CN112697557A - 一种2水平血栓弹力图质控品、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于凝血检验项目质量控制技术领域，具体涉及一种2水平血栓弹力图质控品、制备方法及其应用。其中质控品Ⅰ的R值3.0‑4.5min，K值1.0‑2.0min，Angel值69‑78，MA值55‑65mm，均在正常参考范围内，为正常质控品；质控品Ⅱ的R值0.6‑1.5min，K值0.6‑1.6min，Angel值75‑85°，MA值33‑40mm，均在正常参考范围之外，为异常质控品。能够填补目前市面上正常质控品的空缺，正常范围的质控血浆具有正常凝血特性，其稳定性和均一性良好，能够更稳定、更准确的检测血栓弹力图仪的性能。
Description
技术领域
本发明属于凝血检验项目质量控制技术领域，具体涉及一种2水平血栓弹力图质控品、制备方法及其应用。
背景技术
血凝市场是近几年发展非常快的IVD细分领域，近几年的复合增长率高达30％。参照发达国家相关特殊项目收入的占比，血凝类诊断试剂占试剂总营收的30-40％，由此可见，随着不断深入的市场推广以及市场认知度的不断增强，血凝试剂还有相当大的市场前景。随着近两年分级诊疗政策的不断深入，社区医院等相关概念的不断推广，血凝试剂市场将会显着增大。
血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)是反映血液凝固动态变化(包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度)的指标，因此影响血栓弹力图的因素主要有：红细胞的聚集状态、红细胞的刚性、血凝的速度，纤维蛋白溶解系统活性的高低等。
TEG血栓弹力图试验的适应症：术前术后各种凝血异常的筛查；术前评估凝血全貌，判断出血风险；各种出血原因的鉴别诊断、指导成分输血；输血前原因判断，输血后效果评估；诊断手术期凝血功能紊乱，指导输血和用；鉴别诊断原发性纤维蛋白溶解亢进和继发性纤维蛋白原溶解亢进；监测各种促凝、抗纤或抗凝等药物的疗效，如华法令、比伐卢定、诺其、戊糖、止血环酸等，指导正确使用；高凝状态诊断，评估血栓发生几率；使用各类抗血小板药物患者疗效判断，鉴别出血、再缺血原因，术前出血风险评估；各种使用肝素的手术或治疗中，如CPB(体外循环)、器官移植、肾透、血透、各类介入、PCI等，药物效果、凝血状况及鱼精蛋白中和效果的评估；使用低分子肝素抗栓治疗的疗效判断；各类手术尤其是PCI(经皮冠状动脉介入治疗)、介入、骨科、妇科、器官移植、CABG(冠脉搭桥术)、ECMO(体外膜肺氧合)、血管外科等术后的血栓发生的评估；监测凝血因子不足；血小板功能检测；血友病的治疗；急性创伤、烧伤、休克患者的凝血功能评估；各种溶栓治疗如尿激酶、链激酶、tPA(组织纤溶酶原激活剂)等监测；高血栓风险患者的体检。
TEG相比传统凝血检测有很多优势，其未来很可能成为凝血功能检测及评估的重要参考依据，因此血栓弹力图结果的准确性和稳定性就显得尤为重要。血栓弹力检测结果的准确性，不仅与其配套的诊断试剂息息相关，而且受整个实验室环境、管理、操作、人员素质等息息相关。使用质控血浆来检测实验系统的稳定性至关重要。该检测系统包括试剂、仪器、量取装置，人员技术等。正常质控品的测定值应落在参考区间以内，异常质控品的测得值应落在参考范围以外。
目前进口以及国内大部分同类质控品，从严格来说，他们的Level I、Level II以及更多参数水平大多是在血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒的正常参考范围之外(见表1)。
表1血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒(粘度测定法)正常参考范围
其中R值为凝血阶段，检测起至曲线振幅上升至2mm所需要的时间，对应多种凝血因子逐步激活导致纤维蛋白开始形成的过程；
K值为曲线振幅由2mm上升到20mm所需要的时间，对应纤维蛋白交联及其与血小板的相互作用，因此K用来评估凝血块强度达到某一水平的速度或者动力学特征；
Angle值为最大曲线弧度切线与水平的夹角，与K值共同反映纤维蛋白与血小板的相互作用，在患者严重低凝K值无法测出的时候成为重要的替代指标；
MA值为最大振幅，对应血块最大强度，影响因素有纤维蛋白原和血小板，其中血小板的作用比纤维蛋白原的作用大。
随机选取几款进口和国产的同类质控品，例如表2和表3的产品，
表2某进口两水平血栓弹力图质控品质控范围
