CN104936598A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物和组合物，可用于抑制和/或减少血小板沉积、粘附和/或聚集。本发明还涉及包含所述化合物的药物洗脱支架，以及用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述血栓形成性病症包括中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、外周血管疾病、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞和由外周血管外科手术导致的血栓形成。

Description

有机化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年1月16日提交的美国临时申请No.61/587,030的优先权，其内容以引用方式整体并入。
本发明在来自美国国立卫生研究院的批准No.HL19278、U54CA143930和MH083257的资助下进行。美国政府具有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及可用于抑制或减少血小板沉积、粘附和/或聚集的化合物和组合物。本发明还涉及药物洗脱支架和治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述血栓形成性病症包括中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞、由外周血管外科手术诱导的血栓形成、或由心房纤颤或炎症引起的外周血管疾病或血栓形成性病症。
背景技术
在血管损伤位点处的血小板聚集是介导原发性止血堵塞和病理性血栓形成二者形成的动态过程。已详细研究了血小板表面蛋白在流动条件下引导血小板聚集成血栓的机制。除了引导起始血小板粘附之外、细胞表面受体相互作用活化胞内信号传导。胞内信号传导刺激血栓形成性物质从血小板颗粒释放。信号传导还介导血小板整合素αIIbβ3的活化，血小板整合素αIIbβ3促进血小板在损伤位点处牢固粘附。
动脉血栓形成介导冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周血管疾病中的组织梗塞，因此是美国患病率和死亡率的单一最常见原因。血小板是动脉血栓形成的关键介体。因此，鉴定抑制血小板功能的化合物对于医学具有重要意义。
血小板形成身体的原发性止血方式，因此，已发展处探查脉管系统的内皮完整性缺陷的精细的机制。该机制涉及响应于内皮下基质、剪切力、邻近血小板、肾上腺轴以及可溶性拟蛋白、核苷酸和脂质信号的能力。尽管这种生理活化剂众多，但是血小板仅具有主要功能输出的一小部分功能。在活化时，血小板变化形状、聚集且分泌其粒状内含物。血小板活化的过程涉及由功能上完整的静息血小板专有的活性的表达，包括例如，ATP释放、5-羟色胺释放、溶酶体释放、α颗粒释放、密集颗粒释放，以及活化血小板的标记物[包括但不限于P-选择素和活化αIIbβ3(GPIIb/IIIa)受体]的细胞表面表达。而且，血小板活化导致血小板彼此聚集，以及与非血小板周围细胞附接。血小板的粒状内含物供应另外的粘附分子、生长因子、凝血酶和在血栓形成过程和治愈过程起始中有帮助的其它特化分子。
除了冠状动脉疾病/心肌梗死、脑血管疾病和外周血管疾病之外，与不适当的血小板活性和动脉血栓形成相关的疾病和病症还包括，例如稳定型和不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作、胎盘功能不全、继外科手术(例如主动脉冠状动脉的搭桥手术、血管成形术和支架置入，以及心脏瓣膜置换术)之后的不期望的血栓形成、或继心房纤颤之后的血栓形成。血小板活性的抑制剂可以为这些疾病或病症的每一种提供治疗性和预防性益处。还可能的是，不恰当的血小板活化在静脉血栓形成中起作用，以使血小板抑制剂可用于治疗或预防与此类血栓形成相关的病症。
在血小板活化与炎症，尤其过敏性炎症(例如在哮喘中)和在动脉粥样硬化损害的位点处的炎症之间的发生联系。因此，抑制血小板活化的化合物还可以用于治疗或预防涉及炎症的病症。
目前存在许多靶向血小板功能的市售试剂。例如，阿司匹林是相对弱的血小板抑制剂。然而，阿司匹林可在敏感个体中导致威胁生命的过敏反应。
另一血小板抑制剂是噻氯匹定(Ticlid.TM.、Roche Pharmaceuticals)。因为其需要生产有效的活性代谢物，所以噻氯匹定的作用延迟24～48小时。药物还可以导致血栓形成性血小板减少性紫癜以及威胁生命的白血球减少症、恶心、腹痛、消化不良、腹泻和皮疹。
氯吡格雷(Plavix.TM.,Bristol-Meyers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals)是需要为其疗效产生活性代谢物的另一血小板抑制剂。因此，氯吡格雷为其效应还具有至少数小时的延迟。氯吡格雷还可以导致血栓形成性血小板减少紫癜。药物还已经与许多副作用相关，所述副作用包括皮疹、水肿、高血压、高胆固醇血症、恶心、腹痛、消化不良、腹泻、泌尿道感染、肝酶升高和关节痛。
普拉格雷和替格瑞洛已被批准为用作血小板抑制剂的P2Y12抑制剂，但是与氯吡格雷类似，观察到大出血，包括非致命的以及致命的出血。
血小板抑制剂阿昔单抗(c7E3Fab、制造商-Centocor B.V.，经销商-EliLilly and Co.)仅可用于胃肠外形式。药物可导致重度血小板减少。除非给予血小板输注，否则其抗血小板作用持续数天，因此，在威胁生命的动脉闭塞的情况下(例如，在心肌梗死的情况下的紧急心脏手术)可使有时需要的手术复杂化。
口服抗-αIIbβ3剂拉米非班、西拉非班、奥波非班和珍米洛非班仅有有限临床经验，它们均未被批准用于人类使用。类似地，磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑、曲匹地尔和三氟柳的临床经验是有限的。磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫具有更多的临床经验，但其活性相对较弱，所以除非与阿司匹林组合，它不经常被使用。
本领域需要另外的血小板粘附和聚集抑制剂，用于治疗和预防疾病或与血小板粘附和聚集异常相关的病症。
已知整合素αIIbβ3为在人血小板表面上的受体。由于异二聚体复合物由αIIb和β3亚单位二者组成，二聚体负责结合粘附性血浆蛋白，最为显著的是纤维蛋白原和血管假性血友病因子(vWF)。通过αIIbβ3的纤维蛋白原、vWF和其它配体的结合主要通过肽识别序列Arg-Gly-Asp(RGD)或纤维蛋白原γ链十二肽HHLGGAKQAGDV介导。认为αIIbβ3的构象变化在配体与受体结合时发生，导致配体诱导的结合位点(LIBS)的暴露，如通过LIBS-特异性单克隆抗体(mAb)检测的。与不同R(K)GD样配体复合的整合素的电子显微术和晶体结构支持以下理论：整合素在配体结合之后或期间经受主要的构象变化。
目前存在两种小分子αIIbβ3抑制剂：环状高精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽(埃替非巴肽)和RGD拟肽类(替罗非班)。两种抑制剂通过竞争性阻断纤维蛋白原的结合位点起作用。尽管两种化合物已表明显著性临床益处，但是替罗非班(Aggrastat.TM.,Merck and Co.,Inc.)仅可用于胃肠外形式，并且可导致血小板减少、眩晕和血管迷走神经反应。埃替非巴肽(Integrilin.TM.,COR Therapeutics,Inc.,Key Pharmaceuticals Inc.)也仅可用于胃肠外给药，并且其也可以导致血小板减少和低血压。αIIbβ3上部的晶体结构研究表明这些抑制剂结合αIIb和β3亚单位的金属离子依赖性粘附位点(MIDAS)中的二价阳离子二者。据信与MIDAS金属离子的相互作用诱导β3的构象变化，这导致在αIIbβ3抑制剂疗法后血栓形成性并发症的风险增加。
发明内容
之前，我们科学家已鉴定能够在不诱导一种或更多种整合素β3LIBS-特异性单克隆抗体(mAb)的结合的情况下抑制纤维蛋白原结合和血小板聚集的αIIbβ3抑制剂。在美国专利申请No.12/514,286(U.S.公布No.2010/0150913，现为U.S.专利No.8,173,661)和PCT/US11/44267中公开了这些抑制剂，其各自的内容通过引用整体并入本文。我们科学家目前已鉴定更多的能够在不诱导整合素β3LIBS的结合的情况下抑制纤维蛋白原结合和血小板聚集的αIIbβ3抑制剂。本发明因此提供αIIbβ3拮抗剂、药物组合物、包含αIIbβ3拮抗剂的药物洗脱支架以及使用αIIbβ3拮抗剂进行治疗和预防的新方法。
在第一方面，本发明提供呈游离形式或盐形式的化学式P的化合物：
其中：
i)A为碳或氮；
ii)B为碳或氮，前提条件是当B为氮时，R3不存在；
iii)R2为H或卤素(例如氟)；
iv)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
v)R3和R4独立地为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3或–CH2(OH))或乙酰基，前体条件是当A和B均为碳时，R3和R4不同时为氢。
在另一个实施方式中，化学式P的化合物为呈游离形式或盐形式的化学式I的化合物：
其中：
vi)R2为H；
vii)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
viii)R3和R4独立地为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3)或乙酰基，前体条件是R3和R4不同时为氢。
在第一方面的另一其它实施方式中，本发明提供如下呈游离形式或盐形式的化学式P和化学式I的化合物：
1.1.化学式P或化学式I的化合物，其中R3和R4独立地为卤素(例如溴)；
1.2.化学式P或化学式I、或1.1的化合物，其中R3和R4独立地为溴；
1.3.化学式P或化学式I的化合物，其中R3和R4独立地为C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)；
1.4.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为甲基；
1.5.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为乙基；
1.6.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为乙烯基(-CH＝CH2)；
1.7.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为丙烯基(-C(CH)＝CH2)；
1.8.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为异丙基；
1.9.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为卤代C1-4烃基(例如CF3)；
1.10.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为羟基-C1-4烃基(2-羟乙基)或乙酰基；
1.11.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为2-羟乙基；
