CN112745319A - 一类取代三环结构的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式I所示的一类取代三环结构的化合物、其制备方法和用途。所述化合物可以用于制备松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，以及用于制备预防或治疗代谢性疾病的药物。

Description

一类取代三环结构的化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及松弛素/胰岛素样家族肽受体4(Relaxin/insulin-like familypeptide receptor 4,RXFP4)调节剂，特别是涉及一类取代三环结构的化合物、其制备方法以及在预防或治疗代谢性疾病(包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等)中的用途。
背景技术
松弛素/胰岛素超家族肽受体(Relaxin/insulin-like family peptidereceptor,RXFP)根据结构的不同和信号转导特征可以分为两大类：RXFP1/2和RXFP3/4。RXFP3和RXFP4是高度同源的两个受体，拥有43％的相同氨基酸序列和60％的结构相似度(Physiol Rev 2013,93:405-480)。Relaxin-3和胰岛素样肽5(Insulin-like peptide 5,INSL5)分别是RXFP3和RXFP4的内源性配体，且两者之间存在交叉反应。Relaxin-3还可以结合并激活RXFP4，但是INSL5对RXFP3的亲和力较弱，且不激活RXFP3，为RXFP3弱拮抗剂。R3/I5嵌合肽(INSL5的A链替换Relaxin-3的A链所得到的肽)是RXFP3和RXFP4的高选择性和高亲和力配体。因此，松弛素/胰岛素超家族肽所对应受体的激活是一个复杂的过程，且依赖于配体和受体的结构特征(Eur J Pharmacol 2008,590:43-52)。
RXFP4也称为G蛋白偶联受体142(G protein-coupled receptor 142,GPCR142)或者GPR100，为A类G蛋白偶联受体，主要分布在结肠，且在大脑、心脏、肾脏和胰腺等多个组织器官均有表达。INSL5是松弛素/胰岛素超家族肽的成员，由A链和B链及三个二硫键组成。INSL5在人和小鼠的直肠中高表达，在其他组织器官如脑垂体、睾丸和肾脏等也有少量分布(J Biol Chem 2005,280:292-300)。INSL5与RXFP4结合后可激活相应的下游信号通路，包括通过百日咳毒素敏感型的Gαi/o抑制腺苷酸环化酶从而抑制胞内cAMP的释放；通过由G蛋白偶联受体激酶(GRK)磷酸化受体本身介导β-arrestin的招募；通过分离的Gβγ亚基介导ERK1/2的磷酸化反应；还可以通过与Gα16发生偶联，引起胞内钙离子释放等(Br JPharmacol 2017,174:1077-1089)。
目前已有报道，RXFP4基因敲除小鼠表现为糖尿病和肥胖的代谢特征(WO2005/124361A2)，亦有文献报道insl5-/-小鼠呈现出与年龄相关的葡萄糖不耐受性及胰岛素释放减少，同时可观察到小鼠体内胰岛β细胞数量减少，提示INSL5/RXFP4信号通路与胰岛素释放和β细胞调节相关(Endocrinology,2012,153:4655-4665)。INSL5是由肠道L细胞分泌的促进食欲的胃肠道激素(Proc Natl Acad Sci USA,2014,111:11133-11138)。研究发现，糖尿病患者的INSL5水平相对非糖尿病人群显著增高，提示INSL5可能在胰岛素分泌相对不足时发挥代偿机制(Insulin-like Peptide 5(INSL5)in Patients with Type 2Diabetes.Poster,2015:276-LB,American Diabetes Association(ADA)75th ScientificSessions)。与此同时，INSL5在体内外均有促胰岛素释放的功能(Biochem J,2015,466:467-473)。综上所述，INSL5/RXFP4与血糖调节呈高度相关，有望成为治疗糖尿病、胰岛素抵抗及肥胖症等疾病的新靶点。
目前，针对INSL5/RXFP4系统的生理学功能研究较少，主要受限于RXFP4的特异性配体仅有INSL5(Amino Acids,2010,39:1343-1352)及其多肽类似物(J Med Chem,2016,59:2118-2125)，其半衰期短且制备工艺复杂。除此之外，RXFP4的小分子激动剂仅有诺华生物医学研究院的一篇文献报道，且该化合物亦可同时激活RXFP3，导致其选择性不佳(Bioorg Med Chem Lett,2019,29:991-994)。因此，高活性和高选择性的RXFP4小分子调节剂的开发将有助于该受体功能研究和靶向新药开发。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了一类式I化合物、其药学上可接受的盐、立体或光学异构体。
本发明的另一目的在于提供了一种制备式I化合物的方法。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括选自式I化合物、其药学上可接受的盐和立体或光学异构体中的至少一种。
本发明的再一目的在于提供了选自式I化合物、其药学上可接受的盐和立体或光学异构体中的至少一种用于制备松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂的用途，以及用于预防或治疗代谢性疾病的用途。
本发明提供松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，增加了治疗代谢性疾病的成员。
为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A化合物
本发明一方面涉及以下式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体：
