CN112724161A - 己酮可可碱杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
公开了一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括将可可碱加至有机溶剂中，搅拌，加入一定量的碱。控温条件下，向反应体系中缓慢滴加卤代试剂进行反应。反应完毕后，反应液过滤，所得滤液加碱液调节pH至10‑11，加入溶剂萃取、分液。有机相水洗，干燥，浓缩，纯化得到目标产物。该方法操作简单，可以快速制备高纯度己酮可可碱杂质。
Description
技术领域
本申请属于化学制药领域，涉及一种化学药物己酮可可碱相关杂质的制备方法。
背景技术
己酮可可碱(Pentoxifylline)是一种扩血管药物，早期主要用于缺血性脑中风后循环的改善，用于改善脑部、周围血管、耳眼内循环障碍，增加上述组织血液供应，改善缺血缺氧状态，从而用于短暂性脑缺血发作、脑卒中后遗症、脑缺血引起的脑功能障碍、血栓栓塞性脉管炎、突发性耳聋等多种临床症状的治疗。从药理作用上看，己酮可可碱可以依赖性的降低血液的黏度，提高红细胞变性，改善白细胞的血流变特性的作用，并能够抑制嗜中性粒细胞的黏附和激活，增加血流，影响微循环，并提高组织的供氧量。
己酮可可碱于1984年8月30日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，上市剂型为400mg缓释片，申请人为US PHARMACEUTICAL HOLDINGS II LLC。之后又有多家企业陆续该品种进行了仿制药上市。己酮可可碱制剂进入中国较早，目前国内有数十家制剂生产企业，剂型涉及注射液、缓释片、肠溶胶囊等。相对于制剂企业众多，原料药己酮可可碱的生产企业较少，基于国家药监局原料药备案登记平台的信息，目前国内仅有少量厂家进行了原料药的备案登记。
通常而言，原料药的质量控制关系到产品的安全性问题，根据已公开的药典信息，欧洲药典(EP9.0)收载了己酮可可碱的多种杂质。具体如下：
在这些杂质中，杂质E和杂质K的产生与产品生产过程中使用的起始物料有关，起始物料使用的卤代试剂通常中含有少量的1，1-二卤代甲烷、1，3-二卤代丙烷等杂质，这是由于卤代试剂的生产过程通常比较复杂，控制难度大，会有过渡卤代形成多卤代试剂的情况，因此，杂质E和杂质K的产生通常难以避免。
为了有效控制己酮可可碱产品中的杂质E和杂质K含量，通常需要使用对照品，因此，制备一定数量和纯度的杂质E和杂质K对于己酮可可碱产品的开发是必要的。目前通过市售途径获得杂质E和杂质K不但价格昂贵，供货周期也非常长，通过文献调研，也未能发现杂质E和杂质K的制备方法，考虑到该类杂质的需求和供应情况，开发杂质E和杂质K的制备方法具有现实意义。
发明内容
本申请的目的在于提供一种合成己酮可可碱杂质的制备方法，该方法采用取代反应的原理，反应方程式如下：
该方法的实现具体包括如下步骤：
(1)将可可碱加入至有机溶剂中，搅拌，加入一定量的碱。
(2)控温条件下，向上述(1)反应体系中缓慢滴加卤代试剂进行反应。
(3)停止反应，反应液过滤，所得滤液加碱液调节pH至10-11，加入有机溶剂萃取、分液。
(4)有机相水洗，干燥，浓缩，纯化得到产品。
步骤(1)中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮。
步骤(1)所述碱选择碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠。
步骤(1)中碱的用量与可可碱的用量配比为0.6eq～3.0eq∶1.0eq。
步骤(2)中所述的卤代试剂为二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、氯溴甲烷、溴碘甲烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-3-碘丙烷、1-氯-3-碘丙烷。
步骤(3)中所述萃取溶剂选择三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚。
附图说明
图1：制备相关杂质的通用化学反应方程式。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明，其不应被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明及典型代表。
实施实例1
室温条件下，于100mL三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钠10.6g，升温70℃，滴加二溴甲烷4.5g，加毕，保温70℃继续搅拌4h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体7.0g，收率75.3％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ7.86(s，2H)，5.02(s，2H)，3.68(s，6H)，3.32(s，6H)；HRMS：m/z＝373.1295[M+1]+。
实施实例2
室温条件下，于100mL三口瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钾10.4g，升温80℃，滴加二碘甲烷7.0g，加毕，保温80℃继续搅拌2h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5～1∶3，v/v)纯化，得到白色固体7.5g，收率80.6％。
实施实例3
室温条件下，于100mL三口瓶中加入四氢呋喃40mL、水10mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，氢氧化钠2.2g，滴加二碘甲烷7.0g，加毕，升温回流反应2h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体6.8g，收率73.1％。
实施实例4
室温条件下，于100mL三口瓶中加入二甲基亚砜50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钠7.9g，滴加氯碘甲烷4.5g，加毕，升温80℃反应3h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体6.6g，收率71.0％。
实施实例5
室温条件下，于100mL三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钠10.6g，升温70℃，滴加1，3-二溴丙烷5.0g，加毕，保温70℃继续搅拌4h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体6.2g，收率62.0％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ7.86(s，6H)，3.68(m，4H)，3.40(s，6H)，3.32(s，6H)，1.80(m，2H)；HRMS：m/z＝401.1608[M+1]+。
实施实例6
室温条件下，于100mL三口瓶中加入二甲基亚砜50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钾13.8g，升温70℃，滴加1-溴-3-氯丙烷4.0g，加毕，保温70℃继续搅拌4h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL乙酸乙酯萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体7.0g，收率70.0％。
实施实例7
室温条件下，于100mL三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50mL，开启搅拌，加入可可碱9.0g，碳酸钠8.0g，升温70℃，滴加1-氯-3-碘丙烷5.2g，加毕，保温70℃继续搅拌4h，停止反应，冷却，过滤，残余物倾入200mL水中，搅拌，加入2N氢氧化钠调节pH至10-11，过滤，滤除不溶物，滤液加入100mL二氯甲烷萃取，有机相分液，加入50mL水洗涤，有机相加入5.0g无水硫酸钠干燥30min，过滤，有机相蒸干，得到白色固体，所得固体经柱层析纯化，得到白色固体5.5g，收率55.0％。
Claims (7)
1.一种己酮可可碱杂质的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将可可碱加入至有机溶剂中，搅拌，加入一定量的碱；(2)控温条件下，向上述(1)反应体系中缓慢滴加卤代试剂进行反应；(3)停止反应，反应液过滤，所得滤液加碱液调节pH至10-11，加入有机溶剂萃取、分液；(4)有机相水洗，干燥，浓缩，纯化，得到产品。
2.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，所述的杂质具体结构如下：
3.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，步骤(1)中所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮。
4.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，步骤(1)所述碱选择碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠。
5.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，步骤(1)中碱的用量与可可碱的用量配比为0.6eq～3.0eq∶1.0eq。
6.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，步骤(2)中所述的卤代烃为二溴甲烷、二碘甲烷、氯碘甲烷、氯溴甲烷、溴碘甲烷、1，3-二氯丙烷、1，3-二溴丙烷、1，3-二碘丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-溴-3-碘丙烷、1-氯-3-碘丙烷。
7.如权利要求1所述己酮可可碱杂质的制备方法中，步骤(3)中所述萃取溶剂选择三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚。
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