1.12.化学式P或化学式I、或1.3的化合物，其中R3和R4独立地为乙酰基；
1.13.化学式P或化学式I的化合物，其中R3或R4为氢，而另一R取代基为卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3)或乙酰基；
1.14.化学式P或化学式I或者1.13的化合物，其中R3或R4为氢，而另一R取代基如化学式1.1～1.13的任一个中所述；
1.15.化学式P或式1.13或1.14的化合物，其中R3为氢；
1.16.化学式P或化学式I或者式1.13、1.14或1.15中的一个的化合物，其中R3为氢，并且R4为C1-4烃基；
1.17.化学式P或化学式I或者式1.13～1.16的任一个的化合物，其中R3为氢，并且R4为甲基；
1.18.化学式P或化学式I或者式1.13～1.16的任一个的化合物，其中R3为氢，并且R4为乙基；
1.19.化学式P或化学式I或者式1.13或1.14的任一个的化合物，其中R4为氢，并且R3为卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3)或乙酰基；
1.20.化学式P或化学式I或者式1.13、1.14或1.19的任一个的化合物，其中R4为氢，并且R3如式1.1～1.12的任一个中所述；
1.21.化学式P或化学式I或者式1.13、1.14或1.19的任一个的化合物，其中R4为氢，并且R3为C1-4烃基；
1.22.化学式P或化学式I或者式1.13、1.14、1.19或1.20的任一个的化合物，其中R4为氢，并且R3为甲基；
1.23.化学式P或化学式I或者式1.13、1.14、1.19或1.20的任一个的化合物，其中R4为氢，并且R3为乙基；
1.24.化学式P或化学式I或者式1.3的化合物，其中R3和R4为C1-4烃基；
1.25.化学式P或式1.24的化合物，其中R4为甲基；
1.26.化学式P或式1.24的化合物，其中R4为乙基；
1.27.化学式P或式1.24、1.25或1.26的化合物，其中R3为甲基；
1.28.化学式P或者式1.1～1.27的任一个的化合物，其中A为碳或氮；
1.29.化学式P或者式1.1～1.28的任一个的化合物，其中A为碳；
1.30.化学式P或者式1.1～1.28的任一个的化合物，其中A为氮；
1.31.化学式P或者式1.1～1.29的任一个的化合物，其中B为碳或氮，前提条件是当B为氮时，R3不存在；
1.32.化学式P或式1.1～1.29的任一个的化合物，其中B为碳；
1.33.化学式P或式1.1～1.29的任一个的化合物，其中，B为氮，且R3不存在；1.34.化学式P或者式1.1～1.14、1.19、1.25～1.33的任一个的化合物，其中R3为–CH2(OH)；
1.35.化学式P、或式1.1～1.34的任一个的化合物，其中R2为H；
1.36.化学式P、或式1.1～1.34的任一个的化合物，其中R2为卤素(例如氟)；
1.37.化学式P的化合物，其中：
i)A为氮；
ii)B为碳；
iii)R2为H或卤素(例如氟)；
iv)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
v)R3和R4独立地为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3或–CH2(OH))或乙酰基；
1.38.化学式P的化合物，其中：
i)A为碳；
ii)B为氮，并且R3不存在；
iii)R2为H或卤素(例如氟)；
iv)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
v)R4为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3或–CH2(OH))或乙酰基；
1.39.化学式P的化合物，其中所述化合物选自：
1.40.化学式P的化合物，其中所述化合物选自：
1.41.化学式I的化合物，其中所述化合物选自：
1.42.化学式I的化合物，其中所述化合物选自：
1.43.根据前述化学式中任一个的化合物，其中所述化合物在实施例15中所述的聚集测定中具有小于100μM的IC50值，和/或在实施例15中所述的粘附测定中在100μM或以下的浓度时具有大于30％的抑制百分比。
在第一方面的另一实施方式中，本发明提供呈游离形式或盐形式的化学式P-II的化合物：
其中：
A为碳或氮；
R2为H或卤素(例如氟)。
在另一个实施方式中，化学式P-II的化合物为呈游离形式或盐形式的化学式II的化合物：
在再一个实施方式中，化学式P-II的化合物为呈游离形式或盐形式的下列化合物：
或
在另一个其它实施方式中，本发明提供呈游离形式或盐形式的根据化学式P-II或化学式II的化合物，其中所述化合物在实施例15中所述的聚集测定中具有小于100μM的IC50值，和/或在实施例15中所述的粘附测定中在100μM或以下的浓度下具有大于30％的抑制百分比。
第二方面，本发明提供药物组合物(药物组合物P)，包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合或组合的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物或1.1～1.43的任一种。在第二方面的另一实施方式中，本发明提供药物组合物(药物组合物I)，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合或组合的呈游离或药学上可接受的盐形成的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43的任一种。在第二方面的又一实施方式中，本发明提供药物组合物(药物组合物P-II)，包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合或组合的呈游离或药学上可接受的盐形成的化学式P-II的化合物。在另一个实施方式中，药物组合物P-II包含呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式II的化合物(药物组合物II)。上文所述的本发明的药物组合物可有用地用于例如在治疗需要其的受试者的血栓形成性病症中预防或抑制血小板粘附和/或聚集。在又一实施方式中，本发明提供可用于抑制或减少血小板聚集和/或粘附的上文所述的本发明的药物组合物。
第三方面，本发明提供用于抑制或减少血小板聚集和/或粘附的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P、1.1～1.43的任一个的化合物，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法P)。在第三方面的另一个实施方式中，本发明提供用于抑制或减少血小板聚集和/或粘附的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43的任一种的方法，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法I)。在第三方面的又一实施方式中，本发明提供用于抑制或减少血小板聚集和/或粘附的方法，包括向需要其的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II的化合物，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法P-II)。在另一个实施方式中，方法P-II包括向需要其的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式II的化合物(方法II)。
在第三方面的另一个实施方式中，本发明提供方法P、I、P-II或II，其中血小板聚集和/或粘附的减少治疗或预防血栓形成性病症，例如选自由中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞、由外周血管外科手术诱导的血栓形成、或心房纤颤或炎症导致的外周血管疾病或血栓形成性病症或组成的组中。
第四方面，本发明提供用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述方法包括向处于血栓形成性病症风险中的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物、或1.1～1.43的任一种，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法P-III)。在另一个实施方式中，本发明提供用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述方法包括向处于血栓形成性病症风险中的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或式1.1～1.27、1.41～1.43的任一种，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法III)。在第四方面的另一实施方式中，本发明提供用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述方法包括向处于血栓形成性病症风险中的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II的化合物，从而减少血小板聚集和/或粘附(方法P-IV)。在另一个实施方式中，方法P-IV包括向处于血栓形成性病症风险中的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II的化合物(方法IV)。
本发明还提供下列方法：
7.1方法P-III、III、P-IV或IV，其中所述血栓形成性病症选自由中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞、由外周血管外科手术诱导的血栓形成、或心房纤颤或炎症引起的外周血管疾病或血栓形成性病症组成的组中；
7.2方法P-III、III、P-IV或IV，其中所述血栓形成性病症为由于血管成形术或支架置入导致的血栓形成；
7.3方法P-III、III、P-IV或IV，其中处于血栓形成性病症风险中的受试者为具有血管外科手术史的受试者；
7.4方法P-III、III、P-IV或IV、或方法7.1～7.3中的任一种，还包括与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物P、I、P-II或II一起向所述受试者给药有效量的选自由抗凝血剂、抗血小板剂和纤维蛋白溶解剂组成的组中的至少一种治疗剂；
7.5方法P-III、III、P-IV或IV或方法7.1～7.4中的任一种，还包括与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物P、I、P-II或II一起向所述受试者给药有效量的选自由肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、苊香豆醇、苯丙香豆素、苯茚二酮、雅激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班组成的组的至少一种治疗剂。
7.6方法P-III、III、P-IV或IV或方法7.1～7.4中的任一种，还包括与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物P、I、P-II或II一起向所述受试者给药抗凝血剂或纤维蛋白溶解剂；