Figure BDA0002253792080000021
其中，
X为N或者C-W；
Y为N或者CH；
Z为N或者CH或者C-W；
W各自独立地选自：C(CH3)3；和
Figure BDA0002253792080000031
其中，R1至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
A为C3-C7环烷基或
Figure BDA0002253792080000032
其中R6至R10各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
B为-(CH2)n-，其中n＝2-4；-CH2-C(CH3)2-CH2-；-C(CH3)2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-C(CH3)2-；-CH2-S-CH2-；或-CH2-O-CH2-。
在一些实施方式中，上述式I化合物可以选自如下式II至IV的化合物：
Figure BDA0002253792080000033
其中，Z、A、B、W如式I中所定义。
在一些实施方式中，上述式I化合物可以选自如下式V至IX或V-1至IX-1的化合物：
Figure BDA0002253792080000034
Figure BDA0002253792080000041
其中，R1选自：卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R2至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R6至R8之一选自：卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；另外两个为氢；
B如式I中所定义。
本发明中，卤素包括氟、氯、溴和碘。C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。卤素取代的C1-C4烷基包括用卤素取代的上述烷基，例如三氟甲基。C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基。
在一些实施方式中，上述式I化合物选自如下化合物：
Figure BDA0002253792080000042
Figure BDA0002253792080000051
Figure BDA0002253792080000061
Figure BDA0002253792080000071
Figure BDA0002253792080000081
本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型，或它们的混合物，例如，外消旋混合物。
在一个实施方式中，本发明的式I化合物为如下化合物：
Figure BDA0002253792080000091
此外，本发明的化合物可以包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物，还包括其溶剂合物，例如水合类型，例如这些化合物的水溶液、水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。
B制备方法
本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下面的合成法制备该化合物。
本发明另一方面涉及制备上述化合物的方法，所述方法为下列方法之一：
方法一：
Figure BDA0002253792080000092
使
Figure BDA0002253792080000093
与环烷二酮
Figure BDA0002253792080000094
和取代醛发生闭环反应得到式II化合物；
方法二：
Figure BDA0002253792080000095
使
Figure BDA0002253792080000101
与环烷二酮
Figure BDA0002253792080000102
和取代醛发生闭环反应得到式III化合物；
方法三：
Figure BDA0002253792080000103
使
Figure BDA0002253792080000104
与环烷二酮
Figure BDA0002253792080000105
和取代醛发生闭环反应得到式IV化合物，
其中，Z、A、B、W如根据本发明的化合物中所定义。
本发明的化合物的药学上可接受的盐可按照任何合适的方法来制备或合成。例如，可以将根据本发明的化合物溶解在适合的溶剂(例如50-80％乙醇)，加入无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等或者有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等或者烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等或者芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等搅拌使其缓慢溶解，溶解过程即成盐过程。然后减压浓缩、干燥、粉碎即得盐细粉。
本发明的化合物的立体异构体可按照任何合适的方法来制备或合成。例如，可以将制备得到的外消旋体用手性柱在HPLC上进行拆分。
C药物组合物
本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含选自根据本发明的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种，以及非必需的一种或多种可药用的载体。所述可药用的载体例如包括填料、稀释剂、溶剂、甜味剂、表面活性剂、气味剂、香味剂、润滑剂等。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物可以用作松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂。
在一些实施方式中，根据本发明的药物组合物用于预防或治疗代谢性疾病，包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等。
