CN112778213B - 一种嘧啶衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属化学领域，具体的说是一种嘧啶衍生物，及所述衍生物在治疗癌症疾病、用作杀菌剂药物的应用。嘧啶衍生物结构如通式I所示；式中各取代基的定义见说明书。本发明的化合物具有治疗癌症与广谱杀菌活性。

Description

一种嘧啶衍生物及其应用
技术领域
本发明属化学领域，具体的说是一种嘧啶衍生物，及所述衍生物在治疗癌症疾病、用作杀菌剂药物的应用。
背景技术
专利WO2018019252公布了如下通式所示的嘧啶类化合物通式及具体化及具体化合物11，作为癌症治疗的作用。
Figure BDA0002265055380000011
但，本发明结构所示的嘧啶类化合物并未有相关报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种嘧啶衍生物，及所述衍生物在治疗癌症与广谱杀菌的应用。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐；所述通式I结构如下:
Figure BDA0002265055380000012
式I中
X选自CH或N；
R1选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C12烷硫基、卤代C1-C12烷硫基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、卤代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、卤代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、卤代C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、卤代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、卤代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷基羰基氧基、卤代C1-C12烷基羰基氧基、C1-C12烷氧基羰基氧基、卤代C1-C12烷氧基羰基氧基、C1-C12烷基磺酰基氧基、卤代C1-C12烷基磺酰基氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基或卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基；
R2选自H、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、C2-C12烯基、卤代C2-C12烯基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C12烷硫基、卤代C1-C12烷硫基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、卤代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、卤代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、卤代C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、卤代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、卤代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷基羰基氧基、卤代C1-C12烷基羰基氧基、C1-C12烷氧基羰基氧基、卤代C1-C12烷氧基羰基氧基、C1-C12烷基磺酰基氧基、卤代C1-C12烷基磺酰基氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基或卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基；
或，R3和R4与相连的嘧啶环组成含C、N、O或S的五元、六元、七元或八元的芳环、杂芳环、环烷烃或杂环烷烃；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的含C、N、O或S的五元、六元的芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或卤代C1-C12烷氧基，C1-C12烷基氨基或卤代C1-C12烷基氨基；
或，R6、R7与其相连的N还可以组成含C、N、O或S的三元、四元、五元、六元、七元或八元杂环烷烃；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C12烷硫基、卤代C1-C12烷硫基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烯氧基、卤代C2-C12烯氧基、C2-C12炔氧基、卤代C2-C12炔氧基、C1-C12烷基磺酰基、卤代C1-C12烷基磺酰基、C1-C12烷基羰基、卤代C1-C12烷基羰基、C1-C12烷氧基羰基、卤代C1-C12烷氧基羰基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷基羰基氧基、卤代C1-C12烷基羰基氧基、C1-C12烷氧基羰基氧基、卤代C1-C12烷氧基羰基氧基、C1-C12烷基磺酰基氧基、卤代C1-C12烷基磺酰基氧基、C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基或卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷氧基。优选，嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X选自CH或N；
R1选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、卤代C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、卤代C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；
R2选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯基或卤代C2-C6烯基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、卤代C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、卤代C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；
或，R3、R4与相连的嘧啶环组成含C、N、O或S的五元、六元、七元或八元芳环、杂芳环、环烷烃或杂环烷烃；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的含C、N、O或S的五元、六元的芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基或卤代C1-C6烷基氨基；