7.7方法P-III、III、P-IV或IV或方法7.1～7.4中的任一种，还包括与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化合物P、I、P-II或II一起向所述受试者给药结合的有效量的肝素。
本发明还提供前述方法中的任一种，其中本发明化合物(a)在100μM或以下的浓度时以大于30％、优选大于50％的抑制百分比减少血小板抑制；和/或(b)在ADP或其它激动剂诱导的血小板聚集测定中和/或在如下面实施例中所述的纤维蛋白原结合测定中例如以小于100μM、优选小于25μM的IC50减少血小板聚集。
在特定实施方式中，本发明是用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述方法包括给药与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的本发明的化学式P、I、P-II或II的化合物、尤其呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化学式P化合物结合的肝素。
不受任何理论束缚，认为通过受体对配体的结合诱导αIIbβ3的构象变化，暴露配体诱导的结合位点(LIBS)。在传统αIIbβ3-抑制剂(例如替罗非班和埃替非巴肽)的情况下，这些化合物与αIIb和在β3亚单位的金属离子依赖性粘附位点(MIDAS)中的二价阳离子的结合抑制血小板粘附。然而，认为与β3亚单位的金属离子依赖性粘附位点(MIDAS)的相互作用可能负责启动构象变化，这导致血小板减少和传统αIIbβ3拮抗剂的死亡率增加。本发明鉴定出能够在不诱导一种或更多种整合素β3LIBS-特异性mAb的结合的情况下抑制纤维蛋白原结合的αIIbβ3抑制剂。因此，在一个实施方式中，本发明化合物例如，呈游离形式或盐形式的化学式P、I、P-II或II的化合物可结合于αIIb，且在一些情况下诱导αIIb LIBS暴露，而不诱导β3LIBS暴露。此类化合物因此显示与αIIbβ3整合素的特异性结合以及对血小板粘附的抑制，而在化合物从αIIbβ3解离后没有诱导β3构象变化以及随之而来的并发症风险的缺点。
第五方面，本发明提供药物洗脱支架，其中所洗脱的一种或更多种药物包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物、或1.1～1.43的任一种。在第五方面的另一个实施方式中，本发明提供药物洗脱支架，其中所洗脱的一种或更多种药物包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43的任一种。在第五方面的另一实施方式中，本发明提供药物洗脱支架，其中所洗脱的一种或更多种药物包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II或化学式II的化合物。例如，本发明提供支架，例如动脉支架，例如冠状动脉或颈动脉支架，其包括包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P、I、P-II或II的化合物或与这些化合物组合的生物相容性聚合物基质。所述支架可由金属、塑料、生物可降解的或生物可吸收的材料或其组合，例如不锈钢、镍-钛合金、钴-合金、钽、硅酮、聚四氟乙烯、镁合金或聚乳酸制成。例如，支架可以为部分或完全被生物相容性聚合物(例如塑料(例如聚四氟乙烯)或聚合物载体(例如磷酰胆碱或聚乳酸)涂敷的金属支架(例如不锈钢、镍-钛合金、钴合金、或钽)，所述聚合物包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物P、I、P-II或II的或与这些化合物组合，例如使所述化合物以有效抑制血小板粘附和/或聚集在支架附近的方式和量存在或释放。所述支架还可以包含另外的一种或更多种药物或与另外的一种或更多种药物组合，所述药物例如抗增殖剂(例如西罗莫司、依维莫司、唑他莫司、他克莫司或紫杉醇)，和/或抗凝血剂(例如肝素)。
第六方面，本发明提供用作药物的上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物、或1.1～1.43的任一种，例如上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物、或1.1～1.43的任一种，例如根据方法P、P-III中的任一种或方法1.1～1.43中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症的用途。在第六方面的另一个实施方式中，本发明提供用作药物的上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43的任一种，例如上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43任一种，例如根据方法I、III中的任一种或方法7.1～7.7中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症的用途。在第六方面的另一实施方式中，本发明提供呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II或化学式II的化合物，例如根据方法P-II、II、P-IV、IV中的任一种或方法7.1～7.7中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症。
第七方面，本发明提供用作药物的药物组合物(包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P的化合物、或1.1～1.43的任一种)，例如根据方法P、P-III中的任一种或方法7.1～7.7中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症。在第七方面的另一个实施方式中，本发明提供用作药物的药物组合物(包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式I的化合物、或1.1～1.27、1.41～1.43的任一种)，例如根据方法I、III中的任一种或方法7.1～7.7中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症。在第七方面的又一个实施方式中，本发明提供用作药物的药物组合物(包含上文所述的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的化学式P-II或化学式II的化合物)，例如根据方法P-II、II、P-IV、IV中的任一种或方法7.1～7.7中的任一种，例如(在制造药剂中)用于治疗或预防血栓形成性病症。
具体实施方式
如本文所使用，术语“αIIbβ3”或“整合素αIIbβ3”是指人血小板的表面上的受体。其是由αIIb和β3亚单位二者组成的异二聚体复合物，所述异二聚体复合物负责结合粘着血浆蛋白，最为显著的是纤维蛋白原和血管假性血友病因子。
术语“拮抗剂”是指结合于受体且竞争性或非竞争性阻断配体与该受体的结合的任何配体或分子。因此，“αIIbβ3拮抗剂”是指竞争性或非竞争性阻断αIIbβ3的任何配体或分子。
“LIBS”是指配体诱导的在αIIbβ3上的结合位点，它们是在通过受体结合配体或拮抗剂时呈现或暴露的。
“LIBS-特异性mAb”是指结合于暴露的配体诱导的αIIbβ3结合位点的单克隆抗体。LIBS-特异性mAb的实例包括AP5、PMI-1和LIBS1。
术语“血栓形成性病症”是指特征在于形成阻断血管血流的血栓的病症。血栓形成性病症的实例包括中风、心肌梗死、稳定性或不稳定型心绞痛、外周血管疾病、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞和由外周血管外科手术诱导的血栓形成。血栓形成性病症还包括特征在于由心房纤颤或炎症导致的血栓的形成的病症。
短语“处于血栓形成性病症风险中的受试者”或“需要其的受试者”包括具有血管介入史(例如血管成形术、支架置入、主动脉冠状动脉搭桥或人工心瓣的插入)、心血管异常(例如心房纤颤)或血管疾病(例如，冠状动脉疾病(CAD)、系统性高血压、糖尿病、高脂血症、二叶主动脉瓣、肥大型心肌病或二尖瓣脱垂)的家族史的受试者。术语“受试者”可以包括人或非人(例如动物)。
术语“血小板粘附”是指血小板膜蛋白与纤维蛋白原、胶原、血管假性血友病因子(vWF)或其它粘着糖蛋白(例如纤连蛋白、层粘连蛋白)的结合。
术语“血小板聚集”是指活化的血小板一个到另一个的附着，其导致形成活化的血小板的聚集体或块。
短语“抑制或减少小板粘附和/或聚集”旨在意指在给定测定中在100μM或更低的浓度时，血小板活性相对于在不存在化合物下的血小板活性的至少30％抑制。
短语“已知暴露β3LIBS的拮抗剂”在本文是指诱导β3构象的试剂，例如替罗非班。
术语“抗凝血剂”在本文是指刺激促凝剂蛋白酶的天然抑制剂或阻断促凝级联的任何化合物或物质。抗凝血剂的实例包括但不限于肝素、华法林、苯丙香豆素、磺达肝癸钠、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班、达那肝素和屈曲克凝α(drotrecoginalfa)。
术语“抗血小板剂”本文是指防止血小板粘附和/或聚集的化合物或物质。抗血小板剂的实例包括但不限于普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班。
术语“纤维蛋白溶解剂”因此是指溶解病理性血栓的任何化合物或物质。“纤维蛋白溶解剂”是溶解纤维蛋白的试剂，即，使纤溶酶原转化为纤溶酶(其溶解纤维蛋白)的试剂。纤维蛋白溶解剂的实例包括但不限于链激酶和组织纤溶酶原活化剂(t-PA)。
术语“支架”在本文是指可扩展的线形式或多孔管，其被插入到体内的天然管道，例如动脉，通常冠状动脉，以防止或抵消疾病诱导的局部流动收缩。
术语“可选择地取代的”旨在意指被定义的或未定义的取代基取代。例如，可选择地被一个或更多个硝基取代的苯基意指在某些情况下，苯基被一个或更多个硝基取代，并且在其它情况下，苯基未被取代。
LIBS-特异性mAb与αIIbβ3的结合可以通过在试验化合物存在下LIBS-特异性mAb与αIIbβ3的结合和在不存在或存在对照(例如未经处理的血小板和/或其它已知的αIIbβ3抑制剂(已知导致β3LIBS暴露)例如替罗非班)下LIBS-特异性mAb与αIIbβ3的结合比较来测量。例如，试验化合物可以结合于αIIb，并且相对于结合于未活化血小板，可选择地增加对至少一种αIIb LIBS-特异性mAb的结合，而相对于结合于未活化血小板，没有增加对一种或更多种β3LIBS-特异性mAb的结合，和/或相对于在存在已知结合于且直接活化αIIbβ3以暴露β3LIBS的试剂下的结合产生较低的结合。
如本文所使用，术语“烃基”或“烃基链”或“亚烃基”是指直链或支链、饱和的或不饱和的脂族烃。除非另有规定，否则烃基是指含有一个至四个碳原子的烃链。烃基的实例可以包括但不限于甲基、乙基、叔丁基等以及烯基或炔基取代基。
术语“C3～C10环烃基”或“C3-10环烃基”是指具有三个至八个碳原子的完全或部分饱和的碳环、非芳族烃基自由基。可选择地含有一个或更多个选自由O或N组成的组的杂原子的C3～C10环烃基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑啉基、吡咯烷基。这些环烃基系统可以经由该系统上的杂原子或任何其它碳连接。C3-C10环烃基还可以是指稠合于芳族环状系统的非芳族环状系统。其实例包括四氢喹啉基。