所述药物组合物优选含有重量比为0.01～99％的选自根据本发明的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种作为活性成分，其余部分例如为可药用的载体。
根据本发明的药物组合物还可以包含其他松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，或者用于预防或治疗代谢性疾病，包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等的其他药物，或者用于预防或治疗其他疾病的药物作为第二活性成分。
所述用于预防或治疗代谢性疾病，包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等的其他药物包括任何合适的糖尿病或肥胖症治疗药物，例如已经上市或将要上市的糖尿病或肥胖症治疗药物，包括但不局限于胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物。典型的胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物分别包括罗格列酮和吡格列酮以及利拉鲁肽等。
本发明的药物组合物可以制备成多种剂型，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，特别优选为固体片剂。此外，固体片剂药物组合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
所述药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.01～1000mg的选自根据本发明的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种。
D制药用途和疾病治疗和预防方法
另一方面，本发明涉及根据本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体用于制备调节松弛素/胰岛素样家族肽受体4的药物的用途，用于制备预防或治疗代谢性疾病，包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等的药物的用途。
本发明还涉及预防或治疗代谢性疾病，包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等的方法，该方法包括对需要或愿意接受该治疗或预防的对象，给予治疗有效量的选自本发明的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种，以预防或治疗上述疾病或症状。
本发明的预防或治疗方法可用来预防或治疗任何由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状。优选的疾病或症状是糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等代谢性疾病。
在预防或治疗由上述疾病和症状时，可单独使用或与其他已经上市或将要上市的糖尿病或肥胖症治疗药物包括但不局限于胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物联合使用本发明的化合物。任何合适的糖尿病或肥胖症治疗药物均可与本发明的化合物联合使用。其中，典型的胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物分别包括罗格列酮和吡格列酮以及利拉鲁肽等。
在本发明的预防或治疗方法的一些实施方式中，使用本发明化合物时不给予上述胰岛素增敏剂或胰高血糖素样肽-1类药物。更特别地，本发明的预防或治疗方法可以治疗或预防因使用上述已经上市或将要上市的糖尿病治疗药物(包括胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物)而产生抗药性或毒副反应所引起的疾病或症状。
可以通过任何合适的方法单独给药本发明的化合物或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，或与其他合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂和胰高血糖素样肽-1类药物一起联合给药。例如，可以通过腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或局部以本发明的化合物或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体给药。
在一些实施方式中，本发明的预防或治疗方法进一步包括对给药对象的疾病或症状进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有的体内物质，例如糖化血红蛋白、酶、抗原、抗体、核酸或其他病理性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。
附图说明
图1是显示根据本发明的化合物JK1对细胞内cAMP浓度的影响的图。
图2是显示根据本发明的化合物JK1对细胞内报告基因表达的影响的图。
图3是显示根据本发明的化合物JK1对受体的亲和力的图。
图4是显示根据本发明的化合物JK1对ERK1/2蛋白磷酸化水平的影响的图，其中4A：ERK1蛋白，4B：ERK2蛋白。
图5是显示根据本发明的化合物JK1对RXFP4钙流检测模型的影响的图。
图6是显示根据本发明的化合物JK1对β-arrestin招募水平的影响的图，其中6A：β-arrestin 1，6B：β-arrestin 2。
具体实施方式
定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“代谢性疾病”系指由各种原因造成的糖、脂肪或蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。
本文所用，“糖尿病”指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。
