CN112704663B - 一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法，该枇杷叶熊果酸乳膏由以下配方制备所得：枇杷叶熊果酸2 g；复合油相38 g；复合乳化剂2 g；甘油15 g；月桂氮䓬酮2g；羟苯乙酯0.1g；纯化水加至100g；其中，所述复合乳化剂由乳化剂‑OP和十二烷基硫酸钠按1：1的质量比混合所得。所述复合油相由硬脂酸10g，单硬脂酸甘油酯5g，凡士林15g，十六醇5g和液体石蜡3 g组成。本发明采用超声波辅助提取枇杷叶中熊果酸，并将枇杷叶熊果酸制成一种安全有效、稳定可控、便于使用的乳膏剂，综合利用枇杷叶资源，提升枇杷叶的药用研究开发价值，增加枇杷叶熊果酸的用途，提高枇杷叶熊果酸的药用价值。

Description

一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂制备领域，具体涉及一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法。
背景技术
枇杷叶又名巴叶，气微，味微苦，全年均可采收。枇杷叶是药用历史悠久的传统民间中草药，有镇咳、祛痰、平喘作用，抗炎作用，抗氧化和抑菌作用。现代药理研究表明，枇杷叶不仅毒性低，还具有抗病毒、降血糖和免疫调节作用。
熊果酸(ursolic acid, UA)是枇杷叶中的功能物质之一，它具有宽泛的生物活性。有实验研究表明，枇杷叶熊果酸在体内有抗菌、抗病毒、抗癌、降血糖、镇静和肝损伤保护等多种药理作用。研究发现，枇杷叶熊果酸还有很强的抗炎活性。另外，枇杷叶熊果酸有显著的抗氧化效果，可用于养颜美容，预防和治疗皮肤疾病。
乳膏剂系指原料药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂[15]。乳膏剂有局部治疗作用，部分药物也可通过透皮吸收后达到全身治疗作用。乳膏剂是透皮给药制剂，经皮吸收后，该药物可保持稳定、持久的血药浓度，使药物能在长期有效的血药浓度作用于各组织或病变部位，达到稳定治疗的目的。比口服药物疗效更迅速、更直接，并且使用便利，一般不受疗程限制，随停随用，从而增加了患者用药的顺应性。
就目前而言，在国内，枇杷叶熊果酸的药理作用方面研究较透彻，但有关剂型及应用方面研究较少。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法，将枇杷叶熊果酸制成一种安全有效、稳定可控、便于使用的乳膏剂，综合利用枇杷叶资源，提升枇杷叶的药用研究开发价值，增加枇杷叶熊果酸的用途，提高枇杷叶熊果酸的药用价值。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法，包括如下步骤：
S1、枇杷叶熊果酸浸膏的制备
称取80.0 g粉碎后的枇杷叶粗粉置于1000 mL烧杯中，按液料比1:10（g/mL）的比例加入85%乙醇溶液，搅拌均匀后，用保鲜膜密封烧杯口，超声温度70℃，超声功率480 W的条件下超声处理30 min后，静置1 h，抽滤，将收集得到的滤液进行减压蒸干，得到枇杷叶熊果酸浸膏；
S2、枇杷叶熊果酸的纯化
将所得枇杷叶熊果酸浸膏溶于一定量石油醚中，搅拌均匀，用保鲜膜密封，静置一天后，抽滤，弃滤液；所得滤渣重复上述操作，直至滤液颜色不再改变；
将所得灰绿色沉淀物溶解于无水乙醇中，不断搅拌的过程中加入少量活性炭，然后过滤，重复此操作步骤直至滤液澄清透明；
将滤液进行减压浓缩后烘干，即得枇杷叶熊果酸粉末；
S3、枇杷叶熊果酸乳膏的制备
称取：枇杷叶熊果酸 2 g ；复合油相 38 g ；复合乳化剂 2 g ；甘油 15 g ；月桂氮䓬酮 2 g；羟苯乙酯 0.1 g ；纯化水加至 100 g；
采用转相乳化法，将油溶性物质加热至约80℃使熔融；另将水相加热至略高于油相温度，不断搅拌的同时将水相缓缓加入油相中，直至冷凝。再将2%枇杷叶熊果酸加入基质中，搅拌均匀即得枇杷叶熊果酸乳膏。
