗剂，例如一种或多种药物或细胞。该膜可以部分或完全封装治疗剂。该膜通常形成治疗组合物的外部部分，而治疗剂形成内部部分。
被本发明的膜微封装的细胞可以负载在载体上或载体中，该载体优选是支架。在本发明中负载细胞的支架可以有利地进一步包含适合于提供机械强度和保持纤维的多孔网络的开孔结构完整性的组分。该第二组分可以有利地限制纤维的多孔网络的变形或拉伸，从而使不利于多孔网络的孔隙率和孔径的不利变化最小化，从而有利于细胞生长。WO2013/117926中公开了制备其上布置有细胞的支架的方法。
该支架适合于负载细胞生长，并且通常包含纤维的多孔网络。纤维通常是聚合物纤维。本发明的支架可以是细长的或圆柱形的。
或者，可以将治疗剂与不同的载体材料混合。合适的材料包括水凝胶、聚合物泡沫和脱细胞组织，和/或藻酸盐。
在一些实施方案中，屏障膜，即第一层(1)可以被材料的外层，例如第二层(2)包围。外层(第二层)可以完全或部分围绕屏障膜(第一层)。通常，该材料的外层在生物相容性膜的顶部上形成另一层。外层可以起到促进体内粘附和血管形成的作用。外层可以由电纺丝纤维和/或其他载体支架材料(例如，水凝胶，明胶泡沫，脱细胞组织等)形成。
在细胞封装装置的背景下，该外层将在下面进一步讨论。
本发明的治疗组合物可用于更有效地将治疗细胞植入靶组织，例如受损或患病的组织。例如，这种治疗组合物能够为细胞提供进入体内最佳位置的通道。本发明的治疗组合物可以充当器官替代物。细胞可以是例如胰腺β细胞，并且治疗组合物可以充当人工治疗胰腺。或者，细胞可以是干细胞。
因此，该治疗组合物可用于治疗糖尿病，特别是治疗I型糖尿病。
在一些实施方案中，细胞类型或治疗可以与以下任何一种或多种相关。在一些实施方案中，治疗用途或细胞类型是与糖尿病细胞疗法相关的那些用途：不仅是胰腺β细胞，而且还有处于向它们发育的路径上的那些细胞，例如iPSC，hPSC和/或hES，胰腺祖细胞，内分泌祖细胞，和β细胞。
通常，在一些实施方案中，细胞类型可以是任何干细胞或祖细胞。实例可以是将分化成所需表型的细胞(包括干细胞或祖细胞)。
在一些实施方案中，所述疗法用于AMD(年龄相关性黄斑变性)。因此，在一些实施方案中，细胞类型可以是视网膜色素上皮细胞。
在一些实施方案中，该疗法用于血友病或癌症，尤其是血液癌，例如白血病。因此，在一些实施方案中，细胞类型可以是产生因子IX(FIX)和因子XIII的肝细胞。
在一些实施方案中，细胞可以是或包括一种或多种基因修饰的细胞。例如白细胞。在一些实施方案中，白细胞可以已经从患者或组织匹配物中提取并离体改造，然后返回患者。在一些实施方案中，该疗法用于ALS。因此，在一些实施方案中，细胞类型可以是星形胶质细胞。
该治疗可以包括将本发明的组合物通过外科手术植入人体或动物体内，例如肝脏附近。
本发明的治疗组合物可以有利地改善治疗细胞在体内的存活。
本发明的治疗组合物通常是细长的，并且可以例如是圆柱形的，因为这可以有助于通过注射或导管向组织的递送。但是，如将在下面进一步讨论的，治疗组合物原则上可以是任何形状。在一些实施方案中，其通常不是中空管的形状。
因此，治疗组合物可以具有多棱柱的形状。多棱柱可以例如是三棱柱、四棱柱、五棱柱、六棱柱、七棱柱、八棱柱、九棱柱或十棱柱。多棱柱可以例如是六棱柱。通常，多棱柱是直棱柱，例如可以是直三棱柱、直四棱柱、直五棱柱、直六棱柱、直七棱柱、直八棱柱、直九棱柱或直十棱柱。多棱柱可以例如是直六棱柱。多棱柱通常是直正棱柱，例如可以是直正三棱柱、直正四棱柱、直正五棱柱、直正六棱柱、直正七棱柱、直正八棱柱、直正九棱柱或直正十棱柱。多棱柱例如可以是直正六棱柱。
该治疗组合物可以具有圆柱体或多棱柱的形状。多棱柱可以例如如以上进一步定义的，例如可以是直正多棱柱。
当治疗组合物具有圆柱体或多棱柱的形状时，高度可以例如为5mm至10cm。圆柱体或多棱柱的高度通常为8mm至8cm，或例如1cm至6cm。
当治疗组合物具有圆柱体或多棱柱的形状时，圆柱体或多棱柱的直径通常为2mm至5cm。圆柱体直径的含义是众所周知的。多棱柱的直径也是众所周知的，其为任何一对顶点之间的最大距离。因此，多棱柱的直径是该棱柱的任何一个多棱面上的任何一对顶点之间的最大距离。因此，在六棱柱的情况下，尤其是在直正六棱柱的情况下，直径是从六棱面的顶点(或两侧的交点)开始测量的棱柱的任意一个六棱面，通过该面中心到达该面的相反顶点(面的两个相对侧相交)的直径。
圆柱体或多棱柱的直径可以例如为4mm至3cm，或者例如为6mm至2cm。
有利地，具有本文所述尺寸、高度和直径的治疗组合物通常足够大以负载细胞生长，其在所有三个维度上延伸足以提供3D细胞培养相对于2D细胞层的优势。
电纺丝通常产生多孔、非织造、纤维状聚合物膜的平板。在这种膜的工业生产期间，通常将它们收集在旋转鼓、扁平收集器上或以卷到卷的方式收集。为了将这种膜用作免疫保护性细胞封装装置，需要对其进行适当成形。这可以通过将两张板或一部分板结合在一起或将一张板的一部分折叠到其自身上来实现。可以通过本领域中已知的各种技术来实现粘结结合，例如激光焊接(Weber，M.，Hoheisel，A.&Glasmacher，B.(2016)。心脏瓣膜支架的激光焊接过程的自动控制(Automated control of the laser welding process ofheart valve scaffolds)，Current Directions in Biomedical Engineering，2(1)，301-305页)，声波焊接(Wirth，E.等，超声焊接作为电纺丝纳米纤维毡的接合工艺的初步研究(Preliminary Study of Ultrasonic Welding as a Joining Process for ElectrospunNanofibreMats.)，Nanomaterials，8，746(2018))，热焊接(You，Y.，Won Lee，S.，Jin Lee，S.&Park，W.H.电纺丝聚(l-乳酸)纳米纤维的热纤维间结合(Thermal interfibre bondingof electrospun poly(I-lactic acid)nanofibres)，Mater.Lett.60，1331-1333(2006))，溶剂结合(Rianjanu，A.，Kusumaatmaja，A.，Suyono，EA&Triyana，K.溶剂蒸汽处理改善电纺丝聚乙烯醇纳米纤维的机械强度(Solvent vapor treatment improves mechanicalstrength of electrospun polyvinyl alcohol nanofibres)，Heliyon 4，e00592(2018))或胶合(Musiari，F.等，电纺丝纳米纤维增强粘合力的可行性研究(Feasibility study ofadhesive bonding reinforcement by electrospun nanofibres)，ProcediaStruct.Integr.2，112-119(2016))。
