CN112755017A - 黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞分化的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞分化的药物中的用途。所述用途包括黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞向神经元分化的药物、抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化的药物或缓解和/或治疗神经损伤修复的药物中的用途，所述药物至少能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。本发明首次发现了黄芩素具有促进神经干细胞向神经元方向分化而非星形胶质细胞方向分化的作用，对神经损伤的修复有更直接更有效的作用，直接肯定了黄芩素作为神经治疗药物的作用。与此同时，也为神经损伤修复治疗提供了新的方法与途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄芩素类化合物的用途，尤其涉及一种黄芩素类化合物、其异构体及其药学上可接受的衍生物和包含所述化合物的药物组合物在制备促进神经干细胞分化的药物中的用途，属于再生医学技术领域。
背景技术
神经细胞损伤后不可再生，往往导致相应功能的退化与瘫痪，对于神经修复损伤的研究一直以来都再生医学的攻克难点。神经损伤发生后会造成一系列神经元死亡、轴突丢失甚至伴随血管破损并引起一系列炎症等进一步恶化损伤微环境，使得神经分化再生十分困难。近年来，神经损伤再生修复技术不断发展，出现了药物治疗、电刺激、组织工程技术等多种治疗手段，旨在调控神经再生、改善损伤微环境等方面来进行研究治疗，但至今尚未找到令人满意的方法。
黄芩素(Baicalein，缩写为BL)是传统中药黄芩的主要成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和镇痛等作用，目前已被用于肠炎、痢疾等疾病的临床治疗。已有报道黄芩素能够在中枢神经损伤后激活自噬，抑制焦亡，并抑制内质网介导的细胞凋亡(李沅隆,黄芩素通过PI3K激活脊髓损伤后神经元的自噬从而降低其凋亡的机制研究.2018,锦州医科大学；吴晨宇,周凯亮,and倪文飞,黄芩素在制备促进脊髓缺血再灌注损伤功能恢复的药物中的应用)。另有研究也表明了黄芩素具有神经保护作用，能够减缓不利因素如γ射线对神经造成的损害程度，足见黄芩素对保护神经、减轻神经受损程度发挥了重要作用，有助于神经功能的修复(Oh,S.B.,et al.,Baicalein attenuates impaired hippocampalneurogenesis and the neurocognitive deficits induced byγ-ray radiation.Br JPharmacol,2013.168(2):p.421-31)。另有研究表明，黄芩素还具有削弱神经疼痛的作用(Lai,H.-C.,et al.,Baicalein attenuates neuropathic pain and improves sciaticnerve function recovery in rats with partial sciatic nervetransection.Journal of the Chinese Medical Association,2018.81(11):p.955-963.)。
综上，黄芩素是传统药材中的有效成分，具有抗炎抗氧化等多种功效，是十分具有研究潜力的药物。但目前有关黄芩素对神经损伤的报道多从减少凋亡与细胞保护、减轻疼痛感等方面来进行研究，尚未发现黄芩素是否具有直接促进神经干细胞分化发生的报道。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种黄芩素类化合物和包含所述化合物的药物组合物在制备促进神经干细胞分化的药物中的用途，以克服现有技术的不足。
本发明的另一目的在于提供一种用于缓解和/或治疗神经损伤修复的药物组合物的药物。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞向神经元分化的药物、抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化的药物或缓解和/或治疗神经损伤修复的药物中的用途，所述药物至少能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
在一些实施例中，所述用途包括：将培养的神经干细胞置于含有黄芩素类化合物的分化培养基中进行培养，之后检测神经元标志物和星形胶质细胞活化标志物的含量。
本发明实施例还提供了一种用于缓解和/或治疗神经损伤修复的药物组合物，其包含治疗有效量的黄芩素类化合物，所述药物组合物能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
