CN112770747A - 氘代ruc-4 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了氘代RUC‑4化合物以及相关的组合物和治疗方法。
Description
发明背景
许多小分子药物的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能差,限制了它们在某些适应症中的使用或阻止其使用。不良的ADME特性也是候选药物在临床试验中失败的常见原因。在某些情况下,可以采用制剂技术和前药策略来改善ADME特性。然而,这些方法通常无法解决潜在的ADME问题。这样的问题之一是代谢迅速,其导致许多药物从身体中迅速地清除,否则这些药物在治疗疾病方面将非常有效。快速药物清除的一种解决方案是频繁或高剂量以达到足够高的血浆药物水平。然而,这种方法可能会带来许多潜在的治疗问题,例如患者对给药方案的依从性差,随着剂量增加而变得更加严重的副作用以及治疗成本的增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不良的有毒或反应性代谢产物。
影响许多小分子药物的另一个不利的ADME结果是有毒或生物反应性代谢产物的形成。由于暴露于此类代谢产物,接受该药物的患者可能会出现毒性,或者此类药物的安全剂量可能受到限制,从而使患者接受次优量的活性剂。在某些情况下,改变给药间隔或配制方法可以帮助减少临床不良反应,但是这种不良代谢产物的形成通常是该化合物代谢所固有的。
改善药物的ADME特性的潜在诱人策略是氘代(即用氘代替一个或多个氢原子)。氘是氢的安全、稳定的非放射性同位素。与氢相比,氘与碳形成更强的键。在某些情况下,氘赋予的更高的键强度可以对药物的ADME特性产生积极影响,从而具有改善药物功效、安全性和/或耐受性的潜力。同时,由于氘的大小和形状与氢基本相同,所以与仅含氢的原始化学实体相比,用氘代替氢不会影响药物的生化效力和选择性。
在过去的35年中,已经报道了极少数批准的药物中氘替代对代谢率的影响(参见例如Blake,M.I.等人,J.Pharm.Sci.,1975,64:367-91;Foster,A.B.,Adv.Drug.Res.1985,14:1-40;Kushner,D.J.等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.1999,79-88;Fisher,M.B.等人,Curr.Opin.Drug Discov.Devel.,2006,9:101-09)。结果是可变的且不可预测的。对于某些化合物,氘导致体内代谢清除率降低。对于其他化合物,代谢没有变化。还有一些化合物显示代谢清除率增加。氘效应的可变性也导致专家们质疑或否认氘修饰作为抑制不良代谢的可行药物设计策略。
即使将氘原子掺入已知的代谢位点,氘修饰对药物代谢特性的影响也是不可预测的。只有通过实际制备并测试氘代药物,才能确定代谢速率与其未氘代药物的代谢速率是否不同以及如何不同。参见例如Fukuto等人(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。许多药物都有可能代谢的多个位点。对于每种药物而言,需要氘取代的位点和观察到对代谢有影响(如果有的话)的所需氘化程度对于每种药物而言都会有所不同。
RUC-4(也称为2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺)是血小板整联蛋白αIIbβ3(人类血小板表面的受体)的抑制剂,其可用于治疗和预防与血小板粘附和聚集异常以及动脉血栓形成相关的疾病或病症。在美国专利号9,303,044中公开了制备和使用RUC-4的方法,该专利通过引用整体并入本文。与血小板粘附和聚集异常以及动脉血栓形成相关的疾病或病症包括例如中风、冠状动脉病/心肌梗死、脑血管疾病、外周血管疾病、稳定和不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、胎盘功能不全、外科手术(例如,主动脉冠状动脉分流术、血管成形术和支架放置以及心脏瓣膜置换术)后不必要的血栓形成、心房颤动或涉及炎症(特别是过敏性炎症(例如哮喘)和动脉粥样硬化性损伤部位的炎症)的疾病引起的血栓性疾病。
尽管RUC-4具有有益特性,但仍需要改善RUC-4的ADME特性,并且在治疗可用αIIbβ3抑制剂治疗的疾病中取得进一步进展。
发明概述
在一个方面中,本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
每个Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地为氢或氘;
条件是R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。
在某些实施方案中,式(I)化合物为式(II)、(III)、(III-1)、(IV)、(IV-1)、(V)、(V-1)、(VI)和(VI-1)化合物(其各自如下所述),及其药学上可接受的盐。
在另一方面中,本文提供了一种用于治疗或预防血栓性疾病的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中,本文提供了一种抑制或减少血小板聚集和粘附的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1总结了化合物3的分析测试结果。
图2显示了化合物3的HPLC色谱图。
图3显示了化合物3的1H NMR光谱。
图4显示了化合物3的DSC-TGA分析的结果。
图5显示了化合物3的质谱图。
发明详述
定义
术语“同位素体(isotopologue)”是指仅在其同位素组成上与具有相同化学结构的另一分子不同的分子。
应当理解,取决于合成中所使用的物质(例如,起始原料、试剂和溶剂)的来源,天然同位素丰度在合成化合物中会发生一些变化。因此,非同位素富集的化合物“RUC-4”(2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺)的制备将不可避免地包含少量的同位素体(包含例如2H和14C)。然而,在这种非同位素富集的化合物中,与本发明化合物中稳定的同位素取代基(例如氘)的丰度相比,天然丰富的稳定的氢和碳同位素的丰度小且不重要。参见例如Wada,E等人,Seikagaku,1994,66:15;Gannes,L.Z.等人,Comp Biochem.Physiol.Mol.Integr.Physiol,1998,119:725。