术语“芳基”是指任何芳环系统。芳族化合物包括苯基、萘基及其衍生物。
术语“杂芳基”旨在意指稳定的5至6元单环或7至14元双环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族)，且其由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成并且包括其中上文定义的杂环中的任一个稠合于另一环的任何二环基团。
术语“酰基”旨在涵盖R-C(O)-，其中R为C1-4烃基，其中所述烃基可选择地被一个或更多个卤素、羟基、或C1-4烷氧基取代。酰基的一个实例为CH3-C(O)-。
本发明化合物可以包含一个或更多个手性碳原子。化合物因此以单独的同分异构形式(例如对映异构体或非对映异构体形式)存在，或作为单独形式的混合物(例如外消旋/非对映体混合物)存在。可以存在其中不对称中心呈(R)-、(S)-或(R,S)-构型的任何异构体。本发明应被理解为包括单独的光学活性异构体以及其混合物(例如外消旋/非对映体混合物)。因此，本发明化合物可以为外消旋混合物，或着其可以主要为例如，以纯异构体形式、或基本上纯的异构体形式存在，例如，大于70％对映异构体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)实现。
本发明化合物可以呈游离形式或盐形式，例如以酸加成盐(例如盐酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、三氟乙酸等)形式存在。在本说明书中，除非另外指出，否则语言(例如本发明化合物)应被理解为包括任何形式的化合物，例如游离或酸加成盐形式、或在化合物含有酸性取代基时呈碱加成盐形式。预期本发明化合物用作药物，因此药学上可接受的盐是优选的。不适于药物用途的盐可用于例如分离或纯化游离的本发明化合物或其药学上可接受的盐，因此也被包括。在特别实施方式中，本发明化合物的盐为三氟乙酸加成盐。
本发明化合物在一些情况下还可以前药形式存在。前药形式是在体内转化为本发明化合物的化合物。例如，当本发明化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理上可水解的和可接受的酯。如本文所使用，“生理上可水解的和可接受的酯”意指在生理条件下可水解以产生酸(在本发明化合物具有羟基取代基的情况下)或醇(在本发明化合物具有羧基取代基的下)的本发明化合物的酯，它们在待给药时自身在剂量上为生理上可耐受的。例如，其中本发明化合物含有羟基(例如药物-OH)，前药(例如药物-O-C(O)-CH3)可以一方面在生理条件下水解以产生羟基(药物-OH)，以及另一方面，产生酸，例如羧酸(例如CH3COOH)，它们在待给药时自身在剂量上为生理上可耐受的。类似地，其中本发明化合物含有羧酸基团(例如药物-C(O)OH)、其前药(例如药物-C(O)-O-CH2CH3)可以一方面在生理条件下水解以产生羧酸(药物-C(O)OH)，以及另一方面，产生醇，例如乙醇(例如CH3CH2OH)，它们在待给药时自身在剂量上为生理上可耐受的。应理解，术语因此包括常规的药物前药形式。
本发明化合物可以口服或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经皮、气道(气溶胶)、直肠、阴道和局部(包括经颊和舌下)给药。用于本发明的化合物通常可以以片剂或胶囊形式、以粉末或颗粒形式、或以水溶液或混悬液形式提供。用于口服使用的片剂可以包括与药学上可接受的赋形剂(例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性成分。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、以及乳糖，而玉米淀粉和藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)通常将为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如有需要，片剂可以用材料(例如单硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯包衣，以延迟胃肠道中的吸收。
本发明化合物的剂量将根据待治疗或预防的疾患以及所用抑制剂的特性而变化。基于使用动物模型(例如本文所述的小鼠模型或此类方法用于大型哺乳动物的改进)的体内试验，进行对本发明涵盖的单独化合物的有效剂量和体内半衰期的估计。适当的剂量可以在0.01mg至5000mg的范围内。例如，一种适当的剂量可为0.01～30mg/Kg，例如26.5mg/Kg，例如12mg/Kg。
除了其单独给药之外，根据本发明可用的化合物可以与可用于血栓形成性病症的其它已知治疗剂组合或结合施用，所述已知治疗剂诸如抗凝血剂(例如肝素、华法林、苯丙香豆素、磺达肝癸钠、来匹卢定、比伐卢定、阿加曲班、达那肝素、屈曲克凝α)、纤维蛋白溶解剂(例如链激酶或组织纤溶酶原活化剂(t-PA)或其它抗血小板剂(例如普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班)。在任何情况下，施用医师可以根据使用本领域已知的或本文所述的血小板活性的标准量度观察到的结果来调节药物施用的量和时机。
实施例
本发明化合物的合成.本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可以使用本文所述的和示例的方法以及通过与其类似的方法和化学领域中已知的方法来制备。而且，本发明化合物可以通过使用与PCT/US11/44267中所述的方法类似的方法来制备。在文中所述的所述合成方法的描述中，应理解，选择所有推荐的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序)为对于该反应而言标准的条件，其应该容易被本领域技术人员认可。因此，有时，反应可以需要在升高的温度下运行较长或较短的时段，或在酸或碱存在下运行。有机合成领域技术人员应理解，分子的不同部分上存在的官能度必须与所推荐的试剂和反应相容。如果不是商购可得的，那么这些过程的起始材料可以通过选自化学领域的方法使用与合成已知化合物类似或相似的技术来制备。除非另有规定，否则取代基的重要性如上文定义的化学式中列出。本文引用的所有参考文献据此以引用方式整体并入。
一般合成程序.上文所述的合成方法和/或下列通用程序用于合成具有不同但类似的结构的化合物。
术语和缩写：
ACN＝乙腈，
Boc-Gly-OH＝N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸，
Boc-Gly-NH2＝(2-氨基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，
t-BuOH＝叔丁醇，
DCM＝二氯甲烷，
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，
DIPEA＝二异丙基乙胺，
DMSO＝二甲亚砜，
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，
EtOAc＝乙酸乙酯，
h＝小时，
HATU＝(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
HCl＝盐酸，
HPLC＝高效液相色谱，
Hunig氏碱＝N,N-二异丙基乙胺，
K2CO3＝碳酸钾。
m＝多重峰，
min.＝分钟，
MeOH＝甲醇，
MeCN＝乙腈，
MgSO4＝硫酸镁，
NaIO4＝高碘酸钠，
NaHCO3＝碳酸氢钠，
Na2SO4＝硫酸钠，
Na2S2O4＝连二亚硫酸钠，
NH4Cl＝氯化铵，
NMO＝N-甲基吗啉-N-氧化物，
NMR＝核磁共振，
OsO4＝四氧化锇，
p＝五重峰，
PPA＝多磷酸，
Pd/C＝钯碳，
POCl3＝三氯氧磷，
Pd(PPh3)4＝钯-四(三苯基膦)，
i-Pr2Et＝二异丙基乙胺，
rt＝室温，
s＝单重峰，
t＝三重峰，
TFA＝三氟乙酸，
THF＝四氢呋喃，
TLC＝薄层色谱，
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
在Varian 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。以DMSO-d6作为参照(2.50ppm)报告以ppm计的化学位移。通过NMR分析的所有类似物为TFA盐。在配备有Luna C18(3微米,3×75mm)反相柱的Agilent 1200系列LC/MS上分析样品的纯度，流速为0.8mL/min。流动相为分别含有0.025％三氟乙酸(TFA)的乙腈和含有0.05％三氟乙酸的H2O的混合物。方法：4％至100％乙腈的梯度，历时7分钟，流速为0.8ml/min。基于LC/MS，用于测定的所有类似物具有大于95％的纯度。在Agilent 6210飞行时间(TOF)LC/MS系统上记录高分辨质谱。
实施例1：如在下面程序中描述的或类似描述的那样，制备实施例1的化合物：
方案1：
实施例1：2-氨基-N-(3-溴-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
步骤1：在冰/水冷却下向3-溴-5-硝基苯甲酸(660mg,2.68mmol)和肼基碳硫酰胺(244mg,2.68mmol)的固体混合物中逐滴加入POCl3(0.500ml,5.37mmol)。将混合物在80℃加热3h。在冷却至室温后，一些EtOAc加到缓慢转移至冰水的粘性混合物中。加入饱和的NaHCO3水溶液，以调节pH＝9并过滤黄色沉淀，首先用水洗涤，然后用EtOAc洗涤，以得到所需产物(580mg,72％)。
步骤2：向5-(3-溴-5-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.550g,1.827mmol)在CH3CN(15ml)中的溶液加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.235ml,2.192mmol)。将混合物在100℃微波加热12min。在冷却至室温后，加入POCl3(5.96ml,63.9mmol)和i-Pr2NEt(0.319ml,1.827mmol)，将混合物在150℃微波加热30min。在冷却至室温后，真空除去过量POCl3和CH3CN，将残余物溶解于DCM中，倒入冰中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤DCM溶液。有机层和水层通过硅藻土过滤，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空除去有机溶剂后，通过Biotage柱色谱(EtOAc/DCM:1/100至1/20梯度)纯化粗残余物，以得到为黄色固体的所需产物(250mg,35％)。
步骤3：向2-(3-溴-5-硝基苯基)-7-氯-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(312mg,0.81mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.968mmol)在CH3CN(6ml)中的混合物加入i-Pr2NEt(0.21ml,1.21mmol)，将混合物在100℃微波加热2h。在冷却至室温后，固体开始析出。过滤固体，用EtOAc洗涤，并收集。真空浓缩滤液，将粗残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到另一部分的产物。所需产物的总量为355mg(82％)。