或，R6、R7与其相连的N组成含C、N、O或S的三元、四元、五元、六元、七元或八元杂环烷烃；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烯氧基、卤代C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、卤代C2-C6炔氧基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、卤代C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基氧基、卤代C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基氧基、卤代C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基磺酰基氧基、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。
进一步优选，嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X选自CH或N；
R1选自H、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4炔氧基、C1-C3烷基磺酰基、卤代C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基、卤代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、卤代C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氧基、卤代C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧基羰基氧基、卤代C1-C3烷氧基羰基氧基、C1-C3烷基磺酰基氧基、卤代C1-C3烷基磺酰基氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基；
R2选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C2-C4烯基或卤代C2-C4烯基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4炔氧基、C1-C3烷基磺酰基、卤代C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基、卤代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、卤代C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氧基、卤代C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧基羰基氧基、卤代C1-C3烷氧基羰基氧基、C1-C3烷基磺酰基氧基、卤代C1-C3烷基磺酰基氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基；
或，R3、R4与相连的嘧啶环组成含C、N、O或S的五元、六元、七元或八元芳环、杂芳环、环烷烃或杂环烷烃；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的含C、N、O或S的五元、六元的芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基，C1-C3烷基氨基，卤代C1-C3烷基氨基；
或，R6、R7与其相连的N组成含C、N、O或S的三元、四元、五元、六元、七元或八元杂环烷烃；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C3环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4炔氧基、C1-C3烷基磺酰基、卤代C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基、卤代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、卤代C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氧基、卤代C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧基羰基氧基、卤代C1-C3烷氧基羰基氧基、C1-C3烷基磺酰基氧基、卤代C1-C3烷基磺酰基氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基。
再进一步优选，嘧啶衍生物为通式I所示化合物及其药学上可接受的盐：
式I中
X选自CH或N；
R1选自羟基、氨基、C1-C3烷氧基或NR6R7；
R2选自H、C1-C3烷基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基或NR6R7；
或，R3、R4与相连的嘧啶环组成含C、N、O或S的五元、六元芳环、杂芳环、环烷烃或杂环烷烃；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的含C、N、O或S的五元、六元的芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3烷基氨基；
或，R6、R7与其相连的N组成含C、N、O或S的三元、四元、五元或六元杂环烷烃；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、C3-C3环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C3烷硫基、卤代C1-C3烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4炔氧基、C1-C3烷基磺酰基、卤代C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基、卤代C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、卤代C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氧基、卤代C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧基羰基氧基、卤代C1-C3烷氧基羰基氧基、C1-C3烷基磺酰基氧基、卤代C1-C3烷基磺酰基氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基。
更进一步的优选，嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
式I中
X选自CH或N；
R1选自羟基、氨基、甲氧基、乙氧基或NR6R7；
R2选自H、甲基或乙基；
R3与R4选自H、卤素、甲基、三氟甲基或NR6R7；
R3和R4与相连的嘧啶环组成含C、N、O或S的五元、六元芳环、杂芳环、环烷烃或杂环烷烃；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、甲基、乙基或甲氧基；
或，R6、R7与其相连的N组成含C、N、O或S的三元、四元、五元或六元杂环烷烃；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C3环烷基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C1-C3烷硫基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧基羰基氧基或C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基。