在本发明的化合物中,未特别指定为特定同位素的任何原子均代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明,否则当位置被指定为“H”或“氢”时,应理解该位置的氢具有其天然丰度同位素组成。另外,除非另有说明,否则当位置被特别指定为“D”或“氘”时,应理解该位置的氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015%)大至少3000倍(即掺入至少45%的氘)。
如本文所用,术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合,除了在分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。因此,对于本领域技术人员而言显而易见的是,由特定化学结构(包含所示的氘原子)表示的化合物,还将包含较少量的同位素体,在该同位素体结构中一个或多个指定氘位置具有氢原子。本发明的化合物中此类同位素体的相对量取决于许多因素,包括用于制备该化合物的氘代试剂的同位素纯度,以及在用于制备该化合物的合成步骤中掺入氘的效率。但是,如上所述,这种同位素体的相对总量将小于该化合物的55%。在某些实施方案中,此类同位素体的相对总量将少于该化合物的50%、少于45%、少于40%、少于35%、少于30%、少于25%、少于20%、少于15%、少于10%、少于5%、少于2.5%、少于1%或少于0.5%。
术语“给予”、“给药”或“施用”是指在受试者体内或之上植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入本文所述的化合物或其组合物。
术语“治疗”和“处理”(“treatment,”“treat,”和“treating”)是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制其进展。在一些实施方案中,可以在疾病的一种或多种迹象或症状已经发展或已经观察到之后给予治疗。在其他实施方案中,可以在没有疾病的迹象或症状的情况下给予治疗。例如,可以在症状发作之前(例如,根据症状的病史和/或根据暴露于病原体的情况)对易感受试者进行治疗。症状缓解后也可以继续治疗,例如用于延迟和/或预防复发。
术语“预防”(“prevent,”“preventing,”或“prevention”)是指针对目前不患有也不曾患有疾病但具有发展成该疾病的风险或曾患有但目前不患有该疾病但处于该疾病复发风险中的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中,与受试者群体的平均健康成员相比,该受试者发生该疾病的风险更高或该疾病复发的风险更高。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文描述的化合物的“有效量”是指足以引起期望的生物学反应的量。本文描述的化合物的有效量可以取决于诸如所需的生物学终点、组合物的药代动力学、所治疗的病症、给药方式以及受试者的年龄和健康等因素而变化。在某些实施方案中,有效量是治疗有效量。在某些实施方案中,有效量是预防有效量。在某些实施方案中,有效量是本文所述的组合物或药物组合物的单一剂量。在某些实施方案中,有效量是本文所述的组合物或药物组合物在多个剂量中的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因和/或提高另一治疗剂的疗效的量。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐,其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述的药学上可接受的盐,将其引入本文作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐当合适时包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐,所述抗衡离子例如卤素离子(halide)、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
在某些特定的实施方案中,本文所述化合物的药学上可接受的盐是盐酸盐,例如单盐酸盐或二盐酸盐。
本发明的化合物
在各个方面,提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)的氘代化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物和盐,以及它们的水合物、溶剂化物、多晶型物和固体形式统称为本发明的化合物。
式(I)
在一个方面中,本文提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢或氘;
条件是R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。
在某些实施方案中,Ra、Rb、Rc、Rd中的一个或多个为氘。在某些实施方案中,Ra、Rb、Rc、Rd各自为氢。
在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个或至少十四个为氘。在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个为氘。
式(II)
在某些实施方案中,式(I)化合物为式(II)化合物,或其药学上可接受的盐:
式(III)
在某些实施方案中,式(I)化合物为式(III)化合物,或其药学上可接受的盐:
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氘。
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氢。
在某些实施方案中,R7为氘。在某些实施方案中,R7为氢。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氘。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15都为氘。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氢。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15都为氢,
在某些实施方案中,式(III)化合物为式(III-1)化合物,或其药学上可接受的盐:
式(IV)
在某些特定的实施方案中,式(I)化合物为式(IV)化合物,或其药学上可接受的盐:
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R1和R2各自为氘。
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R1和R2各自为氢。
在某些实施方案中,R7为氘。在某些实施方案中,R7为氢。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氘。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15为氘。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氢。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15为氢。
在某些特定的实施方案中,式(IV)化合物为式(IV-1)化合物,或其药学上可接受的盐:
式(V)
在某些特定的实施方案中,式(I)化合物为式(V)化合物,或其药学上可接受的盐:
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氘。在某些实施方案中,每个R1和R2为氘。
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氢。在某些实施方案中,每个R1和R2为氢。
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氘。
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氢。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氘。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氘。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15都为氘。
在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少三个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少四个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少五个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少六个为氢。在某些实施方案中,R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少七个为氢。在某些实施方案中,每个R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15为氢。
在某些特定的实施方案中,式(V)化合物为式(V-1)化合物,或其药学上可接受的盐:
式(VI)
在某些特定的实施方案中,式(I)化合物为式(VI)化合物,或其药学上可接受的盐:
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氘。在某些实施方案中,每个R1和R2为氘。
在某些实施方案中,R1和R2中的至少一个为氢。在某些实施方案中,每个R1和R2为氢。
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氘。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氘。
在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少一个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的至少两个为氢。在某些实施方案中,R3、R4和R6中的全部三个为氢。
在某些实施方案中,R7为氘。在某些实施方案中,R7为氢。
在某些特定的实施方案中,式(VI)化合物为式(VI-1)化合物,或其药学上可接受的盐:
在本发明化合物的某些实施方案中,未指定为氘的任何原子都以其天然同位素丰度存在。在本发明化合物的某些实施方案中,在每个被指定为氘的原子上的氘掺入率为至少45%,例如至少50%、至少60%、至少70%或至少80%。在某些实施方案中,在每个被指定为氘的原子上的氘掺入率为至少90%,例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。
在某些实施方案中,与具有以下结构式的非同位素富集的化合物“RUC-4”(2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺)相比,本发明的化合物表现出改善的或有利的ADME性质:
在某些实施方案中,所述改善的药代动力学性质(ADME)为改善的代谢稳定性。
在另一方面中,本文提供的药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。该化合物可以是游离的或药学上可接受的盐形式,并且与药学上可接受的稀释剂或载体组合或缔合。上文所述的本发明的药物组合物可用于例如预防或抑制血小板粘附和/或聚集,以在有此需要的受试者中治疗血栓性疾病。在又一个实施方案中,本发明提供了如上所述的本发明的药物组合物,其可用于抑制或减少血小板聚集和/或粘附。
在另一方面中,本文提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物,其例如根据任何本申请公开的方法用作用于治疗或预防血栓性疾病的药物(例如,用于制备药物)。该化合物可以是如上所述的游离形式或药学上可接受的盐形式。
治疗方法和用途
在另一方面中,本文提供了用于治疗或预防血栓性疾病的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的化合物。本发明的化合物可以口服或肠胃外给药,包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、透皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括颊和舌下)给药。用于本发明的化合物通常可以以片剂或胶囊剂、粉剂或颗粒剂,或水溶液和/或非水溶液、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或混悬剂的形式提供。口服用片剂可包括与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分,所述赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖,而玉米淀粉和藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶,而如果存在的话,润滑剂通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,可以用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣该片剂,以延迟在胃肠道中的吸收。