此外，生产直径为几mm至cm的电纺丝材料的小尺寸管状结构是本领域众所周知的技术(Krishnan，L.等，新型电纺丝细胞递送媒介的血管化和细胞分离潜能(Vascularizatin and cellular isolation potential of a novel eletrospun celldelivery vehicle)，J.Biomed.Mater.Res.，A 102，2208-19(2014))。上述结合技术和小型管生产的结合可用于形成用于本发明的封闭的治疗装置。
在生产电纺丝材料之后，可以将其切成所需的尺寸和形状。然后可以将其折叠并粘贴到自身上(例如，通过声波焊接)，以生成最终的3维产品。或者，可以通过声波焊接将两件单独的电纺丝材料固定在一起，以制成包或袋。任选地，可以将另一层添加到最终产品中，例如，胶原纤维(例如，以胶原膜的形式)，其可以不同程度地包围电纺丝膜(例如，其可以部分或完全包围电纺丝膜，例如，其可以包围60、80或100％)。本发明进一步提供一种治疗组合物，其包含：(i)细胞、生物分子或其他活性剂；(ii)支架。生物分子或其他活性剂可以是药物、核酸、核苷酸、蛋白、多肽、抗体或外泌体。核酸可包含DNA、RNA、RNAi、SaRNA或SiRNA。任选地，治疗组合物包含(i)细胞，例如粘连治疗细胞，和(ii)支架。细胞可以布置在支架中的纤维的多孔网络内。细胞可以布置在支架的孔中。细胞可以布置(例如可以粘附)在支架的表面上。细胞可以布置在支架的孔中，也可以布置(例如，可以粘附)在支架的表面上。
支架的聚合物可以是与膜中纤维的聚合物相同或不同的聚合物。通常为相同的聚合物。在本发明的一个实施方案中，支架可以由胶原、胶原纤维或胶原海绵形成。合适的聚合物将在下文中进一步讨论。
在本发明的治疗组合物中，可以将膜布置在内部部分的至少一部分周围。
本发明还有利地提供一种用于封装治疗细胞并随后植入受试者体内并在必要时取回的装置。该装置是根据本发明的第一方面的治疗组合物的优选实施方案。****
该装置可以优选地包含：
封装的内部部分，其包含治疗剂；
如本文所公开的，封装内部部分的屏障膜层(第一层)；和
包围屏障膜层的外层(第二层)。
在本文中对外层的引用也可以理解为是指第二层。
装置的外层可以包含一个或更多个不同的层。
屏障膜阻止植入的治疗细胞逃逸到患者体内，并阻止患者的免疫细胞到达治疗细胞。
外层通常是细胞可渗透材料，例如支架材料，其允许与内部屏障膜相邻的血管形成。
在一个优选的实施方案中，外层包含较大直径(通常为1000-10000nm)的电纺丝纤维。外层通常具有大于膜层的孔隙率、孔径和平均纤维直径。
优选地，外层由电纺丝聚氨酯纤维形成，并且
(i)孔隙率为70至98％，优选80至95％；和/或
(ii)平均孔径为5至80μm，优选10至50μm；和/或
(iii)聚合物纤维的均值直径为1至10μm，优选2至8μm，最优选3至7μm。
优选地，外层由纤维，优选电纺丝聚氨酯纤维形成。外层可以是可吸收的或不可吸收的。或者，外层可以是水凝胶。在另一方面，其可以包含脱细胞组织。
内部部分任选地包含载体材料以及治疗剂。该材料可以是以上关于治疗组合物讨论的支架材料。内部部分材料本质上可以是纤维，例如电纺丝聚氨酯纤维。或者，它可以是水凝胶，泡沫或组织藻酸盐，明胶或胶原(任选地纤维或海绵)，或脱细胞组织。
优选地，内部部分(包括任何载体或支架)和/或外层(即第二层)可以包含由纤维形成的材料。这样的纤维通常包含生物相容性聚合物。可以使用任何合适的生物相容性聚合物，并且该生物相容性聚合物可以例如是天然聚合物或合成聚合物。在一些实施方案中，该聚合物是可生物侵蚀或可生物降解的聚合物。
上段中的内部部分(包括任何载体或支架)和/或外层(即第二层)的纤维可以例如包含以下任何聚合物：聚(L-丙交酯)；聚乙醇酸；聚羟基丁酸酯；聚苯乙烯；聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚酯氨基甲酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯腈；聚丙交酯；聚乙交酯；聚氨酯；聚碳酸酯；聚酰亚胺；聚酰胺；脂族聚酰胺；芳族聚酰胺；聚苯并咪唑；聚对苯二甲酸乙二酯；聚[乙烯-共-醋酸乙烯酯]；聚氯乙烯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙烯醇缩丁醛；聚偏二氟乙烯；聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)；醋酸纤维素；聚醋酸乙烯酯；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；聚丙烯酰胺；聚乙烯吡咯烷酮；聚苯硫醚；羟丙基纤维素；聚偏二氯乙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚酯，聚砜，聚烯烃，聚倍半硅氧烷，硅氧烷，环氧树脂，氰酸酯，双马来酰亚胺聚合物；聚酮，聚醚，聚胺，聚磷腈，聚硫化物，有机/无机杂化聚合物或其共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚丙交酯-共-聚(ε-己内酯)或聚(L-丙交酯)-共-聚(ε-己内酯)；或其共混物，例如聚乙烯醇和聚丙烯酸的共混物。
纤维可以包含可生物侵蚀或可生物降解的聚合物，例如选自聚(L-丙交酯)；聚乙醇酸；聚羟基丁酸酯和聚(酯-氨基甲酸酯)的聚合物。
纤维可替代地例如包含生物聚合物，或生物聚合物与合成聚合物的共混物。例如，可以使用以下生物聚合物以及生物聚合物与合成聚合物的共混物：
胶原；胶原/聚环氧乙烷；胶原/聚(ε-己内酯)；胶原/聚(丙交酯)-共-聚(ε-己内酯)；明胶；明胶/聚(ε-己内酯)；明胶/聚环氧乙烷；酪蛋白/聚乙烯醇；酪蛋白/聚环氧乙烷；脂肪酶；纤维素酶/聚乙烯醇；牛血清白蛋白/聚乙烯醇；萤光素酶/聚乙烯醇；α-胰凝乳蛋白酶；纤维蛋白原；丝；再生丝；再生Bombyx mori丝；Bombyx mori丝/聚环氧乙烷；丝素蛋白；丝素蛋白/壳聚糖；丝素蛋白/甲壳素；丝/聚环氧乙烷(同轴)；人造蜘蛛丝；几丁质；壳聚糖；壳聚糖/聚环氧乙烷；壳聚糖/聚乙烯醇；季铵化壳聚糖/聚乙烯醇；己酰壳聚糖/聚丙交酯；纤维素或醋酸纤维素。
纤维可替代地例如包含两种或更多种聚合物的共混物，共聚物(其可以例如是嵌段共聚物)或聚合物与无机材料的共混物。
两种或多种聚合物的这种共混物共混物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮/聚丙交酯共混物；聚苯胺/聚苯乙烯共混物；聚苯胺/聚环氧乙烷共混物；聚氯乙烯/聚氨酯共混物，聚[(间亚苯基亚乙烯基)-共-(2,5-二辛氧基-对亚苯基亚乙烯基)]/聚(环氧乙烷)共混物；聚[2-甲氧基-5-(2’-乙基己氧基)-1,4-亚苯基亚乙烯基](MEH-PPV)/聚苯乙烯共混物，聚苯胺/聚苯乙烯共混物；聚苯胺/聚碳酸酯共混物，聚对苯二甲酸乙二酯/聚对苯二甲酸乙二酯-共-聚间苯二甲酸乙二酯共混物，聚砜/聚氨酯共混物；壳聚糖/聚丙交酯共混物，聚乙交酯/甲壳质共混物和聚丙交酯/聚(丙交酯-共-乙交酯)共混物。