较之现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明首次发现了黄芩素具有促进神经干细胞向神经元方向分化而非星形胶质细胞方向分化的作用，与黄芩素的神经保护与减缓疼痛作用相比，对神经损伤的修复有更直接更有效的作用，直接肯定了黄芩素作为神经治疗药物的作用。与此同时，黄芩素类化合物也为神经损伤修复治疗提供了新的方法与途径。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一典型实施例中黄芩素体外促进神经干细胞分化过程中Tuj-1阳性细胞百分比的统计结果图；
图2是本发明一典型实施例中黄芩素体外促进神经干细胞分化过程中GFAP阳性细胞百分比的统计结果图。
图3-图4是本发明一典型实施例中黄芩素体内促进神经干细胞分化过程中Nestin、Tuj-1阳性细胞百分比的统计结果图。
图5是本发明一典型实施例中对大鼠脊髓损伤后运动功能恢复评估的BBB评分结果图。
具体实施方式
鉴于现有技术中尚未发现黄芩素是否具有直接促进神经干细胞分化发生的报道的这一空缺，本案发明人进行了探究。本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是发现了黄芩素具有促进神经干细胞向神经元方向而非星形胶质细胞方向分化的作用，与黄芩素的神经保护与减缓疼痛作用相比，对神经损伤的修复有更直接更有效的作用，直接肯定了黄芩素作为神经治疗药物的作用。
如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明中用到的术语解释如下：
Tuj-1：β3微管蛋白，一种神经元标志物；
GFAP：胶质纤维酸性蛋白，星形胶质细胞活化的标志；
BL：黄芩素Baicalein的缩写；
Nestin：神经干细胞标志蛋白。
本发明实施例的一个方面提供的一种黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞向神经元分化的药物、抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化的药物或缓解和/或治疗神经损伤修复的药物中的用途，所述药物至少能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
在一些优选实施方案中，所述黄芩素类化合物包括黄芩素或黄芩素的结构类似物，所述黄芩素具有如式(1)所示结构：
在一些优选实施方案中，所述黄芩素的结构类似物包括含有黄酮母核的一类化合物。例如，所述含有黄酮母核的一类化合物是指千层纸素、滇黄芩新素、白杨素、柳穿鱼素等中的一种或几种，但不限于此。
在一些优选实施方案中，所述用途包括：将培养的神经干细胞置于含有黄芩素类化合物的分化培养基中进行培养，之后检测神经元标志物和星形胶质细胞活化标志物的含量。
进一步地，所述培养基选用DMEM/F12培养基+B27因子。
在一些更为优选的实施方案中，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为10nmol/L～10μmol/L。
进一步地，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为50nmol/L～10μmol/L。
进一步地，黄芩素在50nmol/L浓度时能够促进神经干细胞向神经元分化，同时抑制分化为星形胶质细胞。
进一步地，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为50nmol/L～0.5μmol/L。表明黄芩素类化合物在50nmol/L～0.5μmol/L范围内能促进神经干细胞向神经元分化，同时抑制分化为星形胶质细胞。
其中，黄芩素在100nmol/L浓度时促进神经干细胞向神经元分化效果最为明显，同时抑制分化为星形胶质细胞。本发明中，黄芩素在体外促进神经干细胞向神经元分化，最适浓度是100nmol/L左右，可能会受到实验操作的不同发生一些变化，因此这些浓度应该是一个范围，即其他相近浓度也会有同样的作用，浓度范围可优选为50nmol/L～0.5μmol/L。
进一步地，黄芩素在10μmol/L浓度下抑制神经干细胞分化为星形胶质细胞。
综上，本发明证明了黄芩素类化合物具有促进神经干细胞向神经元分化，同时抑制分化为星型胶质细胞的作用。
在一些更为优选的实施方案中，本发明中，用于检测神经元的标志物可以是Tuj-1，若标志物换成Map-2理论上也是会有同样的效果的。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种用于缓解和/或治疗神经损伤修复的药物组合物，其包含治疗有效量的黄芩素类化合物，所述药物组合物能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
在一些优选实施方案中，所述黄芩素类化合物包括黄芩素或黄芩素的结构类似物，所述黄芩素具有如式(1)所示结构：
在一些优选实施方案中，所述黄芩素的结构类似物包括含有黄酮母核的一类化合物。例如，所述含有黄酮母核的一类化合物是指千层纸素、滇黄芩新素、白杨素、柳穿鱼素等中的一种或几种，但不限于此。
进一步地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。该载体和/或赋形剂可以是对适于这种用途的本领域技术人员来说任何已知药学上可接受的载体和赋形剂。本说明书中所述的“药用载体”具有本领域人员熟知的含义，其可包括任何及所有的溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、凝胶、粘结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、类似物质及它们的组合。