步骤4：将4-(2-(3-溴-5-硝基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(460mg,0.86mmol)在EtOH(5ml)和水(1ml)中的悬液中加入铁粉(239mg,4.38mmol)和NH4Cl(137mg,2.57mmol)，将混合物在70℃加热5h。在冷却至室温后，加入EtOAc(30ml)，将混合物进一步搅拌10min，然后通过硅藻土垫过滤。用盐水洗涤合并的滤液，有机层经Na2SO4干燥。在真空去除EtOAc后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到所需产物(380mg,88％)。
步骤5：向4-(2-(3-氨基-5-溴苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.0mg,0.059mmol)在DMF(2ml)中的溶液加入Boc-Gly-OH(20.7mg,0.118mmol)、HATU(45.0mg,0.118mmol)和i-Pr2NEt(31μl,0.177mmol)。将混合物在室温搅拌2h。加入EtOAc(10ml)，用H2O和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥。去除EtOAc后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到所需产物(33mg,84％)。
步骤6：向4-(2-(3-溴-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙酰氨基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.045mmol)在DCM(2ml)中的溶液加入TFA(0.5ml)，将混合物搅拌1h。在真空去除DCM后，将粗残余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到所需产物，2-氨基-N-(3-溴-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(宽单峰,3H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.84(s,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,4H),3.18(t,J＝5.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.743min；HRMS:m/z(M+H+)＝464.0495和466.0479(C17H19BrN7O2S的计算值＝464.0499和466.0479)。
实施例2：2-氨基-N-(2-甲基-3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
除了在步骤1中使用2-甲基-3-硝基苯甲酸作为起始材料之外，使用实施例1中描述的或类似描述的程序，制备实施例2的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.20-9.00(宽单峰,2H),8.35-8.10(br.s.,3H),7.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),5.63(s,1H),3.90(s,2H),3.80(t,J＝5.0Hz,4H),3.19(t,J＝5.0Hz,4H),2.40(s,3H)；LC/MS:tR＝2.224min；HRMS:m/z(M+H+)＝400.1547(C18H22N7O2S的计算值＝400.1556)。
实施例3：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
除了在步骤1中使用3-三氟甲基-5-硝基苯甲酸作为起始材料之外，使用实施例1中描述的或类似描述的程序，制备实施例3的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.00-8.80(宽单峰,2H),8.84(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.30-8.10(宽单峰,3H),7.93(t,J＝0.8Hz,1H),5.63(s,1H),3.87(s,2H),3.95(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.832min；HRMS:m/z(M+H+)＝454.1269(C18H19F3N7O2S的计算值＝454.1273)。
实施例4：2-氨基-N-(2-溴-3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
除了在步骤1中使用2-溴-3-硝基苯甲酸作为起始材料以外，使用实施例1中描述的或类似描述的程序，制备实施例4的化合物。一些质子的峰分裂成两组，主要/次要的积分比率为1.7/1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H，次要),7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H，次要),7.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H，主要),7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H，主要),7.66(t,J＝8.0Hz,1H，主要),7.63(t,J＝8.0Hz,1H，次要),5.639(s,1H，主要),5.637(s,1H，次要),3.93(s,1H，次要),3.91(s,1H，主要),3.81(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.496min；HRMS:m/z(M+H+)＝464.0499和466.0476(C17H19BrN7O2S的计算值＝464.0499和466.0479)。
实施例5～8：如下面程序中描述的或类似描述的那样，制备实施例5～8的化合物。
方案2：
实施例5：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-2-乙烯基苯基)乙酰胺
对于Suzuki偶联，参见WO2009024615(其内容以引用方式整体并入本文)。向4-(2-(3-氨基-2-溴苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg,1.42mmol)在THF/H2O(12.6ml/1.4ml)中的溶液加入乙烯基硼酸频哪醇酯(656mg,4.26mmol)、PdCl2(PPh3)2(100mg,0.14mmol)和碳酸铯(1.39g,4.26mmol)，并将混合物在100℃微波加热1h。将混合物用H2O(30ml)稀释，并用EtOAc萃取(3×30ml)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。真空去除EtOAc后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100-1/20梯度)纯化，以得到为浅黄色固体的所需产物(613mg,95％)。
如实施例1的步骤5和6中所述的那样，进行4-(2-(3-氨基-2-乙烯基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并-[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以获得2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-2-乙烯基苯基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(dd,J＝18.0,11.6Hz,1H),6.52(s,1H),5.66(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.45(d,J＝18.0Hz,1H),3.84-3.74(m,6H),3.17(t,J＝4.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.587min；HRMS:m/z(M+H+)＝412.1545(C19H22N7O2S的计算值＝412.1556)。
实施例6：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-2-乙基苯基)乙酰胺
除了通过在Pd/C和1atm H2的一般条件下进行反应使4-(2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-2-乙烯基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯上的乙烯基经受氢化以外，使用如实施例5中类似描述的程序制备该实施例的化合物。在去除催化剂后，无需进一步纯化，将粗产物直接用于下一步骤，–Boc基团的脱保护。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.86(宽单峰,1H),8.10(宽单峰,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),5.62(s,1H),3.87(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,4H),3.16(t,J＝5.2Hz,4H),2.86(q,J＝7.6Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)；LC/MS:tR＝2.626min；HRMS:m/z(M+H+)＝414.1708(C19H24N7O2S的计算值＝414.1712)。
实施例7：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-5-乙烯基苯基)乙酰胺
除了使用4-(2-(3-氨基-5-溴苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始材料之外，使用实施例5中描述的类似程序制备实施例7的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.20(t,J＝1.6Hz,1H),7.90(t,J＝1.6Hz,1H),7.70(t,J＝1.6Hz,1H),6.87(dd,J＝14.0,11.2Hz,1H),5.94(d,J＝14.0Hz,1H),5.61(s,1H),5.46(d,J＝11.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.79(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.794min；HRMS:m/z(M+H+)＝412.1547(C19H22N7O2S的计算值＝412.1556)。