这种嵌段共聚物体系的非限制性实例包括聚丙交酯-b-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物；聚(丙交酯-共-乙交酯)-b-聚(环氧乙烷)嵌段共聚物；聚[(碳酸三亚甲基酯)-b-(ε-己内酯)]嵌段共聚物；聚苯乙烯-b-聚二甲基硅氧烷和聚苯乙烯-b-聚丙烯嵌段共聚物；聚苯乙烯-b-聚丁二烯-b-聚苯乙烯嵌段共聚物和聚苯乙烯-b-聚异戊二烯嵌段共聚物。
因此，纳米纤维可以例如包含在前面的段落中列出的任何材料。包含上述聚合物、共聚物以及两种或多种聚合物的共混物的纳米纤维支架可以通过电纺丝来生产，如在Greiner和Wendorff，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5670-5703中详述的。
本发明的治疗组合物或装置可进一步包含添加剂，优选与电纺丝材料的纤维混合。这样的添加剂可以包括生长因子，例如VEGF。替代地，添加剂可以是释氧材料，例如CaO2或血红蛋白。由于胰岛移植的一个重要问题是由于缺氧条件导致的胰岛过早死亡，因此使用释氧剂可以解决缺氧问题。替代添加剂包括交联剂。例如，钙离子用于水凝胶的交联。合适的添加剂可以选自：血红蛋白，过氧化物(例如H2O2、CaO2、MgO2、Li2O2、Na2O2)，过碳酸钠(Na2CO3)，全氟化碳，羟基磷灰石，磷酸三钙(促进骨骼生长的材料)，生长因子，过氧化氢酶和其他酶。在一些实施方案中，其他添加剂可以包括抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或银纳米颗粒。
生长因子的实例可以包括以下任意一种或多种：集落刺激因子(m-CSF，G-CSF，GM-CSF)，表皮生长因子(EGF)，促红细胞生成素(EPO)，成纤维细胞生长因子(FGF)，肝细胞生长因子(HGF)，肝癌衍生生长因子(HDGF)，白介素，角质形成细胞生长因子(KGF)，迁移刺激因子(MSF)，巨噬细胞刺激蛋白(MSP)，也称为类肝细胞生长因子蛋白(HGFLP)，肌生长抑制素(GDF-8)，神经调节蛋白(例如神经调节蛋白1、2、3或4)，神经营养蛋白(例如脑源性神经营养因子(BDNF)，神经生长因子(NGF)，神经营养蛋白-3或4)，胎盘生长因子(PGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，肾病酶(RNLS)，T细胞生长因子(TCGF)，血小板生成素(TPO)，转化生长因子，例如转化生长因子α(TGF-α)或β(TGF-β)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，血管内皮生长因子(VEGF)，或Wnt信号途径(Wnt Signalling Pathway)中涉及的因子。
特别地，生长因子可以是胰岛素和/或胰岛素样生长因子。还优选的是包括上述白介素的细胞因子。
添加剂可以存在于本发明的组合物或装置的任何组分层中。它优选存在于外部和/或内部部分。
通常，本发明的治疗组合物或装置中的细胞包含粘附治疗细胞。粘附细胞是能够粘附到经专门处理用于粘附细胞培养的培养容器上的细胞。粘附细胞的概念是本领域技术人员众所周知的。本领域技术人员能够识别细胞是否粘附。治疗细胞是能够具有治疗作用的细胞。治疗细胞通常是活细胞。治疗细胞通常是能够修复受损或患病组织的细胞。治疗细胞优选是自体的。换句话说，所述细胞优选来自下述患者：将向其体内施用所述细胞以修复受损或患病的组织。或者，细胞优选是同种异体的。换句话说，该细胞优选来自与上述将向其体内施用细胞以修复受损或患病组织的患者免疫学相容的患者。所述细胞可以是半同种异体的。半同种异体种群通常由两名或更多患者产生，这些患者在免疫学上与将要向其体内施用细胞的患者具有免疫相容性。换句话说，所有细胞优选在遗传上与将要向体内施用它们的患者相同，或者在遗传上充分相同，以使得细胞与将要向体内施用它们的患者在免疫学上相容。
该组合物通常包含一个以上的细胞，例如至少约2个、至少约5个、至少约10个、至少约20个、至少约30个、至少约40个、至少约50个、至少约100个、至少约200、至少约500个、至少约1000个、至少约2000个、至少约5000个、至少约10000个、至少约50000个、至少约100000个、至少约2×105个、至少约5×105个、至少约1×106个、至少约2×106个、至少约5×106个、至少约1×107个、至少约2×107个、至少约5×107个、至少约1×108个或至少约2×108个细胞。在一些情况下、组合物可包含至少1.0×107个、至少1.0×108个、至少1.0×109个、至少1.0×1010个、至少1.0×1011个或至少1.0×1012个细胞或甚至更多个细胞。
组合物中的细胞数通常取决于形状的大小。细胞数通常为约0.5×105至约3×105个，例如约1×105至约2×105个，特别是在本发明的圆柱形支架中，其长度为约4mm至约8mm，并且直径为约200μm至约500μm。
粘附治疗细胞可包含胰腺β细胞，例如β细胞聚集体。β细胞聚集体是两个或多个细胞的聚集体，其中至少一个是β细胞。β细胞聚集体的一个例子是Langerhans的胰岛。例如，可以从尸体供体胰腺中分离出Langerhans的胰岛。
本发明提供一种制造本发明的屏障膜、治疗组合物或装置的方法。在一个优选的实施方案中，可通过电纺丝将生物相容性膜制成片状膜。这样的片状膜然后可以容易地成形为最终的治疗组合物或装置。
或者，可以将本发明的膜结合到具有这些层的任何组合的现有结构的涂层中，并随后通过声波焊接、热密封、溶剂结合、胶合、激光焊接等进行密封。
在US20120115386A1中公开了用于制造纳米纤维非织造织物的合适方法。
本发明另外提供一种生产如本文所定义的本发明治疗组合物的方法，该方法包括在培养容器中组合(i)支架和(ii)细胞、生物分子或其他活性剂。(i)支架和(ii)细胞、生物分子或其他活性剂都可以如本文任何地方进一步定义的。
在一个实施方案中，用于产生本发明治疗组合物的方法包括在培养容器中组合(i)支架和(ii)粘附治疗细胞、药物、核酸、核苷酸、蛋白、多肽或外泌体。
生产本发明治疗组合物的方法可以例如包括：(i)结合支架，和(ii)使粘附治疗细胞在支架外部部分的表面和内部渗透并增殖，从而产生所述治疗组合物。
添加到容器中的细胞数通常对应于本发明组合物中应存在的细胞数。附着在支架上的添加细胞的比例可以通过从容器中取出支架并确定容器中剩余多少个细胞(如果有的话)来测量。培养细胞的技术是本领域技术人员众所周知的。
支架和细胞可以在任何合适的培养容器中组合。所述容器可以是烧瓶或平板的孔，例如标准的6孔、24孔或96孔板。这样的烧瓶和板可从以下来源商购获得：Corning，Fisher scientific，VWR供应商，Nunc，Starstedt或Falcon。
本发明进一步提供本一种发明的治疗组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
在所有情况下，治疗细胞优选地源自所述患者或同种异体供体。从患者体内提取细胞应能确保细胞自身不会被患者的免疫系统排斥。供体和受体之间的任何差异最终都将导致细胞清除，但不会是在修复受损或患病组织的至少一部分之前。