本文所用，“胰岛素抵抗”是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，肌肉、脂肪等靶组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90％以上，是2型糖尿病的发病主要因素之一。
本文所用，“肥胖症”是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想体重的25％或女人体重超过理想体重的30％的现象。遗传因素、下丘脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。
本文所用的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与所治疗疾病相伴的症状的化合物的剂量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本文所用，“药物学上可接受的盐”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。
本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。
实施例
实验仪器及试剂
HP1100HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光电二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX SB-C18(2.1×150mm,3.5μm)，流动相为乙腈/水＝65:35，流速为0.2ml/min，检测波长为254nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；NMR由VarianMercury-300和Varian Mercury Plus 400型核磁共振仪测得(溶剂为CDCl3，CD3OD或DMSO-d6),NMR定标：δH/C 7.26/77.0ppm(CDCl3)；δH/C 2.50/39.51ppm(DMSO-d6)。；ESI-MS由ABMariner型质谱仪测得，EI由Finnigan MAT95型质谱仪测得，比旋光度由Autopol VI-Rudolph polarimeter旋光仪测得。合成中所用原料除特别指明来源外均为市售产品。
实施例1
Figure BDA0002253792080000141
Figure BDA0002253792080000142
(0.21mmol,1eq)，1,3-环烷二酮(0.21mmol,1eq)和取代醛(0.21mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)，随后加入几滴冰醋酸，回流过夜。冷却，减压蒸去溶剂，残余物用制备板纯化，5％甲醇/二氯甲烷展开，得到产物，为浅黄色或者白色固体粉末。
用该方法得到以下产物：
Figure BDA0002253792080000143
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.05(m,1H),2.10(m,1H),2.40(m,2H),2.75(m,2H),6.34(s,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(dt,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.38(dt,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝1.0Hz,J＝7.5Hz,1H),7.63(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000144
化合物1在Shimadzu LC-20AT HPLC上用手性柱CHIRALPAK IC(0.46cm×15cm,柱温35℃)进行拆分，用二氯甲烷/乙醇＝90/10(V/V)以1.0mL/min的流速进行洗脱，分别得到两组峰，为两个立体异构体：JK-1，即9-(S)-1和JK-2，即9-(R)-1。Autopol VI-Rudolphpolarimeter旋光仪测量两个异构体的比旋光度，得到结果如下：
JK-1，即9-(S)-1：[α]D 20+107°(c＝0.1，甲醇)；
JK-2，即9-(R)-1：[α]D 20-110°(c＝0.1，甲醇)。
Figure BDA0002253792080000151
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.10(m,1H),2.20(m,1H),2.39(m,2H),2.76(m,2H),6.29(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000152
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.02(m,1H),2.09(m,1H),2.39(m,2H),2.77(m,2H),3.81(s,3H),6.28(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000153
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.11(m,1H),2.20(t,J＝7.2Hz,1H),2.42(m,2H),2.78(m,2H),6.36(s,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000154
1H NMR(CD3OD,500MHz)2.03(m,1H),2.11(m,1H),2.40(m,2H),2.78(m,2H),6.30(s,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(m,2H),7.86(m,1H),7.93(s,1H).