再更进一步的优选，嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
式I中
X选自CH或N；
R1选自甲氧基或NR6R7；
R2选自甲基；
R3与R4选自H、卤素、甲基或三氟甲基；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、甲基、乙基；
或，R6、R7与其相连的N组成取代哌啶基、取代吗啉基或取代哌嗪基；
R8选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或NR6R7。
最优选为，嘧啶衍生物为通式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X选自N；
R1选自甲氧基、二甲氨基；
R2选自甲基；
R3选自氯；
R4选自H；
R5选自未取代或被1-5个R8取代的苯基、吡啶基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶、吗啉、哌嗪或甲基哌嗪。
上述式I所示嘧啶衍生物成盐可为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。
一种通式I所示嘧啶衍生物及其盐用于治疗癌症疾病的用途。
一种通式I所示嘧啶衍生物及其盐在医用、农业或其他非治疗目的领域中作为杀菌剂药物中的应用。
一种含嘧啶衍生物组合物，组合物中包括活性组分、至少一种载体和助剂；其中，活性成分含通式I所示的化合物或其盐；其中，组合物中活性组分的重量百分含量为0.1-99％。
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
卤素：指氟、氯、溴或碘。
烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
环烷基：取代或未取代的含杂原子的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。
杂环烷基：取代或未取代的含有1个或多个N、O、S杂原子的环状烷基，例如四氢呋喃基、环戊哌啶基。取代基如甲基、卤素等。
卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。
烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。
卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。
烷氧基烷基：烷氧基经烷基连接到结构上。如-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3。
卤代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如-CH2OCH2CH2Cl。
烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。
卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。
烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。
炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2，5-己二炔基。
烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。
卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。
卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烷基羰基：直链或支链烷基经羰基(-CO-)连接到结构上，如乙酰基。
卤代烷基羰基：直链或支链烷基羰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如三氟乙酰基。
烷氧基羰基：烷氧基经羰基连接到结构上。如-COOCH3，-COOCH2CH3。
卤代烷氧基羰基：烷氧基羰基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如-COOCH2CF3，-COOCH2CH2Cl等。
烷基磺酰基：直链或支链烷基经磺酰基(-SO2-)连接到结构上，如甲基磺酰基。
卤代烷基磺酰基：直链或支链烷基磺酰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。
烷基磺酰基氧基：烷基-SO2-O-。
卤代烷基磺酰基氧基：烷基磺酰基氧基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如CF3-SO2-O。
烷氧基羰基烷基：烷氧基羰基-烷基-，例如CH3OCOCH2-。
卤代烷氧基羰基烷基：烷氧基羰基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如CF3CH2OCOCH2-。
烷基羰基氧基：如CH3COO-等。
卤代烷基羰基氧基：烷基羰基氧基的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如CF3COO-等。
烷氧基羰基氧基：烷氧基羰基-氧基-，例如CH3OCOO-。
卤代烷氧基羰基氧基：烷氧基羰基氧基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如CF3OCOO-。
烷硫基羰基烷基：烷硫基羰基-烷基-，例如CH3SCOCH2-。
卤代烷硫基羰基烷基：烷硫基羰基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如CF3CH2SCOCH2-。
烷氧基烷氧基：如CH3OCH2O-等。
卤代烷氧基烷氧基：烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如CF3OCH2O-。
烷硫基烷基：烷基-S-烷基-，例如CH3SCH2-。
卤代烷硫基烷基：烷硫基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如ClCH2CH2SCH2-、CF3CH2SCH2-等。
芳基以及芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基和芳氨基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。
杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
杂芳基以及杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基烷氧基等中的杂芳基部分是指含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、苯并噁唑基、吲哚基等。
所述式I所示化合物及其盐可用于治疗癌症疾病的用途。
所指癌症优选(但并不限定本发明)结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌或胃癌等。
