CN112725447A - Dlk1/meg3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用 - Google Patents

Dlk1/meg3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

本公开涉及DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用，通过识别DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物，能够实现对生长激素腺瘤的快速、准确的检测。

Description

DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用
技术领域
本公开涉及生物医药技术领域，具体地，涉及DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用。
背景技术
生长激素腺瘤是常见的功能性腺瘤，其能够分泌过多的生长激素和胰岛素样生长因子，并引发肢端肥大症和巨人症。当前治疗生长激素腺瘤的方法主要是手术治疗，但是手术治疗后仍有接近50％患者的生长激素水平偏高。
快速、准确地对生长激素腺瘤进行检测，及时、及早地发现生长激素腺瘤，对于其临床治疗具有重要意义。
发明内容
本公开的目的是提供DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用。
为了实现上述目的，本公开提供一种用于检测生长激素腺瘤的试剂盒，该试剂盒中含有用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂。
可选地，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针；
所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开还提供用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂在制备用于检测生长激素腺瘤的试剂盒中的用途。
可选地，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针；
所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开还提供靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备治疗生长激素腺瘤的药物中的用途。
本公开还提供靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备预防和/或抑制垂体腺瘤向生长激素腺瘤分化的药物中的用途。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开还提供一种用于检测生长激素腺瘤的系统，该系统包括扩增装置、测序装置、计算装置和输出装置；
所述扩增装置含有采集单元和扩增单元，所述采集单元用于采集待测核酸样本和扩增引物，所述扩增单元用于利用所述扩增引物对所述待测核酸样本进行扩增，得到扩增产物；
所述测序装置用于对所述扩增产物进行核酸序列测序，得到样本序列；
所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下判别：
若所述样本序列中含有DLK1/MEG3基因座序列，则判别与所述待测核酸样本关联的患者患有生长激素腺瘤。
通过上述技术方案，本公开提供了DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用，通过识别DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物，能够实现对生长激素腺瘤的快速、准确的检测。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是本公开实施例1中对四种腺瘤样本的免疫组织化学测定结果图；
图2是本公开实施例2中各生长激素腺瘤患者的RNA-Seq TPM值、术前血清GH水平和瘤体体积对比图；
图3是本公开实施例2中各生长激素腺瘤患者术前血清GH水平以及瘤体体积与DLK1 RNA-Seq TPM值的相关性示意图；
图4是本公开实施例2中各生长激素腺瘤患者术前血清GH水平以及瘤体体积与DLK1水平的相关性示意图；
图5是本公开实施例3中GH3细胞系、MMQ细胞系和ATT20细胞系中的PIT1水平和DLK1水平测试结果图；
图6是本公开实施例3中抗DLK1单克隆抗体阻断剂对各细胞系的细胞增殖情况的作用效果图；
图7是本公开实施例3中抗DLK1单克隆抗体阻断剂对各细胞系的细胞因子分泌情况的作用效果图；
图8是本公开实施例3中siMEG3对DLK1和PIT1的表达水平的作用效果图；
图9是本公开实施例3中siMEG3对DLK1和PIT1的表达水平的作用效果图；
图10是本公开实施例3中siMEG3对各细胞系的细胞增殖情况的作用效果图；
图11是本公开实施例3中siMEG3对各细胞系的细胞因子分泌情况的作用效果图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
本公开的第一方面提供一种用于检测生长激素腺瘤的试剂盒，该试剂盒中含有用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂。
DLK1/MEG3基因座位于人染色体的14q32.2区域。本公开的发明人发现，DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤中高表达，在泌乳素型腺瘤、ACTH型腺瘤和无功能腺瘤中无表达或低表达；而且，DLK1/MEG3基因座的表达水平与血清中的生长激素水平正相关，与肿瘤体积负相关，具体地，通过DLK1单克隆抗体阻断实验和siMEG3实验证明了DLK1/MEG3基因座能显著促进GH/IGF-1的合成和分泌，抑制细胞增殖；此外，DLK1/MEG3基因座的表达能够促进垂体腺瘤细胞向生长激素腺瘤细胞分化，并抑制肿瘤细胞增殖。因此，可以将DLK1/MEG3基因座作为生长激素腺瘤诊断的分子标志物以及生长激素腺瘤治疗的分子靶点。
通过识别DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物，能够实现对生长激素腺瘤的快速、准确的检测。
根据本公开，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂可以在一定的范围内选择，例如，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂可以包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针。
在本公开实施例中，具体地，能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对和能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针均适用于本公开。示例性地，能够特异性扩增DLK1基因的引物对可以包括如SEQ ID NO.1所示的上游引物序列和如SEQ ID NO.2所示的下游引物序列。能够特异性扩增MEG3基因的引物对可以包括如SEQ ID NO.3所示的上游引物序列和如SEQ ID NO.4所示的下游引物序列。
SEQ ID NO.1所示的上游引物序列为AAGAAGAAGAACCTGCTGTT，SEQ ID NO.2所示的下游引物序列为GGACACGCTGCTTAGATAT；SEQ ID NO.3所示的上游引物序列为CGAACGGCTCTTGCTCAGGTT，SEQ ID NO.4所示的下游引物序列为GCACAACAGGAAATGGCACAGG。
根据本公开，所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂可以在一定的范围内选择，例如，所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂可以包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开的第二方面提供用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂在制备用于检测生长激素腺瘤的试剂盒中的用途。
可选地，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针；所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开的第三方面提供靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备治疗生长激素腺瘤的药物中的用途。