Figure BDA0002253792080000161
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.03(m,1H),2.10(m,1H),2.40(m,2H),2.76(m,2H),6.29(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000162
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.09(m,2H),2.40(m,2H),2.77(m,2H),6.34(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(m,2H),7.41(m,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000163
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.03(m,2H),2.37(m,2H),2.69(m,2H),6.33(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000164
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.10(m,2H),2.41(m,2H),2.77(m,2H),6.33(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(m,3H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000171
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.09(m,2H),2.40(m,2H),2.75(m,2H),3.82(s,3H),6.30(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(dd,J＝2.0Hz,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000172
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.06(m,1H),2.12(m,1H),2.41(m,2H),2.77(m,2H),6.34(s,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000173
1H NMR(CD3OD,500MHz)2.03(m,1H),2.09(m,1H),2.39(m,2H),2.75(m,2H),6.33(s,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000174
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)1.96(m,2H),2.28(m,2H),2.68(m,2H),6.21(s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(brs,1H),9.40(s,OH),11.26(brs,NH)。
Figure BDA0002253792080000181
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.07(m,2H),2.39(m,2H),2.77(m,2H),6.29(s,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(m,3H),7.92(m,2H)。
Figure BDA0002253792080000182
1H NMR(CD3OD,400MHz)1.06(s,1H),1.14(s,1H),2.21(d,J＝16.4Hz,1H),2.34(d,J＝16.4Hz,1H),2.59(d,J＝17.2Hz,1H),2.65(d,J＝16.8Hz,1H),6.31(s,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000183
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)1.94(m,2H),2.25(m,2H),2.65(m,2H),6.11(s,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(s,1H),9.36(s,OH),11.0(s,NH)。
Figure BDA0002253792080000184
1H NMR(CD3OD,400MHz)1.02(s,3H),1.11(s,3H),1.91(m,2H),2.75(m,2H),6.29(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(m,2H),7.46(d,J＝8Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000191
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.09(m,2H),2.40(m,2H),2.78(m,2H),6.58(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000192
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.05(m,2H),2.38(m,2H),2.69(m,2H),6.32(s,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000193
1H NMR(CD3OD,400MHz)1.02(m,1H),1.17(m,2H),1.66(m,8H),2.07(m,2H),2.45(m,2H),2.66(brs,2H),5.30(s,1H),7.39(m,2H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H)。
Figure BDA0002253792080000194