本发明化合物的剂量将根据要治疗或预防的病症以及所用抑制剂的种类而变化。可以基于使用动物模型(例如本文所述的小鼠模型)进行的体内测试,或将这种方法应用于较大的哺乳动物,来对本发明涵盖的各个化合物的有效剂量和体内半衰期进行估算。在某些实施方案中,合适的剂量范围为0.01mg至5000mg。在某些实施方案中,合适的剂量范围为0.01mg至100mg。在某些实施方案中,合适的剂量可以是0.01-30mg/Kg,例如约12mg/Kg或约26.5mg/Kg。在其他实施方案中,合适的剂量范围为0.01-1.5mg/Kg,例如约0.1mg/Kg、约0.5mg/Kg、约1mg/Kg或约1.5mg/Kg。主治医师可基于使用本领域已知或本文所述的血小板活性的标准测量方法所观察到的结果来调整药物给药的量和时间。
术语“受试者”可以包括人类或非人类(例如动物)。在某些实施方案中,所述受试者为人类。在某些实施方案中,所述受试者患有血栓性疾病。血栓性疾病是以血栓形成为特征的疾病,其阻碍血管血流。血栓性疾病的实例包括中风、心肌梗死、稳定或不稳定型心绞痛、外周血管疾病、血管成形术或支架放置后的突发性血管闭合(abrupt closure)和血管手术引起的血栓形成。血栓性疾病还包括由心房颤动或炎症引起的血栓形成为特征的疾病。在某些实施方案中,所述受试者有发展为血栓性疾病的风险。“有发展为血栓性疾病的风险的受试者”或“有此需要的受试者”包括具有血管介入治疗史(例如,血管成形术、支架放置、主动脉冠状动脉分流术或人工心脏瓣膜插入)、心血管异常(例如心房颤动)或血管病家族史(例如冠状动脉病(CAD)、系统性高血压、糖尿病、高脂血症、二叶主动脉瓣、肥厚型心肌病或二尖瓣脱垂)的受试者。
在某些实施方案中,所述血栓性疾病选自中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突发性血管闭合、外周血管手术引起的血栓形成、外周血管疾病和心房颤动或炎症引起的血栓性疾病。
在某些实施方案中,所述方法导致受试者中的血小板聚集和/或粘附减少。在某些实施方案中,所述方法导致受试者中的血小板聚集和血小板粘附都减少。
在某些实施方案中,所述方法进一步包括向受试者给药本发明的化合物(无论是否与其他赋形剂一起配制)以及有效量的至少一种选自抗凝剂、抗血小板剂和纤维蛋白溶解剂的治疗剂。这些治疗剂可以是肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝素、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、雅激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶(retaplase)、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。这些治疗剂中的一个或多个可以与本发明的化合物按顺序(例如,在之前或之后)给药或同时给药。
在另一方面中,本文提供了用于抑制或减少血小板聚集和粘附的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的本发明的化合物。
在某些实施方案中,所述受试者为人类。
在某些实施方案中,该方法导致受试者中的血小板聚集和/或粘附减少。在某些实施方案中,该方法导致受试者中的血小板聚集和血小板粘附的减少。
在某些实施方案中,减少血小板聚集和/或粘附可治疗或预防血栓性疾病,例如中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突发性血管闭合、外周血管手术引起的血栓形成、外周血管疾病或心房颤动或炎症引起的血栓性疾病。
实施例
本发明化合物的合成
本文描述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用本文描述和举例说明的方法以及与其相似的方法和化学领域已知的方法制备。另外,本发明的化合物可以通过使用与PCT/US11/44267中描述的方法类似的方法来制备。在本文所述的合成方法的描述中,应当理解,所有建议的反应条件包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理操作均被选择为该反应的条件标准,这应该是本领域技术人员容易理解的。因此,有时反应可能需要在高温下进行更长或更短的时间,或者在酸或碱的存在下进行。有机合成领域的技术人员应理解,存在于分子各个部分上的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。如果不是可商购的,则可以通过使用与已知化合物的合成相似或类似的技术选自化学领域的方法来制备这些操作的起始原料。除非另有说明,否则取代基的意义如上文所定义的式中所示。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。
通用合成操作
上述合成方法和/或以下通用操作用于合成具有不同但相似结构的化合物。
实施例1–(1)2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺-2,2-d2的合成
方案1
将5-硝基烟酸(500mg,2.97mmol)与亚硫酰氯(15ml,206mmol)混合,并将该混合物于80℃加热3.5小时。除去亚硫酰氯后,将残余物溶于吡啶(2ml)中,并加入氨基硫脲(271mg,2.97mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰中,并将沉淀物过滤并用EtOAc洗涤,得到灰色固体的所需产物(110mg,15%)。
将PPA(2ml)预热至100℃,并分批添加2-(5-硝基烟酰基)肼硫代甲酰胺(110mg,0.46mmol)。将混合物在该温度下加热1小时。冷却至室温后,将混合物缓慢倒入冰中,并通过添加氢氧化铵溶液(37wt%的水溶液)将pH调节至9.0。固体沉淀出来,过滤并用EtOAc(3x5 ml)洗涤。合并EtOAc,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。除去大部分EtOAc后,将固体过滤,将其与第一次过滤中获得的固体合并,得到所需的产物5-(5-硝基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺,为浅黄色固体(100mg,98%)。