| 测试项目 | R/min | K/min | ANG/deg | MA/mm |
| LEVEL1 | 0-2 | 1-4 | 55-78 | 51-75 |
| LEVEL2 | 1-3 | 0-3 | 63-84 | 23-41 |
表3某国产两水平血栓弹力图质控品质控范围
目前市面上现有的同类质控品几乎没有在参考范围之内的质控品，这些都是异常质控品。因此极有必要提供一种具有正常质控品的2水平的血栓弹力图质控品，正常范围的质控血浆具有正常凝血特性，稳定性和批内均一性良好，能够更稳定、更准确的检测血栓弹力图仪的性能。
发明内容
针对目前市面上的血栓弹力图质控品几乎没有在参考范围之内，大多属于异常质控品，稳定性和均一性较差的缺陷和问题，本发明提供一种2水平血栓弹力图质控品、制备方法及其应用。
本发明解决其技术问题所采用的方案是：一种2水平血栓弹力图质控品，包括质控品Ⅰ和质控品Ⅱ，所述质控品Ⅰ包括以下体积比的原料：质控血浆1000μl，质控品Ⅰ的范围为R值3.0-4.5min，K值1.0-2.0min，Angel值69-78°，MA值55-65mm；所述质控品Ⅱ包括以下体积比的原料：质控血浆800μl，质控品Ⅱ的范围为R值0.6-1.5min，K值0.6-1.6min，Angel值75-85°，MA值33-40mm；所述质控血浆包括猪血浆、抗凝剂、防腐剂、冻干保护剂、稳定剂和pH调节剂；所述冻干保护剂包括糖类冻干保护剂、氨基酸类冻干保护剂和聚合物类冻干保护剂。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠和过氧化氢中的一种或几种。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述防腐剂为山梨酸钾，其加入量为血浆质量的0.05％。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述糖类冻干保护剂包括海藻糖、蔗糖、葡聚糖、乳糖中的一种或几种。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述糖类冻干保护剂为海藻糖，其加入量为血浆质量的0.3％。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述氨基酸类冻干保护剂包括甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、丝氨酸中的一种或几种。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述氨基酸类冻干保护剂为精氨酸，其添加量为血浆质量的0.3％。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述聚合物类冻干保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇800和聚乙二醇200一种或几种。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述聚合物类冻干保护剂为血浆体积0.01％的聚乙二醇800和0.005％的聚乙二醇200。
上述的2水平血栓弹力图质控品，所述抗凝剂为枸橼酸钠血浆与抗凝剂的比例为1:9，所述抗凝剂为枸橼酸钠。
本发明的有益效果：本发明的2水平的血栓弹力图质控品，质控品Ⅰ的R值3.0-4.5min，K值1.0-2.0min，Angel值69-78°，MA值55-65mm，均在正常参考范围内，为正常质控品；质控品Ⅱ的R值0.6-1.5min，K值0.6-1.6min，Angel值75-85°，MA值33-40mm，为异常质控品，能够有效检测血栓弹力图的性能。
本发明的2水平的血栓弹力图质控品，正常范围的质控血浆具有正常凝血特性，其稳定性和均一性良好，能够更稳定、更准确的检测血栓弹力图仪的性能。
本发明血栓弹力图质控品原料猪血来源广泛，成本低廉，安全性好且操作简便、易上手。该方法制备的质控品水平Ⅰ和水平Ⅱ可模拟正常和异常的凝血状态，可以从各个参数上更精准的体现血栓弹力图仪检测的实况。质控品的保存采用冻干粉的形式，运输方便，具有良好的储存和复溶稳定性。
附图说明
图1为本发明质控品Ⅰ的血栓弹力图检测图谱。
图2为本发明质控品Ⅱ的血栓弹力图检测图谱。
图3为本发明质控品I、质控品Ⅱ血栓弹力图检测复合图谱。
具体实施方式