1H NMR(CD3OD,400MHz)1.35(s,9H),1.95(m,2H),2.25(m,2H),2.66(m,2H),6.13(s,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000201
1H NMR(CD3OD,500MHz)3.18(dd,J＝2.0Hz,J＝16.0Hz,1H),3.56(dd,J＝2.0Hz,J＝16.5Hz,1H),3.62(dd,J＝1.5Hz,J＝17.0Hz,1H),3.95(d,J＝17.0Hz,1H),6.39(s,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(dt,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.39(dt,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.47(dd,J＝1.5Hz,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝1.5Hz,J＝7.5Hz,1H)。
实施例2
Figure BDA0002253792080000202
5-取代的3-氨基吡唑(0.21mmol,1eq)，1,3-环烷二酮(0.21mmol,1eq)和取代醛(0.21mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)，随后加入几滴冰醋酸，回流过夜。冷却，减压蒸去溶剂，残余物用制备板纯化，5％甲醇/二氯甲烷展开，得到产物，为浅黄色固体粉末。
用该方法得到以下化合物：
Figure BDA0002253792080000203
1H NMR(CD3OD,400MHz)2.02(m,2H),2.35(m,2H),2.70(m,2H),6.21(s,1H),6.32(s,1H),6.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(m,2H),7.43(m,1H),7.56(m,1H)。
实施例3
Figure BDA0002253792080000211
3-取代的5-氨基-1H-1,2,4-三氮唑(0.21mmol,1eq)，1,3-环烷二酮(0.21mmol,1eq)和取代醛(0.21mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，随后加入几滴三甲基氯硅烷，回流过夜。冷却，减压蒸去溶剂，残余物用制备板纯化，5％甲醇/二氯甲烷展开，得到产物，为浅黄色或者白色固体粉末。
用该方法得到以下产物：
Figure BDA0002253792080000212
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)1.98(m,2H),2.23(m,2H),2.70(m,2H),3.76(s,3H),6.59(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(m,2H),7.37(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H)。
Figure BDA0002253792080000213
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)1.97(m,2H),2.22(m,2H),2.70(m,2H),6.61(s,1H),7.26(m,2H),7.39(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H)。
生物活性测试试验
1.检测方法：细胞内cAMP浓度测定
1.1试验材料与仪器
cAMP检测试剂盒(PerkinElmer)、细胞培养箱(Thermo Fisher Scientific)、EnVision多功能酶标仪(PerkinElmer)、佛司可林(Forskolin)(Sigma-Aldrich)、IBMX(Sigma-Aldrich)、DSMO(Sigma-Aldrich)、hINSL5(人源胰岛素样肽5)和R3/I5(PhoenixPharmaceuticals，其为嵌合肽(INSL5的A链替换Relaxin-3的A链所得到的肽))、百日咳毒素(Pertussis toxin，PTX)(Thermo Fisher Scientific)和稳定表达人源RXFP4的hRXFP4-CHO稳转细胞株。测定化合物：JK1及合成的系列化合物
1.2试验方法
使用1×HBSS(无钙镁)溶液配制cAMP实验缓冲液：0.5mM IBMX+5mM Hepes+0.1％BSA。hRXFP4-CHO稳转细胞株以4000个/孔接入384孔板，使用DMSO将化合物稀释至不同浓度后加入上述384孔板，同时加入500nM Forskolin并置室温孵育40分钟，随后根据cAMP检测试剂盒说明书分别加入Eu-cAMP和ULight-anti-cAMP工作液，室温孵育1小时后使用EnVision多功能酶标仪读数(激发光波长为320或340nm，检测发射光为665nm)。
1.3试验结果
细胞内cAMP浓度测定结果见表1和图1。
表1.化合物的体外活性检测结果
Figure BDA0002253792080000221
如表1中所示，根据本发明的化合物能够抑制Forskolin引起的cAMP增加，表明其对RXFP4具有激动活性。
如图1所示，被测化合物JK1能够剂量依赖性地抑制Forskolin引起的cAMP增加，表明JK1对RXFP4具有激动活性。同时JK1的激动活性可被百日咳毒素(100ng/mL，孵育18小时)消除。
2.报告基因表达检测
2.1试验材料与仪器
稳定表达RXFP4的CHO-RXFP4细胞株、包含pCRE(cAMP反应原件)及β-半乳糖苷酶报告基因的质粒和Benchmark Plus微孔板读数器(Bio-Rad Laboratories)。
测定化合物：JK1
2.2试验方法
CHO-RXFP4以8000个/孔接入96孔板，细胞培养箱培养24小时后转染包含pCRE(cAMP反应原件)及β-半乳糖苷酶报告基因的质粒，继续放置细胞培养箱培养24小时后加入1μM forskolin及不同浓度的化合物，室温孵育6小时后于Benchmark Plus微孔板读数器检测570nm波长的吸光度。
2.3试验结果