实施例8：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-5-乙基苯基)乙酰胺
除了使用4-(2-(3-氨基-5-溴苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始材料之外，使用实施例6中描述的类似程序制备实施例8的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.49(t,J＝1.6Hz,1H),5.61(s,1H),3.82(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；LC/MS:tR＝2.792min；HRMS:m/z(M+H+)＝414.1709(C19H24N7O2S的计算值＝414.1712)。
实施例9：2-氨基-N-(3-甲基-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
除了在步骤1中使用3-甲基-5-硝基苯甲酸作为起始材料之外，使用实施例1中描述的或类似描述的程序，制备实施例9的化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.12(s,1H),9.00-8.15(宽单峰,2H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),5.61(s,1H),3.82(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H),2.67(s,1H),2.41(s,3H)；LC/MS:tR＝2.632min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C18H22N7O2S的计算值＝400.1556)。
实施例10：如下面程序中所述的那样，制备实施例10的化合物：
实施例10：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
向7-氯-2-(3-硝基苯基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(70mg,0.227mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(0.50ml)中的溶液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(105mg,0.340mmol)、Pd(PPh3)4(26.2mg,0.023mmol)和K2CO3(78mg,0.567mmol)。将混合物在120℃微波加热30min。在冷却至室温后，加入EtOAc(20ml)和水(10ml)，将有机层分离，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空去除EtOAc后，将粗残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到为浅黄色固体的所需产物(90mg,87％)。使用兰尼镍和酰肼将4-(2-(3-硝基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯转化为4-(2-(3-氨基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
向4-(2-(3-氨基苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(50mg,0.12mmol)在MeOH(10ml)中的溶液加入Pd/C，将悬液在50psi H2气氛下在Paar振荡器装置中经受氢化6h。在通过硅藻土垫过滤催化剂后，去除有机溶剂，并将粗残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20)纯化，以得到为浅黄色固体的所需产物(20mg,40％)。使用如实施例1的步骤5和6中类似描述的程序将该浅黄色固体的转化为2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8,74-8.64(宽单峰,1H),8.34(t,J＝3.0Hz,1H),8.20-8.13(宽单峰,2H),7.84(ddd,J＝8.2,2.2,1.2Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),6.34(s,1H),3.84(s,2H),3.40(d,J＝12.1Hz,2H),3.06-2.94(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.02(d,J＝12.2Hz,2H),1.90-1.78(m,2H)；LC/MS:tR＝2.507min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C18H21N6O2S的计算值＝385.1447)。
实施例11～12：如在下面程序中描述或类似描述的那样制备实施例11～12的化合物。
步骤1：向可使用本申请中描述的类似程序制备的4-(2-(3-氨基-5-溴苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.79mmol)在1,4-二噁烷(7.2ml)和水(2.4ml)中的溶液加入异丙烯基硼酸频哪醇酯(265mg,1.577mmol)、Pd(PPh3)4(91mg,0.079mmol)和碳酸钾(218mg,1.577mmol)。将混合物在120℃微波加热1h。用H2O(10ml)稀释混合物，用EtOAc萃取(3×10ml)。用盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。在真空去除EtOAc后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100-1/20梯度)纯化，以得到为浅黄色固体的所需产物(285mg,77％)。
步骤2：向4-(2-(3-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(375mg,0.80mmol)在DMF(8ml)中的溶液加入Boc-Gly-OH(280mg,1.60mmol)、HATU(609mg,1.60mmol)和i-Pr2Net(0.42ml,2.40mmol)。室温搅拌混合物2h。加入EtOAc(20ml)，用H2O和盐水洗涤溶液。将有机层经Na2SO4干燥。去除EtOAc后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到所需产物(416mg,83％)。
步骤3：向4-(2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.80mmol)在DCM(4ml)中的溶液加入TFA(1ml)，将混合物搅拌1h。真空去除溶剂后，将粗残余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到所需产物(实施例11)。
步骤4：将4-(2-(3-溴-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙酰氨基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)在MeOH(20ml)中的溶液加入Pd/C(100mg,10wt％Pd)。在1atm氢气氛下进行过夜氢化。除去催化剂和溶剂后，将粗产物直接用于下一步骤–Boc的脱保护(TFA/DCM的1/4，v/v)，并制备型HPLC纯化，以得到所需产物(实施例12)。
实施例11：2-氨基-N-(3-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.00-8.63(宽单峰,1H),8.27(t,J＝1.8Hz,1H),8.25-8.15(宽单峰,2H),7.96(t,J＝1.8Hz,1H),7.71(t,J＝1.8Hz,1H),5.67(s,1H),5.59(s,1H),5.35(t,J＝1.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,4H),3.24(t,J＝5.2Hz,4H),2.22(s,3H)；LC/MS:tR＝2.905min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C20H24N7O2S的计算值＝426.1712)。
实施例12：2-氨基-N-(3-异丙基-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.95-8.80(宽单峰,1H),8.25-8.15(宽单峰,2H),8.11(t,J＝1.8Hz,1H),7.68(t,J＝1.8Hz,1H),7.50(t,J＝1.8Hz,1H),5.61(s,1H),3.82(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H),3.08-2.98(m,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H)；LC/MS:tR＝2.886min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C20H26N7O2S的计算值＝428.1869)。
实施例13～14：如在下面程序中描述或类似描述的那样，制备实施例13～14的化合物。方案4：
实施例13：N-(3-乙酰基-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)-2-氨基乙酰胺
对于烯烃氧化为酮，参见Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,3497-3450(其内容通过引用整体并入)。向用冰/水冷却的4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(103mg,0.165mmol)在THF(1ml)/丙酮(1.000mL)/水(0.2ml)中加入NMO(97mg,0.825mmol)。然后加入OsO4的t-BuOH溶液(0.100ml,2.5wt％,7.97μmol)，将混合物在室温搅拌5h。LC/MS显示起始材料全部消失。然后加入10％的Na2S2O4水溶液(2ml)，将混合物搅拌1h，并用EtOAc萃取(2×10ml)。将合并的有机层经Na2SO4干燥。Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)得到为白色固体的所需二羟化物(27mg,25％)。