针对目前进口及国内的大部分同类质控品，他们的Level Ⅰ、Level Ⅱ以及更多参数水平大多是在血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒的正常参考范围之外，几乎没有在参考范围之内的质控品，这些都是异常质控品，缺乏正常质控品的问题，本发明提供一种2水平血栓弹力图质控品。下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
实施例1：本实施例的2水平血栓弹力图质控品只适用于本公司生产的血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒。
本实施例的2水平血栓弹力图质控品，包括质控品Ⅰ和质控品Ⅱ，所述质控品Ⅰ包括以下体积比的原料：质控血浆1000μl，质控品Ⅰ的范围为R值3.0-4.5min，K值1.0-2.0min，Angel值69-78°，MA值55-65mm；所述质控品Ⅱ包括以下体积比的原料：质控血浆800μl，质控品Ⅱ的范围为R值0.6-1.5min，K值0.6-1.6min，Angel值75-85°，MA值33-40mm；所述质控血浆包括血浆、抗凝剂、防腐剂、冻干保护剂、稳定剂和pH调节剂；所述冻干保护剂包括糖类冻干保护剂、氨基酸类冻干保护剂和聚合物类冻干保护剂。
向血浆中加入适量的防腐剂可有效抑制细菌的生长与繁殖、防止变质，可提高血浆的保存期限。血浆中加入的防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠和过氧化氢中的一种或几种，经过验证显示，加入血浆质量的0.05％的山梨酸钾为最优结果，此条件下检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响。
向血浆中加入糖类冻干保护剂，可以保护血小板。向血浆中加入糖类冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、葡聚糖、乳糖中的一种或几种。结果显示加入血浆质量0.3％的海藻糖为最优结果，此条件下检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响，且冻干后对血浆MA值影响最小(见表4)。海藻糖作为冻干保护剂添加，可有效保护血小板，负载有海藻糖的血小板，其存活率可高达90％。
向血浆中加入氨基酸类冻干保护剂为甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、丝氨酸中的一种或几种。结果显示加入血浆质量0.3％的精氨酸为最优结果，此条件下检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响(见表4)。精氨酸可有效保护血浆中的一些蛋白质，比如纤维蛋白原等，可更大程度发挥其作用，更好的激活凝血途径。
向血浆中加入的聚合物类冻干保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇800和聚乙二醇200一种或几种。结果显示加入血浆体积0.01％的聚乙二醇800和0.005％的聚乙二醇200为最优结果，此条件下检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响(见表4)。聚合物能够提高生物制品混合溶液的玻璃化转变温度，同时起着低温保护剂和脱水保护剂的作用。
质控血浆的稳定性与其质控效果息息相关。为提高其稳定性，考虑在冻干过程中加入稳定剂。质控血浆中加入的稳定剂为尿素、二甲双胍、乙二胺中的一种或几种。结果显示加入血浆质量0.3％的尿素为最优结果，此条件下检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响(见表5)，且其稳定性最好。
pH对质控血浆后期稳定性影响较大，在质控血浆中加入一些盐类来调节pH，保持溶液pH的稳定。加入的盐类为碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠和醋酸钠中的一种或几种。结果显示加入血浆质量2％的醋酸钠为最优结果，此条件下溶液pH波动小、检测对猪血浆血栓弹力图各指标无影响(见表4)。
表4猪血浆中加入不同冻干保护剂冻干前和冻干后各指标检测值
由表4数据可以看出，最优配方冻干后R值处于正常参考范围界值处，K值处于正常范围之外。血浆冻干后长期放置会增加R值、减小MA值，这就使血浆各检测值处在普通杯正常范围内显得尤为困难。为解决这一问题，我们考虑增加包被有人活化十三因子和巴曲酶的水平I测试杯，最大程度激活血小板功能，增加MA值，缩短R值，进一步通过调节二者的加入量，使R、K、Angel和MA值均处于正常范围内。