进一步地，所述复合乳化剂由乳化剂-OP和十二烷基硫酸钠按1：1的质量比混合所得。
进一步地，所述复合油相由硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、十六醇和液体石蜡组成，其中，硬脂酸10 g，单硬脂酸甘油酯5 g，凡士林15 g，十六醇5 g和液体石蜡3 g。
本发明采用超声波辅助提取枇杷叶中熊果酸，并将枇杷叶熊果酸制成一种安全有效、稳定可控、便于使用的乳膏剂，综合利用枇杷叶资源，提升枇杷叶的药用研究开发价值，增加枇杷叶熊果酸的用途，提高枇杷叶熊果酸的药用价值。
附图说明
图1 Y=ƒ(A，B)的影响面图和等高线图。
图2 Y=ƒ(A，C)的影响面图和等高线图。
图3 Y=ƒ(B，C)的影响面图和等高线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例
材料
枇杷叶于2018年4月16日采购自福建省莆田的干枇杷叶，经吉林农业科技学院李玉杰老师鉴定为蔷薇科（Rosaceae）枇杷属（Eriobotrya Lindl.）枇杷的叶片。
1.2 辅料
所用辅料如表1所示
表1 辅料
Figure 501217DEST_PATH_IMAGE001
2 方法
2.1 枇杷叶熊果酸的提取
2.1.1 枇杷叶熊果酸浸膏的制备
称取80.0 g粉碎后的枇杷叶粗粉置于1000 mL烧杯中，按液料比1:10（g/mL）的比例加入85%乙醇溶液，搅拌均匀后，用保鲜膜密封烧杯口，超声温度70℃，超声功率480 W的条件下超声处理30 min后，静置1 h，抽滤，将收集得到的滤液进行减压蒸干，得到枇杷叶熊果酸浸膏。
2.1.2 枇杷叶熊果酸的纯化
首先将所得枇杷叶熊果酸浸膏溶于一定量石油醚中，搅拌均匀，用保鲜膜密封，静置一天。然后抽滤，弃滤液。所得滤渣重复上述操作，直至滤液颜色不再改变。将所得灰绿色沉淀物溶解于无水乙醇中，不断搅拌的过程中加入少量活性炭，然后过滤，重复此操作步骤直至滤液澄清透明。将滤液进行减压浓缩后烘干，即得枇杷叶熊果酸粉末。
2.1.3 枇杷叶熊果酸的鉴定
取粉末样品约0.5 g溶解于2 mL乙酸中，沿试管壁缓慢加入少量浓硫酸，在两液层中间出现紫色环。
2.2 枇杷叶熊果酸乳膏的制备
2.2.1 预处方
枇杷叶熊果酸 2 g ；复合油相 38 g ；复合乳化剂 2 g ；甘油 15 g ；月桂氮䓬酮 2 g；羟苯乙酯 0.1 g ；纯化水加至 100 g；
2.2.2 枇杷叶熊果酸乳膏的制备
采用转相乳化法，将油溶性物质加热至约80℃使熔融；另将水相加热至略高于油相温度，不断搅拌的同时将水相缓缓加入油相中，直至冷凝。再将2%枇杷叶熊果酸加入基质中，搅拌均匀即得枇杷叶熊果酸乳膏。
2.3 单因素试验考察
2.3.1 复合油相组成的筛选
此方为O/W型乳膏剂，由于复合油相的稳定性比较好，故在此处方中选择复合油相作为油性基质。按照拟处方，其它成分不变的情况下，从常用的六种乳化剂：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、十六醇、液体石蜡和羊毛脂（表2）中选出复合油相，按上述乳膏制备方法制备枇杷叶熊果酸乳膏。以复合油相基质的外观性状为评价指标选择最优的复合油相基质。结果见表4。
表2油相成分配伍表
Figure 152778DEST_PATH_IMAGE002
2.3.2 复合乳化剂的选择
制作O/W型乳膏剂，需要选取相应的乳化剂来进行乳化。在前期文献调研中发现，复合乳化剂既能有效避免乳膏剂破乳、转相等现象，又可以使乳膏剂的乳化效果达到最佳，拟采用复合乳化剂。在十二烷基硫酸钠、吐温-80和乳化剂-OP中选出合适复合乳化剂，其它成分按拟处方不变并按上述乳膏制备方法制备枇杷叶熊果酸乳膏。以乳膏在3000 r/min下的离心时间为择优指标，从而选取合适的复合乳化剂。结果如表6。
2.3.3 复合乳化剂配伍比例的确定