向5-(5-硝基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(80mg g,0.36mmol)的CH3CN(3.4ml)溶液中加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.054ml,0.50mmol)。将该混合物在100℃下微波处理12分钟。冷却至室温后,加入POC13(1.34ml,14.34mmol)和Hunig碱(0.063ml,0.36mmol),并将混合物在150℃下微波处理30分钟。冷却至室温后,真空除去过量的POCl3和CH3CN,将残余物溶于DCM中,并倒入到冰中。将DCM溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤,并将有机层分离(由于形成了多磷酸,因此需要通过硅藻土过滤有机层和水层,以去除粘性物质)。将有机层用盐水洗涤,并经Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂后,将粗残余物通过Biotage柱色谱法(EtOAc/DCM:1/100至1/20梯度)纯化,得到所需的产物7-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg,27%),为黄色固体。
向7-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg,0.097mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.12mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物中加入Hunig's(0.024ml,0.140mmol),并将该混合物于100℃微波处理1小时。冷却至室温后,固体开始沉淀出来。将该固体过滤,用EtOAc洗涤并收集。将滤液真空浓缩,并将粗残余物通过Biotage柱色谱法(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)纯化,得到另一批产物。所需产物4-(2-(5-硝基吡啶-3-基)-5-40氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的总量为40mg(产率:90%)。
向4-(2-(5-硝基吡啶-3-基)-5-40氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.087mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入雷尼镍在水中的浆料。然后滴加肼(0.027ml,0.87mmol)。添加完成后,将混合物再搅拌5分钟,然后通过硅藻土垫过滤以除去催化剂。将滤液真空浓缩并真空干燥,得到所需的产物4-(2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,54%).
向4-(2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.047mmol)的DMF(1ml)溶液中加入Boc-Gly-OH-2,2-d2(0.093mmol)、HATU(35mg,0.093mmol)和Hunig碱(0.024mmol,0.14mmol),并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入EtOAc(10ml),并将该溶液用H2O和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。真空除去EtOAc后,将残余物通过Biotage柱色谱法(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)纯化,得到所需的产物4-(2-(5-(2-氨基乙酰氨基-2,2-d2)吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
向4-(2-(5-(2-氨基乙酰氨基-2,2-d2)吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.045mmol)的DCM(2ml)溶液中加入TFA(0.5ml),并将该混合物搅拌1小时。真空除去DCM后,将粗的残余物直接通过制备型HPLC纯化,得到所需的产物2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺-2,2-d2。
实施例2–(2)2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基-2,4,6-d3)乙酰胺的合成
类似于化合物(1)的制备方法,通过用5-硝基烟酸-2,4,6-d3代替5-硝基烟酸制备化合物(2)。
实施例3–(3)2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺的合成
类似于化合物(1)的制备方法,通过用哌嗪-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6-d8代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备化合物(3)。
实施例4–(3)2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺的合成
方案2
如方案2所示,化合物(3)的另一种合成以化合物(8)开始。因此,使用PyBop作为偶联剂,二异丙基乙胺(DIEA)作为碱和DMF作为溶剂,将化合物(8)与市售的d8-Boc-哌嗪(9)偶联以制备化合物(10),产率为17%。在DCM和甲醇的溶剂系统中,使用铁和氯化铵水溶液将化合物(10)还原为化合物(11)(76%产率)。使用T3P(正丙基膦酸酐)作为偶联剂,吡啶作为碱,DMF作为溶剂,将化合物(11)与Boc-甘氨酸(12)偶联,得到化合物(13),产率为53%。使用含DCM的4M HCl的二噁烷溶液作为溶剂,对化合物(13)进行Boc脱保护,以定量收率得到化合物(3)的二盐酸盐。化合物(3)通过1H NMR、LCMS、UPLC和TGA表征。