本实施例的2水平血栓弹力图质控品只适用于本公司生产的血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒。其中质控品I检测采用专门包被人活化十三因子和巴曲酶的测试杯。
水平I测试杯原料用量暂定为：巴曲酶选择0.1B U/杯、0.2BU/杯和0.3BU/杯三个水平；人活化十三因子选择0.5U/杯、1.0U/杯和1.5U/杯三个水平。实验分组如下，见表5。
表5不同梯度水平I测试杯血浆各指标检测值
由表5可以看出，第5组和第7组，血浆各指标检测值均在普通杯正常参考范围内，为更好地节约成本，我们选择第5组为最优配方，即巴曲酶用量为0.2B U/杯，人活化十三因子为1.0U/杯。
用牛血清白蛋白和葡萄糖做冻干保护剂，巴曲酶和人活化十三因子活性保持的效果最为理想。经初步预实验后，将各原材料用量暂定为：葡萄糖选择0.3％、0.6％和0.9％三个水平；牛血清白蛋白选择1.0％、2.0％和3.0％三个水平，冻干后对水平I质控品进行检测，见表6。
表6水平I测试杯(不同梯度冻不保护剂)血浆各指标检测值
结果显示，第1组数据，血浆各指标检测值均在普通杯正常参考范围内，且与冻干前相比差异最小，因此我们选择第1组为最优冻干配方，即水平I测试杯的各原料用量为：巴曲酶0.2B U/杯、人活化十三因子1.0U/杯、葡萄糖0.3％和牛血清白蛋白1.0％。
质控品II检测采用专门包被组织因子的测试杯，加入组织因子可以大大缩短R值，减少临床质控时间，也能更好的跟水平I质控品作区分，从而从不同水平评估血栓弹力图检测系统的稳定性和准确性。
组织因子的纯度不小于95％。
水平II测试杯原料用量暂定为：组织因子(TFP)选择0.0002g/杯、0.0004g/杯、0.0006g/杯、0.0008g/杯、0.001g/杯5个水平；分别对水平II进行检测，结果见下表7。
表7不同梯度水平II测试杯血浆各指标检测值
| 序号 | 检测对象 | R/min | K/min | Angel/° | MA/mm |
| 1 | 组织因子(0.0002g/杯) | 5.4 | 0.9 | 84.6 | 35.8 |
| 2 | 组织因子(0.0004g/杯) | 4.6 | 0.8 | 83.5 | 35.8 |
| 3 | 组织因子(0.0006g/杯) | 3.3 | 0.8 | 83.9 | 35.8 |
| 4 | 组织因子(0.0008g/杯) | 2.0 | 0.8 | 82.6 | 35.8 |
| 5 | 组织因子(0.001g/杯) | 1.0 | 0.8 | 81.1 | 35.8 |
结果显示，第5组，血浆检测R值均在普通杯正常参考范围外，我们选择第5组为最优配方，即组织因子用量为0.001g/杯。
优选的，质控血浆水平I和水平II以及水平I测试杯均进行真空冷冻干燥，冻干后的质控血浆和水平I测试杯容易保存、运输方便且保存时限久。
实施例2：本实施例还提供一种制备血栓弹力图质控品的制备方法，该方法包括以下步骤。
步骤一、制备猪血浆
生猪屠宰时，用含有3.8％枸橼酸钠的500ml一次性无菌采集袋对新鲜猪血进行无菌采集。选用枸橼酸钠作为抗凝剂，抗凝比例为猪血：枸橼酸钠＝1∶9，此比例适用于凝血相关功能检测。此法抗凝的血浆加入适当浓度的钙离子后可重新激活凝血途径。血浆采用新鲜猪血浆离心获取，新鲜猪血含有丰富的凝血酶和纤维蛋白，可利用价值高，且来源广泛、操作简便、价格低廉，是制备血浆的良好原料。
低速离心可以保留大部分血小板的活性，避免凝血酶和相关凝血因子的丢失，从而保证血浆的质量。所选的全血离心速度为4000r/min离心10分钟、3500r/min离心20分钟、3000r/min离心30分钟和2500r/min离心40分钟中的一种。血小板的功能与活性直接与MA值相关，离心完成后，分别用普通杯检测MA值，优选MA值在55mm以上的组，检测结果如下表8。
表8不同离心条件下猪血浆的MA值
根据表8数据可知，当离心速度为2500r/min离心40分钟时，MA值大于55mm。因此，我们选择2500r/min离心40分钟为最优条件。
采集完成后，轻轻晃动混匀。混匀之后，低速离心，2500rpm/min离心40分钟。离心完成后，小心取得上层血浆263ml，取生产用血浆，剩余血浆快速放置于-20℃冷冻保存。计算血浆的得率为52.6％。
步骤二、制备血栓弹力图质控品
取新鲜的猪血浆，向猪血浆中加入0.05％的山梨酸钾、0.3％的精氨酸、0.3％的海藻糖、10ul/ml的聚乙二醇800、5ul/ml的聚乙二醇800、0.3％的尿素和2.0％的醋酸钠，轻摇混匀。质控品水平I按照1ml/瓶、质控品水平II按照0.8ml/瓶分装于西林瓶中。分装完成后冷冻干燥24小时得血栓弹力图仪质控品。