本发明合成的化合物及其盐可用于治疗癌症药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它癌症治疗药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物及其盐以及其活性衍生物与其他一种或多种癌症治疗药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所述式I所示化合物及其盐可用于防治下列病害，但并不限定本发明：卵菌纲病害，如霜霉病(黄瓜霜霉病、油菜霜霉病、大豆霜霉病、甜菜霜霉病、甘蔗霜霉病、烟草霜霉病、豌豆霜霉病、丝瓜霜霉病、冬瓜霜霉病、甜瓜霜霉病、白菜类霜霉病、菠菜霜霉病、萝卜霜霉病、葡萄霜霉病、葱霜霉病)，白锈菌(油菜白锈病、白菜类白锈病)，猝倒病(油菜猝倒病、烟草猝倒病、番茄猝倒病、辣椒猝倒病、茄子猝倒病、黄瓜猝倒病、棉苗猝倒病)，绵腐病(辣椒绵腐病、丝瓜绵腐病、冬瓜绵腐病)，疫病(蚕豆疫病、黄瓜疫病、南瓜疫病、冬瓜疫病、西瓜疫病、甜瓜疫病、辣椒疫病、韭菜疫病、大蒜疫病、棉花疫病)，晚疫病(马铃薯晚疫病、番茄晚疫病)等；半知菌病害，如枯萎病(甘薯枯萎病、棉花枯萎病、芝麻枯萎病、蓖麻枯萎病、番茄枯萎病、菜豆枯萎病、黄瓜枯萎病、丝瓜枯萎病、南瓜枯萎病、冬瓜枯萎病、西瓜枯萎病、甜瓜枯萎病、辣椒枯萎病、蚕豆枯萎病、油菜枯萎病、大豆枯萎病)，根腐病(辣椒根腐病、茄子根腐病、菜豆根腐病、黄瓜根腐病、苦瓜根腐病、棉黑根腐病、蚕豆根腐病)，立枯病(棉苗立枯病、芝麻立枯病、辣椒立枯病、黄瓜立枯病、白菜立枯病)，炭疽病(高粱炭疽病、棉花炭疽病、红麻炭疽病、黄麻炭疽病、亚麻炭疽病、烟草炭疽病、桑炭疽病、辣椒炭疽病、茄子炭疽病、菜豆炭疽病、黄瓜炭疽病、苦瓜炭疽病、西葫芦炭疽病、冬瓜炭疽病、西瓜炭疽病、甜瓜炭疽病、荔枝炭疽病)，黄萎病(棉花黄萎病、向日葵黄萎病、番茄黄萎病、辣椒黄萎病、茄子黄萎病)，黑星病(西葫芦黑星病、冬瓜黑星病、甜瓜黑星病)，灰霉病(棉铃灰霉病、红麻灰霉病、番茄灰霉病、辣椒灰霉病、菜豆灰霉病、芹菜灰霉病、菠菜灰霉病、猕猴桃灰霉病)，褐斑病(棉花褐斑病、黄麻褐斑病、甜菜褐斑病、花生褐斑病、辣椒褐斑病、冬瓜褐斑病、大豆褐斑病、向日葵褐斑病、豌豆褐斑病、蚕豆褐斑病)，黑斑病(亚麻假黑斑病、油菜黑斑病、芝麻黑斑病、向日葵黑斑病、蓖麻黑斑病、番茄黑斑病、辣椒黑斑病、茄子黑斑病、菜豆黑斑病、黄瓜黑斑病、芹菜黑斑病、胡萝卜黑腐病、胡萝卜黑斑病、苹果黑斑病、花生黑斑病)，斑枯病(番茄斑枯病、辣椒斑枯病、芹菜斑枯病)，早疫病(番茄早疫病、辣椒早疫病、茄子早疫病、马铃薯早疫病、芹菜早疫病)，轮纹病(大豆轮纹病、芝麻轮纹病、菜豆轮纹病)，叶枯病(芝麻叶枯病、向日葵叶枯病、西瓜叶枯病、甜瓜叶枯病)，茎基腐病(番茄茎基腐病、菜豆茎基腐病)，及其他(玉米圆斑病、红麻腰折病、稻瘟病、栗黑鞘病、甘蔗眼斑病、棉铃曲霉病、花生冠腐病、大豆茎枯病、大豆黑点病、甜瓜大斑病、花生网斑病、茶赤叶斑病、辣椒白星病、冬瓜叶斑病、芹菜黑腐病、菠菜心腐病、红麻叶霉病、红麻斑点病、黄麻茎斑病、大豆紫斑病、芝麻叶斑病、蓖麻灰斑病、茶褐色叶斑病、茄子褐色圆星病、菜豆红斑病、苦瓜白斑病、西瓜斑点病、黄麻枯腐病、向日葵根茎腐病、菜豆炭腐病、大豆靶点病、茄子棒孢叶斑病、黄瓜靶斑病、番茄叶霉病、茄子叶霉病、蚕豆赤斑病等)等；担子菌病害，如锈病(小麦条锈病、小麦杆锈病、小麦叶锈病、花生锈病、向日葵锈病、甘蔗锈病、韭菜锈病、葱锈病、栗锈病、大豆锈病)，黑穗病(玉米丝黑穗病、玉米黑粉病、高粱丝黑穗病、高粱散黑穗病、高粱坚黑穗病、高梁柱黑粉病、栗粒黑穗病、甘蔗黑穗病、菜豆锈病)及其他(如小麦纹枯病、水稻纹枯病等)等；子囊菌病害，如白粉病(小麦白粉病、油菜白粉病、芝麻白粉病、向日葵白粉病、甜菜白粉病、茄子白粉病、豌豆白粉病、丝瓜白粉病、南瓜白粉病、西葫芦白粉病、冬瓜白粉病、甜瓜白粉病、葡萄白粉病、蚕豆白粉病)，菌核病(亚麻菌核病、油菜菌核病、大豆菌核病、花生菌核病、烟草菌核病、辣椒菌核病、茄子菌核病、菜豆菌核病、豌豆菌核病、黄瓜菌核病、苦瓜菌核病、冬瓜菌核病、西瓜菌核病、芹菜菌核病)，黑星病(苹果黑星病、梨黑星病)等。
所述式I所示化合物及其盐可用于防治下列主要病毒，但并不限定本发明：烟草花叶病毒、烟草脆裂病毒、烟草曲叶病毒、烟草环斑病毒、烟草蚀纹病毒、甘薯羽状斑驳病毒、马铃薯Y病毒、马铃薯卷叶病毒、马铃薯X病毒、马铃薯S病毒、马铃薯A病毒、马铃薯纺锤块茎类病毒、甘蔗花叶病毒、甘蔗线条花叶病毒、黄瓜花叶病毒、甜瓜花叶病毒、南瓜花叶病毒、番茄斑萎病毒、番茄不孕病毒、甜菜曲顶病毒、苜蓿花叶病毒、香蕉束顶病毒、香蕉线条病毒、柑橘衰退病毒、小麦黄花叶病毒、小麦土传花叶病毒、小麦梭条斑花叶病毒、大麦黄矮病毒、禾谷花叶病毒、水稻矮缩病毒、水稻瘤矮病毒、水稻簇矮病毒、水稻黑条矮缩病毒、水稻齿矮病毒、水稻条纹叶枯病毒、水稻白叶病毒、水稻草状矮化病毒、水稻黄叶病毒、水稻黄化病毒、水稻东格鲁球状病毒、水稻黄斑驳病毒、水稻条纹坏死病毒、水稻东格鲁杆状病毒、水稻坏死花叶病毒等。特别地，对烟草花叶病毒在较低剂量下仍具有较好的防治效果。
所述式I所示化合物及其盐可用于防治如上病害的的活性成分，可以单独使用，也可以与其它病害防治药物联合使用。本发明所指的联合使用过程中，包括运用至少一种本发明化合物及其盐与其他一种或多种病害防治药物一起使用以增加总体效果。
本发明式Ⅰ所示衍生物中部分取代基如表1-5所示：
Figure BDA0002265055380000111
R1取代基如下表1所示，但并不限定本发明。
表1：
Figure BDA0002265055380000112
R2取代基如下表2所示，但并不限定本发明。
表2：
Figure BDA0002265055380000113
R3 R4取代基相同或不同，或可连接成环，如下表3所示，但并不限定本发明。
表3：
Figure BDA0002265055380000114
R5选自未取代或被1-5个R8取代的含C、N、O或S的五元、六元的芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃；
芳环、杂芳环、苯并杂芳环或苯并杂环烷烃如下表4所示，但并不限定本发明。
表4
Figure BDA0002265055380000121
R8取代基如下表5所示，但并不限定本发明。
表5
Figure BDA0002265055380000122
Figure BDA0002265055380000131
本发明式Ⅰ所示部分化合物由下述中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
Figure BDA0002265055380000141
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如下表6，编号为6-1------6-311：
表6
Figure BDA0002265055380000142
Figure BDA0002265055380000151
Figure BDA0002265055380000161
Figure BDA0002265055380000171
Figure BDA0002265055380000181
Figure BDA0002265055380000191
Figure BDA0002265055380000201
化合物由如下列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
Figure BDA0002265055380000202