本公开的发明人发现，DLK1/MEG3基因座的表达水平与血清中的生长激素水平正相关，与肿瘤体积负相关，DLK1/MEG3基因座能显著促进GH/IGF-1的合成和分泌，抑制细胞增殖，因此，可以将DLK1/MEG3基因座作为生长激素腺瘤治疗的分子靶点。
本公开的第四方面提供靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备预防和/或抑制垂体腺瘤向生长激素腺瘤分化的药物中的用途。
本公开的发明人还发现，DLK1/MEG3基因座的表达能够促进垂体腺瘤细胞向生长激素腺瘤细胞分化，并抑制肿瘤细胞增殖，因此，可以将DLK1/MEG3基因座作为预防和/或抑制垂体腺瘤向生长激素腺瘤分化的分子靶点。
可选地，所述垂体腺瘤的垂体特异转录因子为阳性(PIT1(+))。
可选地，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
本公开的第五方面提供一种用于检测生长激素腺瘤的系统，该系统包括扩增装置、测序装置、计算装置和输出装置；所述扩增装置含有采集单元和扩增单元，所述采集单元用于采集待测核酸样本和扩增引物，所述扩增单元用于利用所述扩增引物对所述待测核酸样本进行扩增，得到扩增产物；所述测序装置用于对所述扩增产物进行核酸序列测序，得到样本序列；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下判别：若所述样本序列中含有DLK1/MEG3基因座序列，则判别与所述待测核酸样本关联的患者患有生长激素腺瘤。
可选地，所述系统还可以包括核酸提取装置，所述核酸提取装置用于对待测样本进行核酸提取，得到所述待测核酸样本。其中，所述核酸提取装例如置可以包括核酸提取仪和/或核酸提取试剂盒。可选地，所述测序装置例如可以是二代测序装置。
下面通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
本公开实施例中涉及的原料、试剂、仪器及设备，如无特殊说明，均可通过购买获得。
实施例1
本实施例用于说明DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤中高表达。
使用符合医学伦理委员会标准的操作，收集2018年6月至2019年6月期间在北京天坛医院就诊的172个垂体腺瘤患者(年龄范围20～75岁)的手术切除组织，作为本实施例的垂体腺瘤样本，并保存在液氮中，其中，收集样本的每一位患者都在收集样本之前得到其本人及其治疗专家的同意，并具有书面的证明材料。
根据MR图像TIWI+C序列和透射电镜结果，按照2017年世界卫生组织内分泌器官肿瘤分类标准，对本实施例的172例垂体腺瘤样本进行分类，分类结果显示其中包括45例肾上腺皮质激素腺瘤、79例促性腺激素腺瘤、17例泌乳素型腺瘤和31例生长激素腺瘤。
利用免疫组织化学染色法测定上述四种腺瘤样本中DLK1、PIT1和SSTR2的水平，如图1所示，各检测指标在上述四种腺瘤中的H评分如表1所示。
表1
腺瘤 DLK1的H评分 PIT1的H评分 SSTR2的H评分
生长激素腺瘤 256.3±11.6 107.5±9.2 224.3±7.1
泌乳素型腺瘤 124.7±7.3 102.4±8.9 31.5±1.7
促性腺激素腺瘤 79±4.7 15.3±2.1 24.3±3.5
肾上腺皮质激素腺瘤 83.1±7.9 21.2±2.6 30.4±3.2
由表1可以看出，DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤中高表达，因此可以将其作为生长激素腺瘤检测的分子标志物。
实施例2
本实施例用于说明DLK1/MEG3基因座的表达水平与血清中的生长激素水平正相关，与肿瘤体积负相关。
根据DLK1基因的RNA-Seq TPM值的中位值，将实施例1中的31例生长激素腺瘤样本分为高DLK1组和低DLK1组，并对每例样本对应患者的术前血清GH水平和瘤体体积进行统计，如图2所示，然后分析各患者术前血清GH水平以及瘤体体积与DLK1 RNA-Seq TPM值的相关性，分析结果见图3和图4。
由图2～4可以看出，DLK1/MEG3基因座的表达水平与血清中的生长激素水平正相关，与肿瘤体积负相关。
实施例3
本实施例用于说明DLK1/MEG3基因座的表达能够促进垂体腺瘤细胞向生长激素腺瘤细胞分化，并抑制肿瘤细胞增殖。
GH3细胞系(生长激素腺瘤)和MMQ细胞系(泌乳素型腺瘤)(ATCC，Manassas，VA，USA)在37℃、5％CO2的F-12K培养基(ATCC)中培养，并添加2.5％胎牛血清和10％马血清。ATT20细胞系(肾上腺皮质激素腺瘤)(ATCC)在37℃、5％CO2的湿润培养箱中培养，DMEM(ATCC)培养基中添加10％胎牛血清。
分别测量GH3细胞系、MMQ细胞系和ATT20细胞系中的PIT1水平和DLK1水平，测试结果如图5所示，由图5可以看出，GH3细胞系为PIT1阳性、DLK1高表达的细胞系，MMQ细胞系为PIT1阳性、DLK1低表达的细胞系，ATT20细胞系为PIT1阴性、无DLK1表达的细胞系。
(1)将各细胞系配制成细胞浓度为1×105/mL的细胞悬液，然后以100μL每孔的接种量接种到96孔板中，孵育过夜后，加入抗DLK1单克隆抗体阻断剂(1μg/mL、5μg/mL和20μg/mL)，继续培养24小时、48小时和72小时，对细胞增殖情况以及GH、IGF-1和PRL的分泌情况进行检测，检测结果如图6和图7所示。
由图6可以看出，在GH3细胞系中，抗DLK-1抗体能够以剂量和时间依赖性的方式促进细胞增殖(P<0.05)，而在MMQ细胞系中，只有高浓度的抗DLK1抗体(20μg/ml)能够促进细胞增殖(P<0.05)；在ATT20细胞系中没有作用。
由图7可以看出，ELISA显示，抗DLK1抗体对GH分泌的抑制作用最强(>70％)，其次是IGF-1分泌(几乎40％)，对PRL分泌的抑制作用较弱。
(2)将各细胞系配制成细胞浓度为1×105/mL的细胞悬液，然后以100μL每孔的接种量接种到96孔板中，孵育过夜后，加入siMEG3片段(序列如表2所示)，继续培养24小时、48小时和72小时，对细胞增殖情况以及GH、IGF-1和PRL的分泌情况进行检测，检测结果如图8～11所示。
利用表3所示的引物进行RT-PCR检测，检测结果表明，与对照片段或载体片段相比，siMEG3-1和siMEG3-2片段在GH3细胞中的RNA干扰效率均在75％以上。
由图8和图9可以看出，RT-PCR和western blot分析均显示利用siMEG3处理后，DLK1和PIT1的表达水平受到抑制。
由图10可以看出，western-blot结果表明，siMEG3对GH3细胞生长激素的合成有抑制作用，但对PRL的合成无抑制作用，siMEG3-1和siMEG3-2均能促进GH3细胞株48h和72h后的细胞增殖(P<0.05)，仅siMEG3-2能轻度促进MMQ细胞株72h后的细胞增殖，但siMEG3-1和siMEG3-2均对ATT20细胞株的增殖无影响。
由图11可以看出，ELISA还显示siMEG3-1和siMEG3-2都抑制细胞培养中的GH/IGF-1水平，并且对这些细胞系分泌PRL或ACTH没有影响。
表2
Figure BDA0002903833260000091
表3
Figure BDA0002903833260000101
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
序列表
<110> 北京市神经外科研究所
<120> DLK1/MEG3基因座在生长激素腺瘤检测和治疗中的应用
<130> 17807BJNI-GH
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
aagaagaaga acctgctgtt 20
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ggacacgctg cttagatat 19
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
cgaacggctc ttgctcaggt t 21
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gcacaacagg aaatggcaca gg 22
<210> 5
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ggaaugagca uguggcugat t 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
ucagccacau gcucauucct t 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
ccacuagcau acagaacaat t 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
uuguucugua ugcuaguggt t 21