进一步地，所述药物组合物的剂型包括溶液、悬液、乳剂、丸剂、注射剂、片剂、胶囊、颗粒、控制释放或持续释放制剂等，但不限于此。
进一步地，本发明的药物组合物可以是适于施用到患者的任何形式，例如所述药物的给药方式包括皮下给药、口服、肌肉内给药或腹腔内给药等，但不限于此。
给药的最佳剂量和频率将取决于所治疗的特定状况及其严重程度；特定患者的年龄、性别、体型和重量、饮食和一般身体状况；患者可能服用的其它药物；给药途径；配方；以及医生和其他本领域技术人员已知的各种其它因素。
本发明中的各种化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包括互变异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其它混合物，覆盖在本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于例如烷基等取代基中。所有此类异构体及其混合物旨在包括在本发明中。本文所述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域公知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式、通过由光学活性原料合成或使用光学活性试剂合成。当需要时，外消旋材料的分离可通过本领域已知的方法实现。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，所有手性、非对映异构体和外消旋形式旨在包括在本发明的范围内。
如本文所用的，短语“化合物或药学上可接受的盐”包括其水合物和溶剂化物。
本文所提供的本公开内容的化合物也包括黄芩素类化合物的所有多晶型体和假多晶型体。“多晶型体”是本领域已知的(参见例如J.ThermalAnal.Cal.64：37-60(2001))且被认为是其中式(I)化合物能够存在不同的结晶相。结晶相可以在晶格中具有不同的分子排列(“堆积多晶现象”(packing polymorphism))和/或构象(“构象多晶现象”)。
本文所公开的化合物亦包含黄芩素类化合物的所有前药。″前药″是本领域已知的，尽管其本身不必具有任何药学活性，但被认为是在体内释出活性母体药物的任何共价键结之载体。通常，这样的前药为黄芩素类化合物的功能性衍生物，其可通过例如代谢而在体内轻易地转换成所需的黄芩素类化合物。用于选择及制备适合之前药衍生物的常规步骤描述于例如Drug and En zyme Targeting，Part A，″Method sin Enzymology 112卷，Academic Press(1985)；Bund gaard，″Designand Application of Prodrugs,″A Textbook of Drug Design and Development第5章113至191页，Krogsgaard-Larsen和Bundgaard编辑的，Harwood Academic Publishers(1991)；Bund gaard等人的″(C)MeanstoEnhance Penetration(1)Prodrugs asamean stoimprove the delivery of peptidedrug s,″Adv.DrugDeliveryRevs.8：1-38(1992)；Bund gaard等人的″GlycolamideEstersas Biolabile Prodr ugs of CarboxylicAcid Agents：Synthesis，Stability,Bioconversion，and Physicochemical Propertie s，″J.Pharmaceut.Sci.77(4)：285-298(1988)；以及Kakeya等人的″Studies on Prodrugs of Cephalos porins.I.Synthesisand Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl andGlycylaminobenzoylo xymethyl Esters of 7β-〔2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido〕3-methyl-3-cephe m-4-carboxylic Acid，″Chem.Pharm.Bull.32：692-698(1984)中。
本发明提供的上述黄芩素类化合物，具有能够促进体外神经干细胞向神经元的分化，同时能够抑制神经干细胞向星形胶质细胞的分化的作用。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种诱导体外神经干细胞向神经元分化的方法，其包括：
将培养的神经干细胞置于含有黄芩素类化合物的分化培养基中进行培养，之后检测神经元标志物和星形胶质细胞活化标志物的含量。
在一些优选实施方案中，所述方法具体包括：
将不同浓度黄芩素包封于脂质体中。实验开始时，将培养的大鼠原代神经干细胞进行离心(300rcf,5min)、消化、再离心后，用含有10％胎牛血清的高糖培养基重悬细胞，加入96孔板中培养，每孔约1万细胞(0.5ml培养基)，于细胞培养箱过夜。第二天待细胞贴壁后，将细胞培养基换成含不同黄芩素浓度的分化培养基，培养过程中每3天换液，培养7天。