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如表6，编号为7-1------7-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如表6，编号为8-1------8-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为9-1------9-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为10-1------10-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为11-1------11-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为12-1------12-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为13-1------13-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为14-1------14-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为15-1------15-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为16-1------16-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为17-1------17-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为18-1------18-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为19-1------19-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为20-1------20-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为21-1------21-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为22-1------22-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为23-1------23-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为24-1------24-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为25-1------25-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为26-1------26-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为27-1------27-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为28-1------28-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为29-1------29-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为30-1------30-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为31-1------31-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为32-1------32-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为33-1------33-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为34-1------34-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为35------35-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为36-1------36-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为37-1------37-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为38-1------38-311。
R1为N(CH3)2，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为39-1------39-311。
R1为NHCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为40-1------40-311。
R1为OCH3，X＝N，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为41-1------41-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如表6，编号为42-1------42-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如表6，编号为43-1------43-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为H时，R5如表6，编号为44-1------44-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为45-1------45-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为46-1------46-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CF3，R4为H时，R5如表6，编号为47-1------47-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为48-1------48-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为49-1------49-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为H时，R5如表6，编号为50-1------50-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为51-1------51-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为52-1------52-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为H时，R5如表6，编号为53-1------53-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为54-1------54-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为55-1------55-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为H时，R5如表6，编号为56-1------56-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为57-1------57-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为58-1------58-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