为是复合乳化剂达到预期效果，需确定复合乳化剂中两种乳化剂的配伍比例。按照拟处方，其它成分不变，从拟定的5种比例1:1、1:4、1:9、4:1和9:1中选出复合乳化剂的配伍比例，按上述方法制备枇杷叶熊果酸乳膏。根据2015版《中国药典》规定，O/W型乳剂基质pH应不大于8.3，开放性创伤乳膏基质pH值应该在人体组织液pH值(7.0~7.4)。故用乳膏的pH值作为择优标准，进而选择最优的复合乳化剂配伍比例。结果见下表7。
2.4 Box-Behnken设计
2.4.1 试验方法
在单因素考察后，结合显著影响乳膏稳定性的因素，选择硬脂酸的用量（A）、单硬脂酸甘油酯的用量（B）和乳化剂的用量（C）为考察因素，进行三因素三水平的实验设计，从而筛选出枇杷叶熊果酸乳膏剂的最佳制备工艺。因素水平表如表3所示。
表3 Box-Behnken试验设计因素水平表
Figure 729253DEST_PATH_IMAGE003
2.4.2 评分标准
本试验选定5个与乳膏质量相关的测评指标进行综合评分，分别是外观性状，涂展性，离心、耐寒、耐热稳定性。评分标准：四个等级评分，相应得分为0、2.5、5、10分。评分标准如下表4。
表4 基质处方筛选评分标准
Figure 858883DEST_PATH_IMAGE004
综合文献查阅得知，基质处方对乳膏涂展性影响微弱，对软膏外观性状影响较大。故在总分同是10分的情况下，赋予涂展性0.1权重系数，外观性状0.3权重系数，离心、耐寒、耐热稳定性权重系数均为0.2，总分10分。5项综合评分指标总分为100分。
综合得分（Y）=（X1/X总1）×30+（X2/X总2）×10+（X3/X总3）×20+（X4/X总4）×20+（X5/X总5）×20
（其中X1、X2、X3、X4、X5分别代表外观性状、涂展性、离心、耐热和耐寒稳定性5个指标各自得分的数值；X总1、X总2、X总3、X总4、X总5分别代表5个指标的总分值；Y为5个指标加权综合评分值）
2.5 验证试验
按上述Box-Behnken设计筛选出的最佳基质配比，以及单因素确定的最佳辅料制备3批乳膏样品，在外观性状、涂展性、离心稳定性、耐热稳定性和耐寒稳定性五个方面进行验证样品质量，并以表4评分标准进行评分。验证试验结果见表7。
2.6 质量检查
2.6.1 外观检查
检查枇杷叶熊果酸乳膏是否为乳白色，是否色泽均匀，质地细腻柔软，无杂质，无异味，并应具有合适的粘稠度，容易涂布在皮肤以及粘膜上且无刺激性。结果见下表9。
2.6.2 pH检查
取3批乳膏样品各1.0 g，置于含有10 mL去离子水烧杯中，水浴加热并不断搅拌至融化后，冷却，用pH计测定，取3次平均值为乳膏的pH值。结果见下表10。
2.6.3 稳定性检查
2.6.3.1 离心试验
取3批乳膏样品各3 g装入离心管，转速3000 r/min离心30 min后，观察乳膏外观性状情况。结果见下表11。
2.6.3.2 耐寒耐热检查
依照2015版《中国药典》规定，对乳膏样品做耐热、耐寒试验，把乳膏样品分别在55℃静置6 h，-15℃静置24 h，观察乳膏样品是否出现油水分离、破乳等现象。结果见下表12。
2.6.4 粒度
取3批乳膏样品各涂薄层于载玻片上，按2015版《中国药典》通则0982第一法检查乳膏样品的粒度和粒度分布，均不得检出大于180 μm的粒子。结果见下表13。
3 结果分析
3.1 枇杷叶熊果酸的鉴定结果
按“2.1.3”鉴定枇杷叶熊果酸，结果：反应出现紫色环，证明本品为枇杷叶熊果酸。
3.2 单因素试验结果
3.2.1 复合油相基质的筛选结果
以复合油相基质的外观性状为评价指标选择最优的复合油相基质。结果如表5。
表5 油相基质选择表
Figure 204414DEST_PATH_IMAGE005
由表5可知，在拟处方其他成分不变的情况下，处方3作为复合油相基质最佳。
3.2.2 复合乳化剂的选择结果
以乳膏基质在3000 r/min下的离心时间为评价指标选择最佳的复合乳化剂。结果如表6。
表6 复合乳化剂选择结果