本发明的治疗组合物可以施用于任何合适的患者。患者通常是人类患者。患者可以是婴儿、少年或成人。可能已知患者具有受损或患病的组织，或怀疑具有受损或患病的组织。患者可能易患相关疾病或受伤，或有处于患这种疾病或受伤的风险。病人可能患有糖尿病。
细胞的转染是本领域众所周知的。通常用编码试剂的核酸转染细胞。例如，可以使用病毒颗粒或编码该试剂的其他载体。
核酸引起试剂在细胞中的表达。核酸分子将优选包含与编码该试剂的序列可操作地连接的启动子，该启动子是有活性的或可以在细胞中被诱导。
该组合物可以通过任何途径施用。合适的途径包括但不限于静脉内、肌内、腹膜内或其他合适的给药途径。所述组合物优选直接施用于受损或患病的组织。通过导管注射或插入是特别优选的。
如上所述，本发明的膜通过电纺丝形成。优选地，本发明中使用的任何支架也可以通过电纺丝生产。
在本发明的一个优选的实施方案中，提供一种生产生物相容性多孔膜的方法，该方法包括将纤维(优选地，纳米纤维)前体溶液电纺丝到收集基材上以生产包含热塑性聚氨酯聚合物纤维的非织造网络的生物相容性膜；其中所述纳米纤维前体溶液包含溶解在溶剂中的聚合物。
聚合物纤维的网络可包含单层纤维或多个(两个或更多)层。各层的孔隙率和每层内的孔径可以相同或不同。
电纺丝工艺可以容易地适于生产具有多层结构的膜。多层结构的生产将在下面进一步讨论。
因此，根据本发明的第一方面的膜可以具有梯度结构。这意味着膜的至少一个特征(例如：密度、硬度、孔隙率、纤维尺寸、孔径)从一侧到另一侧穿过膜体时会发生变化。通过在电纺丝过程中改变条件来改变特性。
如本文所述，典型的多层膜包含双层结构。当膜与支架组合时，在一些实施方案中，优选具有较小平均孔径的层与支架接触。这于是与支架一起形成三层结构。
膜中的聚合物纤维是通过电纺丝生产的，如下文进一步详述。形成支架的纤维(如下文进一步讨论)也可以通过电纺丝或通过本领域技术人员已知的其他合适方法形成，包括但不限于熔融纺丝、干纺、湿纺和挤出。电纺丝是优选的。
电纺丝的使用提供了某些优点。例如，批次间的可重复性，并且与当前的自动化设备兼容。此外，可以非常稳定地生产具有特定均值纤维直径和相对于均值的低标准偏差的聚合物(纳米)纤维。这提供了对孔隙率和孔径的控制。
膜和支架的聚合物纤维可包含相同的聚合物或不同的聚合物。如果它们是相同的聚合物，则该聚合物是聚氨酯。
支架的纤维可以与内部和/或外部部分的纤维相同或不同。在一些实施方案中，支架纤维与内部部分的纤维相同。在一些实施例中，支架纤维与外部部分的纤维相同(如果那些外部部分的纤维与内部部分的纤维不同)。例如，支架通常包含聚合物或例如由聚合物构成，所述聚合物都是可生物吸收和生物相容的，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)或聚己内酯(PCL)，也可以使用聚羟基丁酸酯或聚酯氨基甲酸酯。
更一般地，支架的纤维可以选自以下：
聚丙交酯；聚乙交酯；聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)；聚己内酯(PCL)；聚羟基丁酸酯；聚(ε-己内酯)；聚苯乙烯；聚乙烯；聚丙烯；聚环氧乙烷；聚酯氨基甲酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯腈；聚丙交酯；聚乙交酯；聚氨酯；聚碳酸酯；聚酰亚胺；聚酰胺；脂族聚酰胺；芳族聚酰胺；聚苯并咪唑；聚对苯二甲酸乙二酯；聚[乙烯-共-(乙酸乙烯酯)]；聚氯乙烯；聚甲基丙烯酸甲酯；聚乙烯醇缩丁醛；聚偏二氟乙烯；聚(偏二氟乙烯-共-六氟丙烯)；醋酸纤维素；聚醋酸乙烯酯；聚丙烯酸；聚甲基丙烯酸；聚丙烯酰胺；聚乙烯吡咯烷酮；聚苯硫醚；羟丙基纤维素；聚偏二氯乙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚酯，聚砜，聚烯烃，聚倍半硅氧烷，硅氧烷，环氧树脂，氰酸酯，双马来酰亚胺聚合物；聚酮，聚醚，聚胺，聚磷腈，聚硫化物，有机/无机杂化聚合物或其共聚物，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)；聚丙交酯-共-聚(ε-己内酯)或聚L-丙交酯-共-聚(ε-己内酯)；或其共混物，例如聚乙烯醇和聚丙烯酸的共混物。
在一些实施方案中，支架可以包含纤维形式或胶原海绵形式的胶原。由于胶原的高生物相容性，因此胶原支架是有用的。可以在一些实施方案中使用的胶原的替代物包括上面列出的聚合物和下面列出的可生物侵蚀或可生物降解的聚合物。
支架的纤维可以独立地包含可生物侵蚀或可生物降解聚合物或由其构成，该聚合物例如选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚羟基丁酸酯和聚(酯-氨基甲酸酯)。
支架的纤维可替代地例如独立地包含生物聚合物或生物聚合物与合成聚合物的共混物，或由其构成。
根据本发明的第一方面的膜可以包含多个层。例如，膜可包含1、2、3、4或5个不同的层。所述层可包括不同水平的孔隙率。
通常，本发明的膜中的多个层的厚度(深度)为约30μm至约1000μm。膜中的多个层可以例如具有约30μm至约800μm，例如约40μm至约600μm，或约50μm至约400μm，或50μm至200μm或50μm至150μm的厚度(深度)。膜中的多个层可具有例如约50μm至约200μm，或例如约80μm至约120μm的厚度(深度)。
膜中每一层的孔隙率和孔径可以如以上对于根据本发明的第一方面的膜所定义的。因此，每个层可以独立地具有等于或大于50％的孔隙率。此外，膜的每一层可独立地具有10μm至20μm的平均孔径。
电纺丝工艺本身是众所周知的，并且例如在以下评论文章中进行了描述：Z.-M.Huang等，Composites Science and Technology，63(2003)2223-2253以及Greiner和Wendorff，Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，5670-5703。本领域技术人员将知道如何适当地应用该技术。下面简要讨论。
电纺丝工艺通常包括将纤维前体溶液电纺丝到收集基材上或收集基材上的前一层上，同时以特定速度旋转收集基材，其中纤维前体溶液包含溶解在溶剂中的特定所需聚合物。
通常，在进行电纺丝时，将要用来制备纤维网络的聚合物或聚合物共混物溶解在适当的溶剂中，直到获得所需浓度的均匀溶液为止。聚合物溶液的浓度通常必须足够高以实现足够的链缠结，以便形成连续纤维。然后通常将聚合物溶液装入连接至导电(通常为金属)毛细管的容器(通常为注射器)中。毛细管连接至高压(通常连接至高压直流电源的正极)，并且与接地的收集装置保持固定距离。收集装置可以是金属的，并且通常覆盖在纤维沉积于其上的收集基材中。收集装置优选地是可旋转的，以确保材料的均匀沉积。通常通过使聚合物溶液以固定的流速通过金属毛细管，同时向毛细管施加高压，以在毛细管和收集装置之间建立电场，来生产纤维。施加的电压应足够高，以克服毛细管尖端处的聚合物液滴的表面张力。当电荷在液滴的表面累积时，必须增加表面积以容纳额外的电荷，这是通过从液滴中形成泰勒锥而产生的，然后从中提取出连续纤维。当纤维向着接地的收集器行进时，溶剂迅速蒸发，并且由于射流上表面电荷的哥伦布排斥力而引起的不稳定性，使纤维进一步伸长。由高电荷密度引起的射流中的不稳定性导致射流快速甩动，从而产生纳米/微米直径的实心(干)长丝。如果需要在基材上形成随机的非织造纤维层，则使收集器缓慢旋转(例如以约100rpm的速度)。或者，如果需要一层排列的纤维，收集器可以更高的速度旋转(例如以约2500rpm的速度)。可以通过改变沉积过程中的旋转速度来沉积从随机排列的非织造层到高度排列的纤维层的多个不同的纤维排列的层。在已经沉积固定量的材料以产生具有特定期望厚度的一层或多层之后，干燥该层或多层以从纤维中去除任何残留的溶剂/水分。通常，将其在真空下干燥，例如在室温(约25℃)下干燥24-48小时。