报告基因表达结果见图2，被测化合物JK1能够剂量依赖性地抑制Forskolin诱导的报告基因表达，其pEC50值为5.58±0.05，表明JK1对RXFP4具有激动活性。
3.配体受体亲和力检测
3.1试验材料与仪器
稳定表达RXFP4的CHO-RXFP4细胞株和Eu-mINSL5(镧系元素铕标记的鼠源胰岛素样肽5)以及BMG POLARstar读板器(BMG Labtech)。
测定化合物：JK1
3.2试验方法
CHO-RXFP4以80000个/孔接入96孔板，细胞培养箱培养24小时后弃上清，并用PBS洗一遍，加入含1％BSA的结合缓冲液室温孵育1小时，再使用PBS洗一遍细胞板，随即加入不同浓度的被测化合物JK1和5nM Eu-mINSL5共同室温孵育1小时，PBS洗一遍细胞板后加入增强溶液，45分钟后于BMG POLARstar读板器测荧光读值(激发光波长为340nm，检测发射光为614nm)。
3.3试验结果
结果如图3所示，被测化合物JK1在高剂量时能够特异性地与Eu-mINSL5竞争性结合RXFP4，其pKi值为4.48±0.09，表明被测化合物JK1对RXFP4的亲和力较弱。
4.ERK1/2磷酸化水平检测
4.1试验材料与仪器
p-ERK 1/2检测试剂盒(PerkinElmer)、MEK抑制剂PD98059(Sigma-Aldrich)、百日咳毒素(Pertussis toxin，PTX)(Thermo Fisher Scientific)、hINSL5和R3/I5(PhoenixPharmaceuticals)、细胞培养箱(Thermo Fisher Scientific)、EnVision多功能酶标仪(PerkinElmer)和稳定表达人源RXFP4的hRXFP4-CHO细胞株。
测定化合物：JK1
4.2试验方法
hRXFP4-CHO细胞株以40000个/孔接入96孔板，细胞培养箱过夜培养，第二天弃上清，并用PBS洗两遍，加入不含血清的培养基饥饿6小时，随即加入不同浓度的被测化合物JK1孵育6分钟，随后弃上清并加入裂解液于室温震荡10分钟，取5μL震荡后的细胞裂解液和8.5μL配制的反应液置384浅孔板，离心并封板后置37℃孵育1小时，使用EnVision(激发光波长为680nm，检测发射光波长为520-620nm)检测ERK1/2蛋白磷酸化水平。
4.3试验结果
结果如图4A和4B所示，被测化合物JK1能够剂量依赖性地诱导ERK1/2蛋白磷酸化，其pEC50值为4.85±0.07，表明被测化合物JK1对RXFP4具有激动作用。同时这一激动作用可被MEK抑制剂PD98059(20μM，孵育2小时)抑制(图4A)，还可被百日咳毒素(100ng/mL，孵育18小时)消除(图4B)。
5.Ca2+水平检测
5.1试验材料与仪器
细胞培养箱(Thermo Fisher Scientific)、稳定表达人源RXFP4和Gα16的hRXFP4-Gα16-CHO稳转细胞株、Fluo-4-AM(Thermo Fisher Scientific)、hINSL5和R3/I5(PhoenixPharmaceuticals)和FLIPR实时荧光检测分析系统(Molecular Devices)。
测定化合物：JK1
5.2试验方法
使用1×HBSS(无钙镁)溶液配制钙流实验缓冲液：150mM NaCl+2.6mM KCl+1.18mMMgCl2+10mM D-glucose+10mM Hepes+2.2mM CaCl2+0.5％BSA+4mM Probenecid，pH 7.4。稳转细胞株hRXFP4-Gα16-CHO以30000个/孔接入96孔板，细胞培养箱过夜培养，第二天弃上清，并用1×HBSS(无钙镁)洗两遍，加入含有2μM Fluo-4/AM及2.5mM Probenecid的钙流实验缓冲液37℃孵育1小时，随即使用FLIPR实时荧光检测分析系统加入不同浓度的被测化合物JK1，通过荧光读数(激发光波长为470-495nm，检测发射光波长为515-575nm)检测细胞内钙离子浓度的变化。
5.3试验结果
结果如图5所示，被测化合物JK1与RXFP4结合后通过Gα16蛋白偶联作用剂量依赖性地增加细胞内钙离子浓度，其pEC50值为4.87±0.05，表明被测化合物JK1对RXFP4具有激动作用。
6.β-arrestin招募水平检测
6.1试验材料与仪器
细胞培养箱(Thermo Fisher Scientific)、稳定表达hRXFP4-Rluc8和β-arrestin1-Venus的FlpIn-CHO稳转细胞株、稳定表达hRXFP4-Rluc8和β-arrestin 2-Venus的FlpIn-CHO稳转细胞株、hINSL5和R3/I5(Phoenix Pharmaceuticals)、腔肠素h(上海翊圣生物科技有限公司)和EnVision多功能酶标仪(PerkinElmer)。
测定化合物：JK1
6.2试验方法
使用1×HBSS(无钙镁)溶液配制实验缓冲液：10mM Hepes+0.1％BSA，pH 7.4。稳转细胞株以30000个/孔接入96孔板，细胞培养箱过夜培养，第二天弃上清，并用1×HBSS(无钙镁)洗一遍，加入实验缓冲液后于37℃孵育半小时，随后加入含50μM腔肠素h的实验缓冲液于37℃孵育5分钟，使用EnVision记录每个孔的生物发光共振能量转移信号基线值(共计3分钟)，随后加入不同浓度的被测化合物，并记录生物发光共振能量转移信号值(检测发射光波长分别为470nm和535nm)。同时进行溶媒(vehicle)空白对照试验。
6.3试验结果
结果如图6A和6B所示，被测化合物100μM JK1可时间依赖性地招募β-arrestin 1和β-arrestin 2分别与磷酸化受体结合，表明其对RXFP4具有激动作用。

Claims (10)

1.以下式I的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体：
Figure FDA0002253792070000011
其中，
X为N或者C-W；
Y为N或者CH；
Z为N或者CH或者C-W；
W各自独立地选自：C(CH3)3；和
Figure FDA0002253792070000012
其中，R1至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
A为C3-C7环烷基或
Figure FDA0002253792070000013
其中R6至R10各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