向4-(2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙酰氨基)-5-(1,2-二羟基丙-2-基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27.0mg,0.041mmol)在THF(0.5ml)/水(0.500ml)中的溶液加入NaIO4(17.5mg,0.082mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc萃取(2×10ml)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥。在真空去除有机溶剂后，如实施例1的步骤6中描述的那样，粗产物(26mg)直接用于下一步骤，不需要进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75-12.50(宽单峰,1H),9.45(s,1H),7.77和7.75(s,1H),7.32和7.30(d,J＝5.0Hz,1H),6.02(s,1H),5.00(t,J＝7.0Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),3.85-3.70(m,2H),3.65(s,3H),3.40-3.25(m,2H),3.24-2.90(m,4H)；LC/MS:tR＝2.576min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C19H22N7O3S的计算值＝428.1505)。
实施例14：2-氨基-N-(3-(1-羟乙基)-5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙酰胺
除了使用硼氢化钠将4-(2-(3-乙酰基-5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-乙酰氨基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的乙酰基进一步还原为4-(2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-5-(1-羟乙基)苯基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯之外，如上文实施例13描述的那样，制备该实施例的化合物。然后如实施例1的步骤6所述，将所得产物脱保护。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.95-8.80(宽单峰,2H),8.16(t,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.07(宽单峰,2H),7.76(t,J＝1.8Hz,1H),7.59(s,J＝1.8Hz,1H),5.61(s,1H),5.50-5.45(宽单峰,1H),4.83(q,J＝6.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,4H),3.19(t,J＝5.2Hz,4H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H)；LC/MS:tR＝2.417min；HRMS:m/z(M+H+)＝(C19H24N7O3S的计算值＝430.1661)。
实施例14-A：
可以根据实施例14中描述或类似描述的程序制备该实施例的化合物。
实施例14-B和14-C：如在下面程序中描述或类似描述的那样，制备实施例14-B和14-C的化合物。
实施例14-B：2-氨基-N-(4-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1：向用冰/水冷却的氨基硫脲(0.52g,5.68mmol)在吡啶(3ml)中的悬液逐滴加入2-氯异烟酰氯(1.00g,5.68mmol)。添加在20min内结束。然后将混合物升温至室温，搅拌4h。将混合物倒入冰/水，固体开始沉淀。过滤固体，以最少量的EtOAc洗涤，去除杂质，以得到为白色固体的所需产物(0.60g,46％)。
步骤2：将多磷酸(PPA)(20ml)在100℃预热。向该热PPA分批加入2-(2-氯异烟酰基)肼基碳硫酰胺(3.50g,15.17mmol)。在添加后，将混合物在该温度下再搅拌1h。在冷却至室温后，将混合物缓慢倒入冰中，通过添加氢氧化铵溶液(在水中37wt％)将pH调节至9.0。固体析出，并将其过滤，用EtOAc(3×50ml)洗涤。将EtOAc合并，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。去除大多数EtOAc后，过滤固体，将其与第一次过滤中获得的固体合并，以得到浅黄色固体(2.80g,87％)。
步骤3：向5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.500g,2.35mmol)在CH3CN(13ml)中的溶液加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.278ml,2.59mmol)。将混合物在100℃微波加热12min。在冷却至室温后，加入POCl3(4.37ml,47mmol)和Hunig氏碱(0.411ml,2.35mmol)，将混合物在150℃微波加热30min。在冷却至室温后，真空去除过量POCl3和CH3CN，将残余物溶解于DCM中，并倒入冰中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤DCM溶液，并分离有机层(由于形成多磷酸，需要通过硅藻土过滤有机层和水层，以去除粘性材料)。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥。在真空去除有机溶剂后，将粗残余物通过Biotage柱色谱(EtOAc/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到为黄色固体的所需产物(120mg,17％)。
步骤4：向7-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(300mg,1.17mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(240mg,1.29mmol)在CH3CN(12ml)中的混合物加入Hunig氏碱(0.245ml,1.40mmol)，并将混合物在100℃微波加热2h。在冷却至室温后，固体开始析出。过滤固体，并用EtOAc洗涤，收集。真空浓缩滤液，通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)纯化粗残余物，以得到另一部分的产物。所需产物的总量为446mg(收率：82％)。
步骤5：向4-(2-(2-氯吡啶-4-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg,0.36mmol)在THF(5ml)中的溶液加入Boc-gly-NH2(124mg,0.72mmol)、XantPhos(124mg,0.14mmol)、Pd(OAc)2(24mg,0.07mmol)和K2CO3(197mg,1.44mmol)。将微波管用氮气吹扫1min，然后密封。将混合物在90℃微波加热2h。在冷却至室温后，加入EtOAc(30ml)和水(30ml)。分离有机层，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。真空去除有机溶剂后，将残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM＝1/100至5/20)纯化，以得到所需产物(188mg,90％)。
步骤6：向4-(2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)吡啶-4-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.085mmol)在DCM(1ml)中的溶液加入TFA(0.25ml)，将混合物在室温搅拌2h。真空去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到所需的2-氨基-N-(4-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.10-8.60(宽单峰,2H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.35-8.05(宽单峰,3H),7.66(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),5.63(s,1H),3.92(s,2H),3.79(t,J＝4.7Hz,4H),3.19(t,J＝4.7Hz,4H)；LC/MS:tR＝2.163min；HRMS:m/z(M+H+)＝387.1346(C16H19N8O2S的计算值＝387.1352)。
实施例14-C：2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1：将5-硝基烟酸(500mg,2.97mmol)与亚硫酰氯(15ml,206mmol)混合，并在80℃加热混合物3.5h。在去除亚硫酰氯后，残余物溶解于吡啶(2ml)中，加入氨基硫脲(271mg,2.97mmol)。在室温搅拌混合物过夜。将混合物倒入冰中，过滤沉淀，并用EtOAc洗涤，以得到为灰色固体的所需产物(110mg,15％)。
步骤2：PPA(2ml)预热至100℃，分批加入2-(5-硝基烟酰基)肼基碳硫酰胺(110mg,0.46mmol)。在该温度加热混合物1h。在冷却至室温后，将混合物缓慢倒入冰中，通过添加氢氧化铵溶液(水中37wt％)将pH调节至9.0。固体析出，将其过滤，用EtOAc(3×5ml)洗涤。将EtOAc合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在去除大多数EtOAc后，过滤固体，将其与第一次过滤获得的固体合并，以得到浅黄色固体(100mg,98％)。
步骤3：步骤3：向5-(5-硝基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(80mg g,0.36mmol)在CH3CN(3.4ml)中的溶液加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.054ml,0.50mmol)。在100℃微波加热混合物12min。在冷却至室温后，加入POCl3(1.34ml,14.34mmol)和Hunig氏碱(0.063ml,0.36mmol)，在150℃微波加热混合物30min。在冷却至室温后，真空去除过量POCl3和CH3CN，残余物溶解于DCM中，倒入冰中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤DCM溶液，并分离有机层(由于形成多磷酸，需要通过硅藻土过滤有机层和水层，以去除粘性材料)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空去除有机溶剂后，将粗残余物通过Biotage柱色谱(EtOAc/DCM:1/100至1/20梯度)纯化，以得到为黄色固体的所需产物(30mg,27％)。
步骤4：向7-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(30mg,0.097mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(22mg,0.12mmol)在CH3CN(2ml)中的混合物加入Hunig氏碱(0.024ml,0.140mmol)，在100℃微波加热混合物1h。在冷却至室温后，固体开始析出。过滤固体，用EtOAc洗涤，并收集。真空浓缩滤液，将粗残余物通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)纯化，以得到另一部分的产物。所需产物的总量为40mg(收率：90％)。