可以在纤维前体溶液或在电纺丝工艺中使用的溶液中使用任何合适的聚合物。所使用的聚合物可以是以上关于膜或支架列出的任何聚合物。所有这些聚合物均可用于电纺丝工艺中，以产生纳米纤维的多孔三维网络，详细信息请参见Greiner和Wendorff，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46，5670-5703。
可以在纳米纤维前体溶液中使用任何合适的溶剂。电纺丝中可以使用多种溶剂，包括例如水和极性、非极性、质子和非质子的有机溶剂。选择溶剂以适合所使用的聚合物或共混物，特别是使得可以获得所需浓度的聚合物的均匀溶液。
溶液中聚合物的浓度应足够高以实现足够的链缠结，以便形成连续的纤维。通常，所述溶剂中聚合物的浓度为约1wt％至约20wt％。所述溶剂中聚合物的浓度可以例如为约2wt％至约10wt％。例如，所述溶剂中聚合物的浓度可以为约3wt％至约5wt％。
通常，纤维形成模块的分配毛细管具有约0.5mm至约1.0mm的内径。
为了确保在收集基材上的均匀沉积，电纺丝通常还包括在所述沉积期间使纤维收集装置的至少一部分相对于纤维形成模块运动。因此，通常，电纺丝还包括在所述沉积过程中移动纤维收集装置的至少一部分。
继续在收集基材上沉积多层，直到获得具有特定期望厚度的多层为止。多层的厚度可以如在上文中对本发明的膜进一步定义的那样，并且例如可以为约30μm至约1000μm，或例如约50μm至约200μm或150μm，例如约80μm至约120μm。
因此，通常执行在施加所述电压的同时通过分配毛细管进给所述纤维前体溶液的步骤，直到所述支架前体的多个层的厚度具有合适的厚度为止。
通常，纤维前体溶液通过分配毛细管进料的流速为100μl/hr至3000μl/hr。更典型地，其为400μl/hr至2500μl/hr，例如约2000μl/hr。
分配毛细管和收集基材之间的距离通常为200mm至400mm。更典型地，其为200mm至300mm，例如约250mm。
施加在分配毛细管和纤维收集装置之间的电压通常为2kV至15kV。更典型地，其为4kV到10kV，例如约5-8kV。
通常，电纺丝是在22℃至28℃的温度下进行的。更典型地，电纺丝在23℃至27℃，例如约25℃的温度下进行。
通常，电纺丝是在相对湿度为20％至45％的空气中进行的。电纺丝可以例如在相对湿度为35％至45％，例如约40％的空气中进行。
生产膜或支架的电纺丝工艺可以进一步包括：干燥由此生产的多层聚合物纤维以去除残留的溶剂；将聚合物纤维的多个层切割成细长条，从而产生所述支架前体。通常，将支架前体在真空下干燥。通常，干燥在室温下在真空下进行。
通常，电纺丝工艺还包括：从收集基材去除由此产生的膜或支架。收集基材通常包含离型纸片，铝箔，或硅酮涂覆的板。
本发明还可以由以下进一步的方面来定义：
本发明的另一方面还提供一种治疗组合物，其包含内部部分和完全或部分包围内部部分的生物相容性膜；其中所述生物相容性膜包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络。可以将上述膜配制成充当细胞封装装置，选择性地允许例如营养物的试剂通过，但不允许细胞通过。
本发明的另一方面还提供一种包含至少两个层的膜，其中
(i)第一层为生物相容性膜，其包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络；和
(ii)设置在第一层上的第二层。
本发明的另一方面还提供一种生物相容性膜，该膜包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络，其用于免疫保护治疗细胞的方法中。
在本发明的另一方面，还提供如上所定义的膜或治疗组合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
本发明的另一方面还提供用于生产根据本发明的第一方面的治疗组合物的方法，该方法包括：
(i)电纺丝工艺，以生产生物相容性膜，该膜包含热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络；和
(ii)模制该生物相容性膜以产生其中内部部分被完全或部分包围的治疗组合物。
除非另有说明，否则以下内容适用于本发明的任何方面。在一些实施方案中，生物相容性膜的孔隙率大于或等于50％，优选为50％至80％。
在一些实施方案中，生物相容性膜的平均孔径小于5μm，并且平均孔径优选小于2μm。
在一些实施方案中，生物相容性膜的厚度为10至250μm，优选为10至150μm或20至150μm，最优选为50至150μm或50至200μm。
在一些实施方案中，聚合物纤维的均值直径小于700nm，优选小于600nm，优选小于500nm，并且最优选为100-500nm，甚至更优选为50-500nm。
在一些实施方案中，生物相容性膜是不可生物降解的。
在一些实施方案中，生物相容性膜包含双层结构。在一些实施方案中，双层被布置成使得具有较高孔隙率的层朝内，例如朝向伤口部位，而较低孔隙率层朝外，以防止细菌和例如微粒进入伤口部位，同时最好仍然允许氧气和/或水进入伤口部位。这种设置例如在内部伤口护理中，例如牙周炎、神经鞘、疝修补片、人造骨膜和/或瘘管中，可能是有用的。这样，还提供相应的内部伤口护理装置。这也可以包括本文所述的任何添加剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含治疗剂，其中治疗剂优选在内部部分，并且优选其中治疗剂选自：治疗细胞、药物、核酸、核苷酸、蛋白、多肽、抗体、颗粒例如脂质纳米颗粒、细胞外囊泡或外泌体，任选地，其中核酸包含DNA、RNA、RNAi、SaRNA或SiRNA。
在一些实施方案中，所述组合物还包含在其上或其中布置治疗剂的载体，优选其中治疗剂附着于载体的表面，布置在载体的孔中或二者兼有。
在一些实施方案中，所述生物相容性膜完全或部分包围载体。
在一些实施方案中，所述载体包含聚合物纤维的多孔非织造网络，或水凝胶、明胶、胶原海绵或脱细胞组织。
在一些实施方案中，所述组合物包含细胞，其中所述细胞优选是胰腺β细胞或胰岛细胞。
在一些实施方案中，所述组合物还包含布置在生物相容性膜的外表面上的外层，优选其中外层由电纺丝纤维、优选聚氨酯纤维形成，和/或包含水凝胶、明胶或胶原海绵或脱细胞组织。
在一些实施方案中，外层的孔隙率高于生物相容性膜的孔隙率，和/或其中外层的均值平均纤维直径大于生物相容性膜中的均值平均纤维直径，和/或其中外层的平均孔径大于内层的平均孔径。