为Cl，R4为Cl时，R5如表6，编号为59-1------59-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为60-1------60-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为61-1------61-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为F，R4为F时，R5如表6，编号为62-1------62-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为63-1------63-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为64-1------64-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为CH3，R4为CH3时，R5如表6，编号为65-1------65-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为66-1------66-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为67-1------67-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为Cl时，R5如表6，编号为68-1------68-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为69-1------69-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为70-1------70-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CF3时，R5如表6，编号为71-1------71-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为72-1------72-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为73-1------73-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为F时，R5如表6，编号为74-1------74-311。
R1为N(CH3)2，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为75-1------75-311。
R1为NHCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为76-1------76-311。
R1为OCH3，X＝CH，R2为CH3，R3为H，R4为CH3时，R5如表6，编号为77-1------77-311。
本发明通式I化合物可以按照以下方法制备：
通式I中X为CH由通式I-N所示，合成路线为路线1；X为N由通式I-CH所示，合成路线为路线2；
路线1：
Figure BDA0002265055380000241
路线2：
Figure BDA0002265055380000242
在上述路线1反应式中，中间体参考文献WO2018019252制备而成，由市售的R2取代氧胺和中间体反应生成式I-N(通式I中的X为N)。
在上述路线1反应式中，反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇等。
在上述路线1反应式中，反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-150℃。
在上述路线1反应式中，反应时间为1小时至80小时，通常24-72小时。
在上述路线2反应式中，中间体参考文献WO2018019252制备而成，由市售的R2取代氧基甲基三苯基磷盐和中间体反应生成式I-CH(通式I中的X为CH)。
在上述路线2反应式中，反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等。
在上述路线2反应式中，反应在适宜的碱参与下进行，适宜的碱可选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠。
在上述路线2反应式中，反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。
在上述路线2反应式中，反应时间为1小时至80小时，通常24-72小时。
本发明所具有的优点：
本发明通式I化合物结构新颖，该类化合物没有相关类似物文献报导。其具备出色的抗病活性，其在部分病害的防治效果上显著优于现市场应用的阳性药物。本发明通式I化合物具备出色的抑制癌症细胞活性，其在部分癌症细胞测试上显著优于对照化合物，通式I化合物可望在抗病领域与癌症治疗领域发挥作用。
具体实施方式
提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。
实施例1：化合物6-121的合成
Figure BDA0002265055380000251
在250mL烧瓶中加入中间体1(中间体1参考文献WO2018019252的30-31页制备而成)2.1g，甲氧胺盐酸盐3.3g，甲醇150mL，搅拌加热回流反应3天，TLC检测反应完毕后，减压脱溶，加水100mL，乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为2:1)纯化得到0.86g化合物6-121，灰色固体。
按照上述制备方法制备获得部分化合物表征数据如下：
化合物6-120：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),9.30(s,1H),8.79(s,1H),8.23(s,1H),7.50–7.43(m,3H),7.23(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.04(s,3H),3.77–3.73(m,4H),3.07–3.03(m,4H),3.00(s,3H),2.85(s,3H).m/z(％):510.14[M+H]+,508.19[M-H]-.
化合物6-121：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.67(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.03(s,3H),3.78-3.75(m,7H),3.15–3.11(m,4H),2.99(s,3H),2.84(s,3H).m/z(％):540.15[M+H]+,538.32[M-H]-.
化合物6-219：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.33(s,1H),8.72(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.85(d,J＝4.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝9.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),4.04(s,3H),3.74–3.71(m,4H),3.41–3.37(m,4H),2.99(s,3H),2.85(s,3H).m/z(％):511.14[M+H]+,509.10[M-H]-.