Figure 823614DEST_PATH_IMAGE006
由表6可知，在拟处方其它成分不变的情况下，乳化剂-OP和十二烷基硫酸钠作为复合乳化剂最佳。
3.2.3 复合乳化剂配伍比例的确定
以乳膏的pH值在7.0~7.4范围内为评价指标，选择最佳的复合乳化剂配伍比例。结果如表7。
表7 复合乳化剂选择表
Figure 825068DEST_PATH_IMAGE007
由表7可知，有两个比例pH值在（7.0~7.4）范围内，综合其它评价指标，最终选取复合乳化剂十二烷基硫酸钠与乳化剂-OP的比例为1:1。
3.3 Box-Behnken设计结果
3.3.1 Box-Behnken试验设计结果
按Design Expert 8.0.6优化功能中的Box-Behnken试验设计，调整表3中不同配比辅料用量的乳膏试验方案，制备乳膏样品，测定其综合评分值，结果见表8。
表8 Box-Behnken试验设计及结果
Figure 820706DEST_PATH_IMAGE008
3.3.2 模型的建立及其显著性检验
利用Design Expert 8.0.6软件对表7中乳膏的综合得分进行分析，建立二项式拟合回归方程模型：Y=98.00-17.50A-9.06B-10.94C-4.37AB-4.38AC-6.25BC-14.00A2-13.37B2-9.63C2（P<0.0001，R2=0.9808）。
由模拟拟合结果可知，回归方程P<0.0001，R2=0.9808，二项式拟合回归方程式是极显著的，说明试验结果可信度和准确度高。失拟项为0.0939，表明失拟项不显著，方程拟合效果良好，模型稳定、可靠，可以对制型工艺参数进行分析和预测。模型的方差分析结果如表9。
表9 方差分析结果
Figure 224005DEST_PATH_IMAGE009
注:R2=0.9808，R2 Adj=0.9561，***P<0.0001，**P<0.01，*P<0.05
由表9可知，在此模型中，硬脂酸（A）、单硬脂酸甘油酯（B）和乳化剂（C）对综合得分值的影响均显著，其中硬脂酸影响为极显著（P<0.0001）。二次项A2、B2和C2对综合得分值的影响均非常显著（P<0.01），交互项BC对综合得分值Y的影响显著（P<0.05）。因变量Y随变量X变化的响应面三维图和等高线图。（见图1、图2、图3）
以最高综合得分作为最佳指数，Design Expert 8.0.6分析获得的最优结果：硬脂酸10.02 g，单硬脂酸甘油酯4.76 g，复合乳化剂1.74 g。结合实际乳膏制备因素考虑，微调结果以确定最佳辅料用量：硬脂酸10.0 g，单硬脂酸甘油酯5.0 g，乳化剂2.0 g。
3.4 验证试验结果
依据单因素考察结果以及Box-Behnken设计得出最佳制备工艺。按上述制备方法制备枇杷叶熊果酸乳膏，并以此处方制作3批枇杷叶熊果酸乳膏，依据表4 评分标准进行评分。结果如下表10。
表10 验证试验结果表
Figure 14107DEST_PATH_IMAGE010
由表7可知，三批乳膏经打分后均得90及以上的高分，表明枇杷叶熊果酸乳膏的制备工艺科学有效，稳定可行。
3.5 质量检查结果
3.5.1 外观性状
分别取3批乳膏样品，观察其外观性状，结果如下表11。
表11 外观性状检查结果表
Figure 502857DEST_PATH_IMAGE011
由表11可知，样品枇杷叶熊果酸乳膏在外观性状上均符合规定。
3.5.2 pH检查
分别取3批乳膏样品，按“2.6.2”pH检查法，检测样品的pH值，结果如下表12。
表12 枇杷叶熊果酸乳膏的pH值测定表
Figure 36607DEST_PATH_IMAGE012
由表12可知，样品枇杷叶熊果酸乳膏的平均pH值为7.23，符合规定。
3.5.3 稳定性检查
3.5.3.1离心试验
分别取3批乳膏样品，按“2.6.3.1”离心试验检查法检测样品的离心稳定性。结果如下表13。
表13 离心稳定性试验结果表
Figure 294413DEST_PATH_IMAGE013