在一些更为优选的实施方案中，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为10nmol/L～10μmol/L。
进一步地，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为50nmol/L～10μmol/L。
进一步地，黄芩素在50nmol/L浓度时能够促进神经干细胞向神经元分化，同时抑制分化为星形胶质细胞。
进一步地，所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为100nmol/L～0.5μmol/L。表明黄芩素类化合物在100nmol/L～0.5μmol/L范围内能促进神经干细胞向神经元分化，同时抑制分化为星形胶质细胞。
其中，黄芩素在100nmol/L浓度时促进神经干细胞向神经元分化效果最为明显，同时抑制分化为星形胶质细胞。
进一步地，黄芩素在10μmol/L浓度下抑制神经干细胞分化为星形胶质细胞。
藉由上述技术方案，本发明首次发现了黄芩素类化合物具有促进神经干细胞向神经元方向分化而非星形胶质细胞方向分化的作用，对神经损伤的修复有更直接更有效的作用，直接肯定了黄芩素作为神经治疗药物的作用。与此同时，也为神经损伤修复治疗提供了新的方法与途径。
本领域技术人员还应了解，通过本领域技术人员已知的方法或通过类似的方法可得到本发明化合物。还应理解本领域技术人员能够以类似如下文所述的方式，通过使用适当的起始组分并根据需要修改合成参数来制备下文中未明确说明的其它本发明化合物。
也应了解在以下描述中，只有当所述通式的取代基和/或变量的组合可以得到稳定的化合物时，这类所述通式的取代基和/或变量的组合才是允许的。
本领域技术人员还应了解，尽管本发明化合物的这些被保护的衍生物本身可能不具有药理活性，但是它们可以对哺乳动物给药，并且随后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明化合物。因此这样的衍生物可被称之为“前药”。本发明化合物的所有前药均被包括在本发明的范围内。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及若干较佳实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，实施例中的试验方法均按照常规条件进行。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
黄芩素体外对神经干细胞分化作用的评估
1.1神经干细胞分化培养
实验前将不同浓度黄芩素包封于脂质体中，对照组为不含黄芩素的空白脂质体。实验开始时，将培养的大鼠原代神经干细胞进行离心(300rcf,5min)、消化、再离心后，用含有10％胎牛血清的高糖培养基重悬细胞，加入96孔板中，每孔约1万细胞，于细胞培养箱过夜。第二天待细胞贴壁后，将细胞培养基换成含不同黄芩素浓度的分化培养基，培养过程中每3天换液。
1.2黄芩素对神经干细胞分化作用的鉴定
一周后，将贴有细胞的96孔板取出，吸弃培养液，用PBS清洗2-3遍，加入4％多聚甲醛固定30min，PBS清洗2-3遍，0.8％triton打孔5min，PBS清洗2-3遍，加入5％BAS封闭1h后孵育一抗，4℃过夜，第二天用过PBS清洗3遍，室温二抗孵育1h，再用PBS清洗3遍，完成免疫荧光染色过程。将细胞于荧光显微镜下拍摄，统计Tuj-1阳性细胞和GFAP阳性细胞占比。
统计结果如图1、图2所示，定量分析结果显示，对照组、10nmol/L、50nmol/L、100nmol/L、0.5μmol/L、10μmol/L组中，Tuj-1阳性细胞占比分别为34.63±1.41％、41.75±2.185％、43.91±0.26％、48.225±3.955％、40.485±0.435％、18.425±0.245％。与对照组相比，黄芩素能够明显促进神经干细胞向神经元分化比例的提高，其中浓度在100nmol/L左右为最适浓度。与此同时，当黄芩素浓度大于50nmol/L时，开始表现出对GFAP阳性细胞分化的抑制作用。这表明，黄芩素具有促使神经干细胞向神经元方向而不是胶质细胞方向的分化作用。
实施例2
黄芩素对脊髓全横断损伤治疗效果的评估
从体外结果看来，黄芩素具有促进神经干细胞向神经元分化的作用。为了探究黄芩素能否促进脊髓全横断损伤后的内源性神经发生，以达到损伤修复的效果。本案发明人通过构建大鼠全横断脊髓损伤模型，横断后将载有黄芩素的胶原材料植入损伤处，对照组为不含黄芩素的胶原材料。损伤后1周，对实验大鼠进行灌注、取材并做组织切片染色。并在每周记录大鼠运动功能恢复情况，直至8周。以下为具体实施方案：
2.1脊髓全横断损伤模型建立
实验动物为健康的SD雌性大鼠50只，清洁级，体重180-200g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，购买后饲养一周进行手术。将大鼠随机分成5组：黄芩素含量分别为0μg、0.98μg、1.1μg、1.4μg、5μg，每组10只。手术前，腹腔注射10％水合氯醛麻醉大鼠，待大鼠全身肌肉松弛，四肢无力时即表示麻醉成功。大鼠俯卧位固定于案板上，用75％酒精擦拭皮肤，取合适位置刮除鼠毛，在T8处进行脊髓横断，横断长度约4mm。以胶原海绵按压止血后，将各组材料放入横断区，用缝合针依次缝合肌肉与皮肤。