B为-(CH2)n-，其中n＝2-4；-CH2-C(CH3)2-CH2-；-C(CH3)2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-C(CH3)2-；-CH2-S-CH2-；或-CH2-O-CH2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物选自如下式II至IV的化合物：
Figure FDA0002253792070000014
其中，Z、A、B、W如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物选自如下式V至IX或V-1至IX-1的化合物：
Figure FDA0002253792070000021
其中，R1选自：卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R2至R5各自独立地选自：氢，卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；
R6至R8之一选自：卤素，C1-C4烷基，羟基，羧基，C1-C4烷氧基，巯基和C1-C4烷硫基；另外两个为氢；
B如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物选自如下化合物：
Figure FDA0002253792070000031
Figure FDA0002253792070000041
Figure FDA0002253792070000051
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体，其中，所述式I化合物为如下化合物：
Figure FDA0002253792070000052
6.制备权利要求1中所述的化合物的方法，所述方法为下列方法之一：
方法一：
Figure FDA0002253792070000053
使
Figure FDA0002253792070000054
与环烷二酮
Figure FDA0002253792070000055
和取代醛发生闭环反应得到式II化合物；
方法二：
Figure FDA0002253792070000056
使
Figure FDA0002253792070000061
与环烷二酮
Figure FDA0002253792070000062
和取代醛发生闭环反应得到式III化合物；
方法三：
Figure FDA0002253792070000063
使
Figure FDA0002253792070000064
与环烷二酮
Figure FDA0002253792070000065
和取代醛发生闭环反应得到式IV化合物，
其中，Z、A、B、W如根据本发明的化合物中所定义。
7.一种药物组合物，其包含选自权利要求1-5任一项中所述的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种，以及非必需的一种或多种可药用的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用作松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂或者用于预防或治疗代谢性疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含其他松弛素/胰岛素样家族肽受体4调节剂，或者用于预防或治疗代谢性疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症的其他药物，或者用于预防或治疗其他疾病的药物作为第二活性成分。
10.选自权利要求1-5任一项中所述的化合物、其药物学上可接受的盐、立体和光学异构体中的至少一种用于制备调节松弛素/胰岛素样家族肽受体4的药物的用途，用于制备预防或治疗代谢性疾病，包括糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症的药物的用途。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101195584A (zh) * 2006-12-05 2008-06-11 中国科学院上海药物研究所 一类具有取代环丙烷结构的化合物、制备方法及其医学用途
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms
CN103788097A (zh) * 2009-01-30 2014-05-14 武田药品工业株式会社 稠环化合物和其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101195584A (zh) * 2006-12-05 2008-06-11 中国科学院上海药物研究所 一类具有取代环丙烷结构的化合物、制备方法及其医学用途
US20090163545A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 University Of Rochester Method For Altering The Lifespan Of Eukaryotic Organisms
CN103788097A (zh) * 2009-01-30 2014-05-14 武田药品工业株式会社 稠环化合物和其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASSAN, AISHA Y.，等: "Synthesis and Anticancer Evaluation of Some Novel 5-Amino[1,2,4]Triazole Derivatives", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
YANG, FANG，等: "Novel [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potent antitubulin agents: Design, multicomponent synthesis and antiproliferative activities", 《BIOORGANIC CHEMISTRY》 *

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