在一些实施方案中，外层由电纺丝聚氨酯纤维形成，并且
(i)孔隙率为70至98％，优选为80至95％；和/或
(ii)平均孔径为5至80μm，优选为10至50μm；和/或
(iii)聚合物纤维的均值直径为1至10μm，优选为2至8μm，最优选为3至7μm。
在一些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种添加剂，其中优选将添加剂置于载体或外层(如果存在的话)内，另外其中添加剂选自生长因子例如VEGF，交联剂，生长因子，过氧化氢酶和其它酶；或释氧材料例如CaO2或血红蛋白，过氧化物(例如H2O2、CaO2、MgO2、Li2O2、Na2O2)，过碳酸钠(Na2CO3)，全氟化碳，羟基磷灰石，磷酸三钙(促进骨骼生长的材料)，最优选CaO2和/或MgO2，其可以在藻酸盐水凝胶中用作交联剂；过氧化氢酶还优选与释氧材料组合，所述释氧材料有利地清除任何释放的有毒过氧化氢。
本发明的另一方面还提供一种包含至少两个层的膜，其中(i)第一层为生物相容性膜，其包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络；(ii)设置在第一层上的第二层。在一些实施方案中，第一层被定义为具有大于或等于50％，优选50％至80％的孔隙率；具有小于5μm的平均孔径；具有10至150μm，优选20至150μm，最优选50至150μm或50至200μm的厚度；或其中聚合物纤维的均值直径小于700nm，优选小于600nm，优选小于500nm，和最优选100-500nm，甚至更优选50-500nm的生物相容性膜。在一些实施方案中，第二层还包含设置在生物相容性膜的外表面上的外层，优选地其中外层由电纺丝纤维、优选聚氨酯纤维形成，和/或包含水凝胶、明胶或胶原海绵，或脱细胞组织；其孔隙率高于生物相容性膜的孔隙率，和/或其中外层的均值平均纤维直径大于生物相容性膜中的均值平均纤维直径，和/或其中外层的平均孔径大于内层的平均孔径；和其中其由电纺丝聚氨酯纤维形成，和(i)孔隙率为70至98％，优选80至95％；和/或(ii)平均孔径为5至80μm，优选10至50μm；和/或(iii)聚合物纤维的均值直径为1至10μm，优选2至8μm，最优选3至7μm。在一些实施方案中，该膜还包含一种或多种添加剂，其中添加剂优选选自：生长因子例如VEGF，交联剂，生长因子，过氧化氢酶和其它酶；或释氧材料例如CaO2或血红蛋白，过氧化物(例如H2O2、CaO2、MgO2、Li2O2、Na2O2)，过碳酸钠(Na2CO3)，全氟化碳，羟基磷灰石，磷酸三钙(促进骨骼生长的材料)，最优选CaO2和/或MgO2，其可以在藻酸盐水凝胶中用作交联剂；过氧化氢酶还优选与释氧材料组合，所述释氧材料有利地清除任何释放的有毒过氧化氢。
具体实施方式
在下面的实施例中进一步说明本发明。
实施例1
热塑性芳族聚碳酸酯基聚氨酯(PU)(Chronoflex，美国Advansource)用于通过电纺丝制造装置前体/膜。制备在六氟-2-丙醇(HFIP)(Sigma Aldrich，UK)中含有5.0wt％或25wt％的PU的溶液。
装置前体包含两个不同的电纺丝纤维层，即非织造顶层和底层。以恒定的进料速率8.333×10^(-7)L/s，通过注射泵将聚合物溶液输送至底层和顶层，制备电纺丝支架前体，并以+5kV DC-+8kV的加速电压垂直进行电纺丝。在气候控制的电纺丝机(LE-100，Bionicia，西班牙)中，温度和相对湿度保持恒定(分别为25℃和40％RH)。将纤维收集在离型纸上，该离型纸包裹在距离针尖20cm处的旋转收集器周围。在制备顶部和底部非织造层时，使收集器以200rpm的速度旋转。还使用可编程电动平台以40mm/s的平移(translation)速度施加纵向平移。电纺丝进行270分钟以制造所需的片材厚度，即装置前体的所需厚度。
纤维直径和支架形态表征通过扫描电子显微镜(SEM)(配备有Fibremetric软件的Phenom G2 Pro，Phenom World，荷兰)进行，使用多幅图像的自动图像表征来确定均值纤维直径和相对标准偏差。Fibremetric软件会自动在捕获的SEM图像中识别纤维的位置，并在特定位置测量每根纤维的直径20次。通常，每个图像执行约100次此类测量。纤维的直径也可以通过手动测量/分析多个SEM图像来获得。
底层上的纤维的平均纤维直径为600nm，公差为±30％。顶层上的纤维的平均纤维直径为5μm，公差为±40％。片的厚度使用测微器来测量。材料的目标平均厚度为150μm，公差为±20％。
将纤维垫在25℃下于～10mbar的真空烘箱中干燥24小时，以减少制造过程中残留的残留溶剂量。
附图说明了这些层。以T结尾的文件(图1)为顶层，而以B结尾的文件(图2)为底层。最后一张图片(图3)为两个层都可见的组合。
实施例2
电纺丝
热塑性芳族聚碳酸酯基聚氨酯(PU)(Chronoflex，美国Advansource)用于通过电纺丝制造装置前体/膜。制备了在六氟-2-丙醇(HFIP)(英国Sigma Aldrich)中含有4wt％的PU的溶液。通过经由注射泵以15mL/h的恒定进料速率输送聚合物溶液来制备电纺丝前体，并以+20kV DC-+8kV的加速电压垂直进行电纺丝。在气候控制的电纺丝机(LE-100，Bionicia，西班牙)中，温度和相对湿度保持恒定(分别在25℃和40％RH)。将纤维收集在离型纸上，该离型纸包裹在距离针尖25cm的旋转收集器周围。收集器以100rpm的速度旋转。还使用可编程电动平台以40mm/s的平移速度施加纵向平移。电纺丝进行250分钟以制造所需的片材厚度，即装置前体的所需厚度。
纤维直径、孔径和支架形态表征通过扫描电子显微镜(SEM)(配备有Fibremetric软件的Phenom G2 Pro，Phenom World，荷兰)进行，使用多幅图像的自动图像表征来确定均值纤维直径和平均孔径直径。Fibremetric软件会自动在捕获的SEM图像中识别纤维的位置，并在特定位置测量每根纤维的直径20次。通常，每个图像执行约100次此类测量。纤维的直径也可以通过手动测量/分析多个SEM图像来获得。Fibremetric软件还自动测量纤维之间的自由空间面积，以作为孔径的度量。使用公式1将所得数据转换为平均孔径，假定为圆形孔是常规实践。
公式1：用于将平均孔面积(A)转换为平均孔径(d)的公式。
纤维的平均纤维直径为445nm，公差为±190nm。平均孔径为1.5μm±0.8μm。片的厚度使用测微器来测量。材料的目标平均厚度为160μm，公差为±20％。图1显示了使用上述方法生产的纤维的扫描电子显微照片。
将纤维垫在25℃下于～10mbar的真空烘箱中干燥24小时以上，以减少制造过程中残留的残留溶剂量。
后处理
包围固体成分：
使用声波焊机将支架制成概念(concept)治疗组合物的各种检验品(proof)。将电纺丝前体切成特定尺寸并折叠，然后声波焊接至自身(图5a-c)。将商品化的脱细胞胶原膜(Chondro-
Geistlich)包裹/包围到不同程度，即
和100％。
包围液体成分：