步骤5：向4-(2-(5-硝基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.087mmol)在MeOH(3ml)中的溶液加入水浆液中的兰尼镍。然后逐滴加入酰肼(0.027ml,0.87mmol)。在结束添加后，搅拌混合物另外5min，然后通过硅藻土垫过滤，以去除催化剂。真空浓缩滤液，在真空下干燥，以得到所需产物(20mg,54％)。
步骤6：向4-(2-(5-氨基吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.047mmol)在DMF(1ml)中的溶液加入Boc-gly-OH(16mg,0.093mmol)、HATU(35mg,0.093mmol)和Hunig氏碱(0.024mmol,0.14mmol)，在室温搅拌混合物3h。加入EtOAc(10ml)，用H2O和盐水洗涤溶液。有机层经Na2SO4干燥。在真空去除EtOAc后，通过Biotage柱色谱(MeOH/DCM:1/100至1/10梯度)纯化残余物，以得到所需产物(20mg,73％)。
步骤7：向4-(2-(5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-5-氧代-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg,0.034mmol)在DCM(2ml)中的溶液加入TFA(0.5ml)。将混合物搅拌2h，真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC直接纯化，以得到所需产物2-氨基-N-(5-(5-氧代-7-(哌嗪-1-基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)乙酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.10-8.90(宽单峰,2H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(t,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.15(宽单峰,3H),5.62(s,1H),3.89(s,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,4H),3.20(t,J＝5.2Hz,4H)；LC/MS:tR＝1.908min；HRMS:m/z(M+H+)＝387.1344(C16H19N8O2S的计算值＝387.1352)。
实施例14-D：
可如下面描述或类似描述的那样，制备其中A为氮，B为碳，R2为氟，并且R3和R4为氢的化学式P的化合物：
实施例14-E：可使用下面描述或类似描述的程序，制备其中A为氮，R2为氢的化学式P-II的化合物：
可使用上文实施例14-D中描述或类似描述的程序制备起始材料。
实施例14-F：
可使用下面描述或类似描述的程序，制备其中A为氮，R2为氟的化学式P-II的化合物：
可以通过使用上文描述的或类似描述的程序制备起始材料。
实施例15—血小板粘附和/或聚集
为了确定血小板粘附和/或聚集，可以通过对如Blue等,Blood 2008,111,1248(其内容以引用方式整体并入)中所述的测定的修改而进行的血小板粘附测定。可以将30微升在Tris/盐水(100mM NaCl,50mM Tris/HCl,pH 7.4；American Diagnostica,Stamford,CT)中的人纤维蛋白原(50μg/mL)添加至黑色、透明底部、未处理的聚苯乙烯、有菌的384孔微量滴定板孔(Corning no.3711；Acton,MA)中。在于22℃温育1小时后，可以用Tris/盐水洗涤3次，各孔可以用HBMT(138mM NaCl,12mM NaHCO3,10mM HEPES,2.7mM KCl,0.4mM NaH2PO4,0.1％葡萄糖,0.35％BSA,pH 7.4)封闭至少1小时。可以使用含有1mM MgCl2和2mM CaCl2的HBMT进行另外的洗涤。可用本发明化合物(100μM、30μM、10μM或1μM的最终浓度)在22℃处理钙黄绿素标记的血小板(最终浓度1×1011/L)20分钟。然后可以将30微升的血小板添加至各孔。粘附1小时后，各孔可以用HBMT-1mM MgCl2/2mM CaCl2洗涤3次，并且可以通过荧光微量滴定板读数器(Envision；Perkin Elmer)对平板读数，以检测钙黄绿素荧光(490nm激发波长和515nm发射波长)。阴性对照由含有血小板但无本发明化合物的孔组成。阳性对照为含有血小板和已知αIIbβ3抑制剂(包括mAb 7E3和10E5)以及EDTA的孔。
可以通过对如于Blue等,Blood 2008,111,1248(其内容以引用方式整体并入)中公开的测定的修改而进行血小板聚集测定。可以通过在22℃以650g离心全血4分钟来产生柠檬酸盐化的富含血小板的血浆(PRP)，然后可以在具有本发明化合物(100μM、30μM、10μM、1μM、0.30μM、0.1μM、0.03μM和0.01μM的终浓度)或对照的凝集计比色皿中于37℃温育15分钟。在凝集计(Bio/数据PAP8；Horsham,PA)中于37℃搅拌30秒后，可以添加ADP(5～20μM)，以诱导聚集并测量透光率8分钟。在不同浓度的测试化合物存在下聚集的起始斜率可用于产生IC50。
预期本发明的各种化合物的血小板粘附和/或聚集研究将在血小板聚集研究中展现出小于100μM的IC50值和/或在血小板粘附研究中在100μM的浓度时具有大于20％、优选大于30％的抑制。
使用上文类似描述的血小板聚集测定，实施例14-B和14-C的化合物分别以53.6±15.5nM和62.0±10.0nM的IC50抑制血小板聚集。

Claims (22)

1.一种呈游离形式或盐形式的化学式P的化合物：
其中：
i)A为碳或氮；
ii)B为碳或氮，前提条件是当B为氮时，R3不存在；
iii)R2为H或卤素(例如氟)；
iv)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
v)R3和R4独立地为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3或–CH2(OH))或乙酰基，前体条件是当A和B均为碳时，R3和R4不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为呈游离形式或盐形式的化学式I的化合物：
其中：
i)R2为H；
ii)Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re和Re’为H；
iii)R3和R4独立地为氢、卤素(例如溴)、C1-4烃基(例如甲基、乙基、乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-C(CH)＝CH2)或异丙基)、卤代C1-4烃基(例如CF3)、羟基-C1-4烃基(-C(H)(OH)CH3)或乙酰基，前体条件是R3和R4不同时为氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物自由以下组成的组中：
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，所述化合物选自由呈游离形式或盐形式的以下化合物组成的组中：
5.一种呈游离形式或盐形式的化学式P-II的化合物：
其中：
A为碳或氮；
R2为H或卤素(例如氟)。
6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物选自呈游离形式或盐形式的：
或和
7.一种药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合或组合的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物。
8.一种用于治疗或预防血栓形成性病症的方法，所述方法包括向处于血栓形成性病症风险中的受试者给药有效量的呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物，从而减少血小板聚集和/或粘附。
9.根据权利要求8所述的方法，其中血小板聚集和粘附均减少。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述血栓形成性病症选自由中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、在血管成形术或支架置入后的急性闭塞、由外周血管外科手术诱导的血栓形成、或由心房纤颤或炎症引起的外周血管疾病或血栓形成性病症组成的组。
11.根据权利要求8～10的任一项所述的方法，其中所述血栓形成性病症为由外周血管外科手术诱发的血栓形成。
12.根据权利要求8～11的任一项所述的方法，进一步包括与呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物一起向所述受试者给药有效量的选自由抗凝血剂、抗血小板剂和纤维蛋白溶解剂组成的组的至少一种治疗剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗剂选自由肝素、低分子量肝素、比伐卢定、磺达肝癸钠、华法林、苊香豆醇、苯丙香豆素、苯茚二酮、雅激酶(尿激酶)、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、普拉格雷、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、替格瑞洛、阿昔单抗、埃替非巴肽和替罗非班组成的组。
14.根据权利要求8～13的任一项所述的方法，进一步包括给药肝素。
15.一种用于抑制或减少血小板聚集和粘附的方法，包括给药有效量呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物，从而减少血小板聚集和粘附。
16.呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物在制造用于治疗或预防血栓形成性病症的药物中的用途。
17.根据权利要求7所述的药物组合物，所述化合物用在用于预防或治疗血栓形成性病症的药物的制造中。
18.一种药物洗脱支架，其中所洗脱的药物包含呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的支架，其中所述支架为用包含呈游离形式或药学上可接受的盐形式的根据权利要求1～6的任一项所述的化合物或与所述化合物组合的生物相容性聚合物涂敷的金属支架。
20.根据权利要求18或19所述的支架，其中所述装置进一步包含选自由抗增殖剂或抗凝血剂组成的组中的至少一种试剂。
21.根据权利要求20所述的支架，其中所述抗增殖剂选自由西罗莫司、依维莫司、唑他莫司、他克莫司和紫杉醇组成的组中。
22.根据权利要求21的支架，其中所述抗凝血剂为肝素。
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