Claims (10)

1.一种用于检测生长激素腺瘤的试剂盒，其特征在于，该试剂盒中含有用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针；
所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
3.根据权利要求1或2所述的试剂盒，其特征在于，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
4.用于检测DLK1/MEG3基因座和/或其表达产物的试剂在制备用于检测生长激素腺瘤的试剂盒中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述用于检测DLK1/MEG3基因座的试剂包括能够特异性扩增DLK1基因和MEG3基因的引物对，和/或，能够与DLK1基因和MEG3基因特异性结合的探针；
所述用于检测DLK1/MEG3基因座表达产物的试剂包括抗所述DLK1/MEG3基因座表达产物的抗体。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
7.靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备治疗生长激素腺瘤的药物中的用途。
8.靶向DLK1/MEG3基因座的药物在制备预防和/或抑制垂体腺瘤向生长激素腺瘤分化的药物中的用途。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其特征在于，所述生长激素腺瘤引起的病症为肢端肥大症和/或巨人症。
10.一种用于检测生长激素腺瘤的系统，其特征在于，该系统包括扩增装置、测序装置、计算装置和输出装置；
所述扩增装置含有采集单元和扩增单元，所述采集单元用于采集待测核酸样本和扩增引物，所述扩增单元用于利用所述扩增引物对所述待测核酸样本进行扩增，得到扩增产物；
所述测序装置用于对所述扩增产物进行核酸序列测序，得到样本序列；
所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现如下判别：
若所述样本序列中含有DLK1/MEG3基因座序列，则判别与所述待测核酸样本关联的患者患有生长激素腺瘤。
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