通过将1wt％的透明质酸分散在蒸馏水和异丙醇的50/50混合物中来制备水凝胶。将混合物在辊式混合器上均化24小时。如上所述，使用声波焊机产生一个空的“袋”，其中一个小的入口保持打开状态。将水凝胶充入注射器中并注射到“袋”中，然后再次使用声波焊机封闭入口并形成完全包围的治疗组合物。参见图6A和6B。
细胞工作：
研究显示，在用被设计成添加到外部环境时诱导蛋白分泌的试剂刺激细胞之后，从电纺丝前体材料制成的“袋”中所含细胞中释放分泌蛋白。
实验设计概述：
THP-1细胞是一种免疫衍生的细胞系，当用适当的试剂脂多糖(LPS)刺激时，会分泌白介素IL-8。分泌的IL-8水平与给予细胞的LPS浓度成正比。可以使用基于ELISA的免疫测定法检测IL-8。因此，在袋周围的培养基中检测到IL-8证明电纺丝材料允许分泌的蛋白，例如IL-8穿过膜。为了检查细胞从“袋”中的“逸出”，我们在实验结束时测量了培养基中ATP的水平。ATP是由细胞以“及时”(just in time)的方式制造的，并且不会被分泌，因此，在外部培养基中检测到ATP意味着细胞对外部环境的污染。
方法
如上所述，将电纺丝材料折叠并沿边缘焊接，形成沿一个短边具有开口的包。每个包设计成可在24孔板中直立放置。使用镊子将包放入24孔板中，每孔一个包，使得包由孔板的壁支撑，开口向上以允许将含有细胞的培养基放置在包中。
使用THP-1细胞，一种非粘附细胞类型用于研究。在T175cm2烧瓶中培养THP-1细胞的储备液。使用Luna细胞计数仪对这些细胞的等分试样进行计数，并稀释至每毫升200,000个细胞的浓度，然后将500μl的这种储备液放入包的开口中(每孔每t-bag为100,000个细胞)。另外，将1ml相同的培养基(无细胞)快速放入孔中，但在包的外面。然后将装有这些包的24孔板在37℃、5％的CO2和95％湿度下培育24小时。
24小时后，通过从每个孔中取出500μl培养基并重新施用500μl含2×浓度LPS的培养基，将各种浓度的脂多糖(LPS-细菌细胞壁提取物)添加到包外部的培养基中。然后将板重新培育24、48、72和96小时，并且在每个时间点从外部溶液中取出一小份培养基(70μl)，并冷冻(-30℃)以备后用。
检测培养基中的IL-8
使用基于板的ELISA系统检测从细胞释放到培养基中的IL-8的水平。简要地说，根据制造商的说明，免疫吸附板涂有人IL-8的一级抗体。将在确定的时间点从外部环境中取出的等分试样培养基(20μl)添加至免疫测定板，并使其在4℃下与涂布抗体的板相互作用过夜。然后用缓冲液洗涤孔以去除培养基和未结合的物质，并将用辣根过氧化物酶(HRP)标记的二级抗体添加到所有孔中，洗涤以去除未结合的二级抗体，然后用HRP底物处理。因此，HRP信号与培养基中IL-8的量成正比。图7显示各种实验条件下测得的IL-8信号。数据显示，添加的LPS数量会导致THP-1细胞的剂量响应，并且“袋”允许IL-8和LPS都通过膜。袋的内部为细胞提供了良好的环境，并且细胞在实验过程中保持存活。
ATP检测
为了检测从包中释放到外部环境中的细胞，在实验结束时，使用镊子将包从孔板上物理取出，并放入单独的板中。将来自每个孔的培养基用1ml移液器混合，并转移到1.5ml离心管中，每个孔一个管。将试管在800G离心5分钟以沉淀试管中的任何细胞。通过小心吸出来除去培养基，在试管中留少量(约50μl)。然后使用Promega ATP GLO检测试剂(按照制造商规程)检测每个试管中的ATP浓度。只有在试管中存在细胞时，ATP才会存在，因此该读数与试管中的细胞数成正比。图8显示在除去包(标有星号)的情况下对孔中ATP的检测以及在存在细胞的情况下对ATP的检测。数据清楚地表明，在整个实验过程中，没有细胞能够逃脱该袋。
分析后目视检查孔
除检测ATP外，在除去培养基后，用显微镜目视检查24孔微孔板，以识别粘附到孔中或在吸出培养基后残留在板中的任何细胞。没有检测到细胞。
实施例3
准备外表面具有较大直径纤维的包或袋
将图9中所示的生物相容性膜(4)的平板折叠成图11中的包或袋(5)，使得具有较大直径纤维的层(2)朝外，从而可与向其中提供包或袋(5)的患者皮下环境接触。具有较小直径纤维的层(1)朝内，以便可与放置在包或袋(5)内的治疗剂(在这种情况下为细胞(3))接触。
实施例4
准备内表面上具有较大直径纤维的包或袋
如以上实施例3，但是将图9中所示的生物相容性膜(4)的平板折叠成图10中的包或袋(6)，使得具有较大直径纤维的层(2)朝内，以便可与放置在包或袋(6)中的治疗剂(在这种情况下为细胞(3))接触。具有较小直径纤维的层(1)朝外，从而可与向其中提供包或袋(6)的患者皮下环境接触。
实施例5
准备双凹盘形状的包或袋
以实施例2或3为起点，如图12所示，可以增强袋或包的设计，使其类似于双凹盘(9)。在图12中，生物相容性膜(4)已经被折叠(以2D形式，但同样适用于3D)形成一种布局，使具有较小直径纤维的层(1)朝外，以便可与向其中提供包或袋(5)的患者皮下环境接触。在该实施方案中，将生物相容性膜折叠并以使得所得包或袋(9)为双凹盘的方式制备，该双凹盘包含内部部分(7)，其本身包含治疗剂(在这种情况下为负载在载体(8)上的细胞(3))。图12显示一个实施例，其中最外层包含直径较小的纤维；相反的情况是，各层交换，直径较大的纤维在外表面，采用相应的相似结构。例如，可以通过在双凹盘的周围提供结构，使用合适材料的O形环来帮助形成和保持双凹盘的形状。
实施例6
制备三层膜和相关的包或袋
如图13A所示，可以通过电纺丝形成三层生物相容性膜(10)，其在具有较大直径纤维的两个层(2)之间包含具有较小直径纤维的层(1)。该三层膜(10)可以以与上述双层膜相同的方式用于形成包或袋，从而产生如图13B所示的三层包或袋，该三层包或袋由折叠三层膜(10)(以2D形式，但同样适用于3D)形成，以形成包或袋(11)，其中具有较大直径纤维的外层(2)可与向其中提供所述包或袋的患者皮下环境接触，并且具有较大直径纤维的内层(2)可与包含所述治疗剂(在这种情况下为负载在载体(8)上的细胞(3))的内部部分(7)接触。具有较小直径纤维的层(1)位于具有较大直径纤维的两个层(2)之间，并且理想地既不直接接触患者的外部皮下环境也不接触包或袋的内部部分(7)。
Claims (30)
1.一种治疗组合物(5，6)，其包含内部部分(7)和完全或部分包围所述内部部分的生物相容性膜(4，10)；其中该生物相容性膜包含至少两个层：
热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络的第一层(1)，其通过电纺丝形成并且具有大于或等于50％的孔隙率；小于5μm的平均孔径；并具有10至250μm的厚度；和
通过电纺丝形成的热塑性聚合物纤维的多孔非织造网络的第二层(2)，该第二层(2)的孔隙率基本上等于或高于第一层(1)的孔隙率；和/或其中第二层(2)的均值平均纤维直径大于第一层(1)的均值平均纤维直径；和/或其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径；和
其中内部部分(7)包含治疗剂(3)。
2.根据权利要求1所述的治疗组合物，其中所述生物相容性膜(4，10)为袋或包(5，6，11)的形式，其部分或完全封装包含所述治疗剂(3)的内部部分(7)。