通用合成细节:除非另有说明,否则溶剂和试剂无需纯化即可使用。使用Buchi旋转蒸发仪在减压下除去挥发性溶剂。薄层色谱法(TLC)在玻璃背衬的预涂硅胶板(0.25mm厚,60F254)上进行,并使用以下一种或两种方式进行可视化:紫外线(254nm)和/或用I2浸渍的二氧化硅染色。使用Biotage Isolera One使用预装的Silicycle高性能(14-40μM)色谱柱进行快速色谱法。除非另有说明,否则如所示那样在含有0.05%v/v四甲基甲硅烷(TMS)的DMSO-d6或D2O中的溶液中,在400MHz下获得1H核磁共振(NMR)光谱。
化合物(10)的详细合成:在装有磁力搅拌子的20mL反应瓶中装入化合物(8)(0.755,g,2.3mmol,1.0当量)和DMF(11.5mL)。滴加DIEA(l.4mL,8.1,mmol,3.5当量)。该反应变得均相。分批加入固体的PyBop(1.80g,3.46mmol,1.5当量)。加入氘代哌嗪(9)(0.447g,2.3mmol,1.3当量),并将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。取出样品通过LCMS对其进行过程分析,结果表明有一些(8)剩余,但没有(9)剩余。将MTBE(10mL)加入到该反应混合物中,并将得到的悬浮液离心。倒出上清液,并将固体悬浮在MTBE中并离心。此操作再重复两次。将固体在高真空下干燥过夜。将粗物质通过硅胶柱色谱法(庚烷/丙酮,梯度为10至60%丙酮)纯化。合并纯的级分并浓缩,得到化合物(10)(0.18g,0.39mmol,17%回收率).
化合物(11)的详细合成。在装有磁力搅拌子的40mL反应瓶中装入铁粉(215mg,3.85mmol,10当量)和NH4Cl(206mg,3.85mmol,10当量)。加入水(5mL),并将该混合物加热至35℃。将化合物(10)(180mg,0.385mmol,1.0当量)溶于MeOH/DCM混合物(8ml,111,v/v)中。用15分钟的时间,将(10)的溶液加入到该反应混合物中。停止加热并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。取出样品通过LCMS对其进行过程分析,结果表明完全转化。将反应混合物通过硅藻土真空过滤,并将小瓶和硅藻土用MeOH/DCM(10mL,111,v/v)洗涤。将合并的滤液和洗涤液通过0.45微米PTFE膜过滤。将滤液浓缩并将残余物与甲苯(3×15mL)共沸。将残余物悬浮在MeOH/DCM(20mL,1/1,v/v)中,并通过0.45微米PTFE膜过滤(2x)。将残余物干燥(高真空泵,环境温度)过夜,得到11(128mg,76%回收率)。
化合物(3)的详细合成。在装有磁力搅拌子的20mL反应瓶中装入(13)(85mg,0..142mmol,1.0当量)和DCM(4mL)。加入盐酸(4M的二噁烷溶液,0.71mL,2.84mmol,20当量),并将该混合物于环境温度搅拌1小时。取出样品通过TLC对其进行过程分析,结果表明完全转化。将反应混合物浓缩。将残余物悬浮于DCM(5mL)中并浓缩(2x)。将残余物用MTBE(10mL)研磨,并倒出上清液。将该固体干燥过夜(高真空泵,环境温度),得到化合物(3)(68mg,103%回收率)。
实施例5–(4)2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基-6-d)苯基)乙酰胺的合成
类似于化合物(1)的制备方法,通过用3-氯-3-氧代丙酸甲酯-2,2-d2代替3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备化合物(4)。
实施例6–代谢稳定性的评估
微粒体测定:
人肝微粒体(20mg/mL)得自Xenotech,LLC(Lenexa,Kans.)。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原型(NADPH)、氯化镁(MgCl2)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma-Aldrich。
代谢稳定性的确定:
在DMSO中制备7.5mM的测试化合物的储备溶液。将7.5mM储备溶液在乙腈(ACN)中稀释至12.5-50μM。将20mg/mL人肝微粒体在含有3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中稀释至0.625mg/mL。将稀释的微粒体一式三份地添加到96孔深孔聚丙烯板的孔中。将12.5-50μM测试化合物的10μL等分试样添加到微粒体中,并将混合物预热10分钟。通过添加预热的NADPH溶液来引发反应。最终反应体积为0.5mL,包含在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)和3mM MgCl2中的0.5mg/mL人肝微粒体、0.25-1.0μM测试化合物和2mM NADPH。将反应混合物在37℃下孵育,并在0、5、10、20和30分钟时取出50μL等分试样,然后添加到含有50μL具有内标的冰冷ACN的浅孔96孔板中,以终止该反应。将该板在4℃下保存20分钟,然后将100μL水添加到该板的孔中,然后离心以使沉淀的蛋白质析出。将上清液转移到另一个96孔板上,并使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS分析残留的母体化合物的量。对于本发明化合物的非氘代对应物和阳性对照7-乙氧基香豆素(1μM),按照相同的操作进行测试。测试一式三份进行。
数据分析:
根据%母体残留(ln)相对于孵育时间关系的线性回归的斜率计算出测试化合物的体外t1/2。
体外t1/2=0.693/k
k=-[%母体残留(ln)相对于孵育时间的线性回归的斜率]
数据分析是使用Microsoft Excel软件进行的。
无需进一步描述,相信本领域普通技术人员可以使用前面的描述和说明性实施例来制备和利用本发明的化合物并实践所要求保护的方法。应当理解,前述讨论和实施例仅呈现了某些优选实施方案的详细描述。对于本领域普通技术人员将显而易见的是,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以做出各种修改和等同形式。
Claims (59)
4.根据权利要求3的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氘。