同时，按照上述各合成实施例中记载的内容将相应的原料进行替换即可获得本发明通式I所示的其他化合物。
另外，将上述获得化合物按照常规方式与酸反应，进而获得相应的盐。
应用例
用本发明通式I所示化合物样品对植物的真菌病害进行了离体抑菌活性试验。杀菌活性测定结果见以下实例。
实施例2：离体杀菌活性测定
测定方法如下：采用高通量筛选方法，即将待测化合物样品用适合的溶剂(溶剂的种类如丙酮、甲醇、DMF等，并且依据其对样品的溶解能力而选择)溶解，配制成所需浓度待测液。在超净工作环境下，将待测液加入到96孔培养板的微孔中，再将病原菌繁殖体悬浮液加入其中，处理后的培养板放置在恒温培养箱中培养。24小时后进行调查，调查时目测病原菌繁殖体萌发或生长情况，并根据对照处理的萌发或生长情况，评价化合物抑菌活性。
部分化合物的离体抑菌活性(以抑制率表示)测试结果如下：
在25ppm剂量下，化合物6-120与化合物6-219对黄瓜枯萎病菌的抑制率在100％，而CK(空白)为0，对照化合物专利WO2018019252化合物11为0，对照化合物嘧菌酯＞80％。
在25ppm剂量下，化合物6-120与化合物6-219对瓜果腐霉病菌的抑制率＞80％，而CK(空白)为0，对照化合物专利WO2018019252化合物11为0，对照化合物嘧菌酯＞80％。
测试化合物在药剂较难防治的黄瓜枯萎病上表现出了出色的活性。
所述通式I所示化合物及其盐可用于防治病害的的活性成分，可以单独使用，也可以与其它病害防治药物联合使用。
实施例3：体外对癌症细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下
所用人癌肿瘤细胞株：人卵巢腺癌细胞SK-OV-3、人宫颈癌细胞Hela、人非小细胞肺癌细胞A549。
采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定5个浓度供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium(四氮唑)成分还原产生formazan(甲臜)，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量490nm，630nm的吸光值。用GraphPad Prism6软件采用非线性回归法计算IC50值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/对照组吸光值)×100％
部分测试结果如下：
表7化合物对人癌症细胞的细胞毒活性
Figure BDA0002265055380000271
由以上数据可见该系列化合物具有出色的癌症细胞抑制活性，6-120等化合物在Hela与A549细胞上与对照化合物11(WO2018 019252)相当，而在化合物11没有活性的SK-OV-3细胞上表现出了出色的活性。
其可单独或与其他相关化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂及其他靶向治疗癌症药物联用治疗与癌症相关的疾病。
另外，按照上述制备过程获得通式Ⅰ所示的其他化合物与其盐也具有相应的癌症细胞抑制活性，其可单独或与其他相关化学治疗剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤疫苗、细胞因子疗法和/或酪氨酸激酶抑制剂及其他靶向治疗癌症药物联用治疗与癌症相关的疾病。

Claims (10)

1.一种嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐；所述通式I结构如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自H、C1-C12 烷基、卤代C1-C12 烷基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、C1-C12烷氧基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基C1-C12烷基、C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷氧基羰基C1-C12烷基、C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、卤代C1-C12烷硫基羰基C1-C12烷基、；
R5选自未取代或被1-5 个R8 取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基；
或，R6、R7与其相连的N还可以组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
2.按权利要求1的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自H、C1-C6 烷基、卤代C1-C6 烷基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷硫基羰基C1-C6烷基；
R5选自未取代或被1-5 个R8取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或，R6、R7与其相连的N组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
3.按权利要求2的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自H、C1-C3 烷基、卤代C1-C3 烷基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基羰基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基、卤代C1-C3烷硫基羰基C1-C3烷基；
R5选自未取代或被1-5 个R8取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基；
或，R6、R7与其相连的N组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
4.按权利要求3的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物及其药学上可接受的盐：
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自H、C1-C3 烷基；
R3与R4选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、；
R5选自未取代或被1-5 个R8取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、C1-C3烷基；
或，R6、R7与其相连的N组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
5.按权利要求4的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐；
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自H、甲基或乙基；
R3与R4选自H、卤素、甲基、三氟甲基；
R5选自未取代或被1-5 个R8 取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、羟基、氨基、甲基、乙基；
或，R6、R7与其相连的N组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
6.按权利要求5的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐；
式I中
X 选自N；
R1选自NR6R7；
R2选自甲基；
R3与R4选自H、卤素、甲基或三氟甲基；
R5选自未取代或被1-5 个R8 取代的苯基、吡啶基；
R6、R7相同或不同的分别选自氢、甲基、乙基；
或，R6、R7与其相连的N组成哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
7.按权利要求6的嘧啶衍生物，其特征在于：嘧啶衍生物为通式I 所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中
X 选自N；
R1选自二甲氨基；
R2选自甲基；
R3选自氯；
R4选自H；
R5选自未取代或被1-5 个R8 取代的苯基、吡啶基；
R8选自H、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、甲氧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或甲基哌嗪基。
8.一种权利要求1-7任一项所述的通式I 所示嘧啶衍生物及其盐用于制备治疗癌症疾病药物中的用途。
9.一种权利要求1-7任一项所述的通式I 所示嘧啶衍生物及其盐在农业或其他非治疗目的领域中作为杀菌剂药物中的应用。
10.一种含嘧啶衍生物组合物，其特征在于：组合物中包括活性组分、至少一种载体和助剂；其中，活性成分含权利要求1-7任意一项的化合物或其盐；其中，组合物中活性组分的重量百分含量为0 .1-99％。
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