由表10可知，杷叶熊果酸乳膏的离心检测结果均合格。
3.5.3.2 耐寒耐热检查
分别取3批乳膏样品，按“2.6.3.2”耐寒耐热检查法检测样品的耐寒耐热稳定性，结果如下表14。
表14 耐寒耐热检查结果表
Figure 520995DEST_PATH_IMAGE014
由表14可知，样品枇杷叶熊果酸乳膏的耐寒耐热稳定性皆合格。
3.5.4 粒度检查
分别取三批乳膏样品，按“2.6.4”粒度检查法检测样品粒度，结果如下表15。
表15 粒度检查结果表
Figure 497041DEST_PATH_IMAGE015
由表15可知，样品枇杷叶熊果酸乳膏粒度检测结果符合规定。
枇杷叶熊果酸乳膏为O/W型乳剂基质乳膏。乳膏剂的质量的优良取决于乳膏基质辅料的配比。在单因素的筛选中，枇杷叶熊果酸乳膏中选择硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、十六醇和液体石蜡作为复合油相，能够克服单一油相基质不稳定性的缺点，使基质的理化性质趋于稳定。因处方加入羊毛脂后，基质颜色偏黄且带有些许异味而未选择羊毛脂。乳化剂是乳膏基质的关键组分，而乳化剂的HLB值对乳化效果至关重要，故复合乳化剂选用两者混合后HLB值适宜、乳化效果最好的乳化剂-OP和十二烷基硫酸钠。由于十二烷基硫酸钠的pH值为7.5~9.5，而乳化剂-OP的pH值为6~7，故复合乳化剂的配伍比例确定为1：1。因随着硬脂酸用量的增加，膏体逐渐变硬；单硬脂酸甘油酯和乳化剂会影响膏体的油腻程度。故用Design Expert 8.0.6软件优化乳膏基质辅料的用量，并确定最优处方用量为硬脂酸10 g，单硬脂酸甘油酯5 g和乳化剂2 g。月桂氮䓬酮作为透皮吸收促进剂加入乳膏基质中，促进药物的透皮吸收，使乳膏能达到更好的使用效果。在O/W型乳膏基质中加入防腐剂羟苯乙酯，防止乳膏在储存过程中变质，而对羟苯乙酯有增溶作用的甘油，作为乳膏常用的保湿剂加入到乳膏基质处方中。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (1)

1.一种枇杷叶熊果酸乳膏的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、枇杷叶熊果酸浸膏的制备
称取80.0 g粉碎后的枇杷叶粗粉置于1000 mL烧杯中，按液料比1:10（g/mL）的比例加入85%乙醇溶液，搅拌均匀后，用保鲜膜密封烧杯口，超声温度70℃，超声功率480 W的条件下超声处理30 min后，静置1 h，抽滤，将收集得到的滤液进行减压蒸干，得到枇杷叶熊果酸浸膏；
S2、枇杷叶熊果酸的纯化
将所得枇杷叶熊果酸浸膏溶于一定量石油醚中，搅拌均匀，用保鲜膜密封，静置一天后，抽滤，弃滤液；所得滤渣重复上述操作，直至滤液颜色不再改变；
将所得灰绿色沉淀物溶解于无水乙醇中，不断搅拌的过程中加入0.1%（W/V）的活性炭，然后过滤，重复此操作步骤直至滤液澄清透明；
将滤液进行减压浓缩后烘干，即得枇杷叶熊果酸粉末；
S3、枇杷叶熊果酸乳膏的制备
称取：枇杷叶熊果酸 2 g ；复合油相 38 g ；复合乳化剂 2 g ；甘油 15 g ；月桂氮䓬酮 2 g； 羟苯乙酯 0.1 g ；纯化水加至 100 g；
采用转相乳化法，将油溶性物质加热至约80℃使熔融；另将水相加热至略高于油相温度，不断搅拌的同时将水相缓缓加入油相中，直至冷凝；再将枇杷叶熊果酸加入基质中，搅拌均匀即得枇杷叶熊果酸乳膏；
所述复合乳化剂由乳化剂-OP和十二烷基硫酸钠按1：1的质量比混合所得；所述复合油相由硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、十六醇和液体石蜡组成，其中，硬脂酸10 g，单硬脂酸甘油酯5 g，凡士林15 g，十六醇5 g和液体石蜡3 g。
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