2.2组织免疫荧光法检测指标神经再生情况
实验评估了黄芩素是否能促进脊髓损伤后神经的发生。脊髓损伤7天后，通过灌注法取脊髓标本，浸泡到4％多聚甲醛溶液中过夜，随后依次用20％、30％蔗糖溶液梯度脱水、冰冻包埋、制成冰冻切片并进行免疫荧光染色，在共聚焦显微镜下拍摄。如图3、图4所示，当黄芩素含量为1μg左右时，损伤区域Nestin阳性细胞和Tuj-1阳性细胞占比明显高于对照组，表明神经干细胞比例与神经元分化比例都有明显提高，即黄芩素能够有效促进脊髓损伤后内源性神经干细胞的产生，同时促进神经干细胞向神经元的分化，有利于损伤修复。
2.3大鼠脊髓损伤后运动功能恢复评估
在短期体内实验得到初步结果后，为探究黄芩素对脊髓损伤后运动功能恢复情况的影响，本案发明人选取了黄芩素含量分别为0ug,0.4ug,1ug,1.4ug的4组材料进行全横断脊髓损伤修复探究。从脊髓损伤后1周起，每周对大鼠进行BBB评分，以评估其运动恢复情况。如图5显示，大鼠后肢运动功能随着时间逐渐恢复。当黄芩素含量为0.4-1.4μg时，能够在不同时间段促进大鼠脊髓损伤后运动功能的修复。
通过上述对照实验可以得出以下结论：
1、黄芩素能够促进体外神经干细胞向神经元的分化；
2、黄芩素能抑制神经干细胞向星形胶质细胞的分化。
3、黄芩素能够促进脊髓全横断损伤后神经再生的发生，包括神经干细胞数量以及神经分化比例的提高。
4、黄芩素能够促进大鼠脊髓损伤后运动功能修复。
以上实施方案中，用于检测神经元的标志物换成Map-2亦可产生同样的效果。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。
Claims (10)
1.一种黄芩素类化合物在制备促进神经干细胞向神经元分化的药物、抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化的药物或缓解和/或治疗神经损伤修复的药物中的用途，所述药物至少能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述黄芩素类化合物包括黄芩素或黄芩素的结构类似物，所述黄芩素具有如式(1)所示结构：
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述黄芩素的结构类似物包括含有黄酮母核的一类化合物。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于包括：将培养的神经干细胞置于含有黄芩素类化合物的分化培养基中进行培养，之后检测神经元标志物和星形胶质细胞活化标志物的含量。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为10nmol/L～10μmol/L。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述分化培养基中黄芩素类化合物的浓度为50nmol/L～10μmol/L，优选为50nmol/L～0.5μmol/L。
7.一种用于缓解和/或治疗神经损伤修复的药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的黄芩素类化合物，所述药物组合物能够促进神经干细胞向神经元方向分化、同时抑制神经干细胞向星形胶质细胞分化，从而实现神经损伤修复。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述黄芩素类化合物包括黄芩素或黄芩素的结构类似物，所述黄芩素具有如式(1)所示结构：
优选的，所述黄芩素的结构类似物包括含有黄酮母核的一类化合物。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型包括溶液、悬液、乳剂、丸剂、注射剂、片剂、胶囊、颗粒、控制释放或持续释放制剂。
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| CN103929959A (zh) * | 2011-08-12 | 2014-07-16 | 萨克生物研究学院 | 神经保护性多酚类似物 |
| CN110051840A (zh) * | 2019-04-24 | 2019-07-26 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | Egfr/erk/trim32信号通路在促进脊髓损伤后脊髓神经干细胞分化中的应用 |
| CN111407757A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-07-14 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | 黄芩素在制备促进脊髓缺血再灌注损伤功能恢复的药物中的应用 |
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2021
- 2021-01-22 CN CN202110089357.1A patent/CN112755017A/zh active Pending
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