5.根据权利要求3的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氢。
6.根据权利要求3的化合物,其中R7为氘。
7.根据权利要求3的化合物,其中R7为氢。
8.根据权利要求3的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。
9.根据权利要求3的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氘。
10.根据权利要求3的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。
11.根据权利要求3的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氢。
14.根据权利要求13的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氘。
15.根据权利要求13的化合物,其中R1和R2各自为氘。
16.根据权利要求13的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氢。
17.根据权利要求13的化合物,其中R1和R2各自为氢。
18.根据权利要求13的化合物,其中R7为氘。
19.根据权利要求13的化合物,其中R7为氢。
20.根据权利要求13的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。
21.根据权利要求13的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氘。
22.根据权利要求13的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。
23.根据权利要求13的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氢。
26.根据权利要求25的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氘。
27.根据权利要求25的化合物,其中R1和R2各自为氘。
28.根据权利要求25的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氢。
29.根据权利要求2254的化合物,其中R1和R2各自为氢。
30.根据权利要求25的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氘。
31.根据权利要求25的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氢。
32.根据权利要求25的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氘。
33.根据权利要求25的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氘。
34.根据权利要求25的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个为氢。
35.根据权利要求25的化合物,其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自为氢。
38.根据权利要求37的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氘。
39.根据权利要求37的化合物,其中R1和R2各自为氘。
40.根据权利要求37的化合物,其中R1和R2中的至少一个为氢。
41.根据权利要求7的化合物,其中R1和R2各自为氢。
42.根据权利要求37的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氘。
43.根据权利要求37的化合物,其中R3、R4和R6中的至少一个为氢。
44.根据权利要求37的化合物,其中R7为氘。
45.根据权利要求37的化合物,其中R7为氢。
47.前述权利要求中任一项的化合物,其中任何未被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在,并且其中每个被指定为氘的原子的氘掺入率至少为90%。
48.前述权利要求中任一项的化合物,其中与2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺或其药学上可接受的盐相比,所述化合物表现出改善的药代动力学和/或药效学性质。
49.根据权利要求48的化合物,其中所述药代动力学性质是代谢稳定性。
50.药物组合物,其包含权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
51.治疗或预防血栓性疾病的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求51的方法,其中所述受试者患有血栓性疾病。
53.根据权利要求51的方法,其中所述受试者有发展为血栓性疾病的风险。
54.根据权利要求51的方法,其中在所述受试者中的血小板聚集和/或粘附减少。
55.根据权利要求51的方法,其中在所述受试者中的血小板聚集和血小板粘附都减少。
56.根据权利要求51的方法,其中所述血栓性疾病选自中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架放置后的突发性血管闭合、外周血管手术引起的血栓形成、外周血管疾病和由心房颤动或炎症引起的血栓性疾病。
57.根据权利要求51的方法,所述方法进一步包括向受试者给药有效量的至少一种选自抗凝剂、抗血小板剂和纤维蛋白溶解剂的治疗剂。
58.根据权利要求57的方法,其中所述治疗剂选自肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝素、华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯茚二酮、雅激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。
59.抑制或减少血小板聚集和粘附的方法,所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求1-49中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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