3.根据权利要求2所述的治疗组合物，进一步包含载体(8)，所述治疗剂(3)布置在载体(8)上或载体(8)中，优选其中所述治疗剂(3)为：
附着在载体(8)的表面上；
布置在载体(8)的孔中；和/或
封装在载体(8)内。
4.根据权利要求2或3所述的治疗组合物，其中所述袋或包(6)被布置成使得所述第一层(1)面向所述封装的内部部分(7)以及任选的所述治疗剂(3)，或与其接触；而第二层(2)朝外。
5.根据权利要求2所述的治疗组合物，其中所述袋或包(5)被布置成使得所述第一层(1)朝外；而所述第二层(2)面向封装的内部部分(7)以及任选的治疗剂(3)，或与其接触。
6.根据权利要求3所述的治疗组合物，其中所述袋或包(5)被布置成使得所述第一层(1)朝外；而所述第二层(2)面向封装的内部部分(7)、载体(8)和任选的治疗剂(3)，或与其接触。
7.根据权利要求2或3所述的治疗组合物，其中所述生物相容性膜(10)包含三层：第一层(1)设置在两个第二层(2)之间，当生物相容性膜(4)为袋或包(11)的形式时，其中所述内部部分(7)设置在第二层(2)之一的朝内表面；两个第二层(2)中的另一个提供朝外表面；并且其中载体任选地设置在内部部分(7)内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述第一层(1)的孔隙率为50％至90％，任选地为50％至80％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述第一层(1)具有小于2μm的平均孔径。
10.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述第一层(1)的厚度为10至150μm，优选20至150μm，最优选50至150μm或50至200μm。
11.根据前述权利要求中任一项的治疗组合物，其中第一层(1)的聚合物纤维的均值直径小于700nm，优选小于600nm，优选小于500nm，并且最优选为100-500nm，甚至更优选为50-500nm。
12.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述第二层(2)是或包含聚氨酯或任何其他生物相容性热塑性聚合物或聚合物共混物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述生物相容性膜(4，10)的第一层(1)和/或第二层(2)是不可生物降解的。
14.根据前述权利要求中任一项的治疗组合物，其中所述治疗剂(3)选自：治疗细胞、药物、核酸、多核苷酸、蛋白、多肽、抗体、颗粒例如脂质纳米颗粒、细胞外囊泡或外泌体，任选地其中多核苷酸包含DNA、RNA、RNAi、saRNA或siRNA。
15.根据权利要求3所述的治疗组合物，其中所述生物相容性膜(4)完全或部分包围所述载体。
16.根据权利要求3或15所述的治疗组合物，其中所述载体(8)包含聚合物纤维的多孔非织造网络，或水凝胶、明胶、胶原(任选地纤维或海绵)或脱细胞组织。
17.根据前述权利要求中任一项的治疗组合物，其包含细胞(3)，其中所述细胞优选为胰腺β细胞或胰岛细胞。
18.根据权利要求4或7所述的治疗组合物，其中所述朝外的第二层进一步包含水凝胶、明胶或胶原(任选地纤维或海绵)或脱细胞组织。
19.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其中所述第二层(2)由电纺丝纤维形成，并且
(i)孔隙率为70至98％，优选80至95％；和/或
(ii)平均孔径为5至80μm，优选10至50μm；和/或
(iii)聚合物纤维的均值直径为1至10μm，优选在2至8μm，最优选3至7μm。
20.根据前述权利要求中任一项的治疗组合物，其中
(i)与第一层(1)的孔隙率相比，第二层(2)的孔隙率在第一层(1)孔隙率的至少120％、110％、100％的范围之内，任选地为100％至110％，100％至150％，100％至175％，或100％至190％，或100％直至199％或200％；和/或
(ii)第二层(2)的平均孔径/直径是第一层(1)的孔径/直径的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍；和/或
(iii)第二层(2)的聚合物纤维的均值直径为第一层(1)直径的至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。
21.根据前述权利要求中任一项所述的治疗组合物，其进一步包含一种或多种添加剂，其中所述添加剂优选布置在所述载体(8)内或所述第一层(1)或所述第二层(2)中的一个或两个内，其中添加剂选自：生长因子例如VEGF，交联剂，生长因子，过氧化氢酶和其他酶；或释氧材料，例如CaO2或血红蛋白，过氧化物(例如H2O2、CaO2、MgO2、Li2O2、Na2O2)，过碳酸钠(Na2CO3)，全氟化碳，羟基磷灰石，磷酸三钙(促进骨骼生长的材料)，最优选CaO2和/或MgO2。
22.一种包含至少两个层的膜，其中：
(i)第一层(1)为生物相容性膜，其包含通过电纺丝形成的热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络，其中所述生物相容性膜的孔隙率大于或等于50％；平均孔径小于5μm；且厚度为10至250μm；和
(ii)第二层(2)设置在第一层上，并且其中第二层(2)是通过电纺丝形成的热塑性聚合物纤维的多孔非织造网络，第二层(2)的纤维可以是或可以不是聚氨酯，第二层(2)的均值平均纤维直径大于第一层(1)的均值平均纤维直径，和/或其中第二层(2)的平均孔径大于第一层(1)的平均孔径。
23.根据权利要求22所述的膜，其中所述第一层(1)和/或所述第二层(2)如权利要求1至21中任一项所限定。
24.根据前述权利要求中任一项的膜或治疗组合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。
25.根据权利要求24的膜或治疗组合物，其用于免疫保护治疗细胞的方法或用于治疗(优选I型)糖尿病的方法中。
26.一种治疗有需要的人或动物体的方法，包括对人或动物体给予治疗有效量的根据前述权利要求中任一项的治疗组合物或膜。
27.一种包含根据权利要求1至21中任一项所述的治疗组合物的装置，其中所述内部部分(7)包含胰腺β或胰岛细胞，并具有或不具有载体材料(8)。
28.一种包含根据权利要求1至21中任一项所述的治疗组合物的装置，其中所述内部部分(7)包含肝细胞。
29.一种包含根据权利要求1-21中任一项的治疗组合物的装置，其中所述内部部分包含红细胞和/或白细胞，优选工程化白细胞，例如CAR-T细胞。
30.一种制备根据权利要求1-21中任一项的治疗组合物的方法，包括：
(i)电纺丝工艺，以生产包含热塑性聚氨酯聚合物纤维的多孔非织造网络的生物相容性膜(4)；和
(ii)使生物相容性膜成形以产生其中内部部分(7)被全部或部分包围的治疗组合物；任选地通过焊接边缘进行所述成形。
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