步骤三、制备水平I测试杯
配置浓度为巴曲酶50BU/ml、人活化十三因子250U/ml的母液，按照4.0ul/杯的分装于测试杯中，分装完成后冷冻干燥24小时得水平I测试杯。
步骤四、制备水平Ⅱ测试杯
配置浓度为5×10-5mg/ml的TFP母液，按照20ul/杯的分装于测试杯中，分装完成后冷冻干燥24小时得水平Ⅱ测试杯。
实施例3：本实施例提供本发明质控品在血栓弹力图仪检测中的应用。通过加入高岭土激活剂、通过加入氯化钙溶液重新启动质控血浆的凝血途径，证明该质控血浆各参数显示稳定，质控品水平Ⅰ各参数检测值均在普通杯正常检测范围内，质控品水平Ⅱ满足至少有一个参数检测值在普通杯正常参考范围之外。
血栓弹力图质控品的性能检测
1、有效性检测
分别取冻干的血栓弹力图质控品Ⅰ和Ⅱ，放置于室温复温15-20分钟。随后分别加入1ml纯化水进行复溶，待血浆完全溶解后，分别取1ml加到高岭土激活剂中，激活5分钟。同时将水平I测试杯和空白测试杯分别安装到血栓弹力图仪上，上杯完成后，分别向杯子中加入20μl 0.2mol/L的氯化钙溶液。激活完成后分别取340μl复溶后的质控血浆于相应测试杯中进行检测。每组平行检测三次，检测结果如下表9。
表9质控品水平I和水平II有效性检测数据
参考血栓弹力图(普通杯)检测试剂盒(粘度测定法)正常参考范围可以看出，质控水平I的各参数值均在普通杯正常范围内，可作为正常质控血浆使用。质控水平II的参数值满足至少有一项在普通杯正常范围外，可作为异常质控血浆使用。三次平行实验结果相近，表明该质控品可重复性好、准确性高、可稳定的用于血栓弹力图仪检测系统的评估。
2、均匀性检测
随机抽取同批次的10个质控品(水平I和水平II各10个)，每个质控品在血栓弹力图仪上测定1次，根据式(1)、式(2)和式(3)计算10次检测结果的平均值
标准差S和变异系数CV(％)，其结果应满足变异系数不大于15％；
式中：xi为质控品第i次(i：1、2......)R、K、Angle和MA的测定值。
检测结果见下表10。
表10质控品水平I和水平II均匀性检测数据
由表10可以看出，质控水平I和水平II的各参数值均在普通杯正常范围内，且两水平的质控品变异系数均满足不大于15％，说明该质控品均匀性良好，可稳定的用于血栓弹力图仪检测的质量控制。
3、长期稳定性检测
本质控品保存在2～8℃条件下，分别在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月和25个月时复溶进行检测，检测结果见表11。
表11质控品水平I和水平II长期稳定性检测数据
从表11可知，质控水平I和水平II在2-8℃条件下保存25个月内都是稳定的，可精准高效的用于血栓弹力图仪检测的质量控制。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不限制本发明，凡在本发明的精神和原则范围内所做的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：包括质控品Ⅰ和质控品Ⅱ，所述质控品Ⅰ包括以下体积比的原料：质控血浆1000μl，质控品Ⅰ的范围为R值3.0-4.5min，K值1.0-2.0min，Angel值69-78，MA值55-65mm；所述质控品Ⅱ包括以下体积比的原料：质控血浆800μl，质控品Ⅱ的范围为R值0.6-1.5min，K值0.6-1.6min，Angel值75-85°，MA值33-40mm；所述质控血浆包括血浆、抗凝剂、防腐剂、冻干保护剂、稳定剂和pH调节剂；所述冻干保护剂包括糖类冻干保护剂、氨基酸类冻干保护剂和聚合物类冻干保护剂。
2.根据权利要求1所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述防腐剂为山梨酸钾、苯甲酸钠和过氧化氢中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述防腐剂为山梨酸钾，其加入量为血浆质量的0.05%。
4.根据权利要求1所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述糖类冻干保护剂包括海藻糖、蔗糖、葡聚糖、乳糖中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述糖类冻干保护剂为海藻糖，其加入量为血浆质量的0.3%。
6.根据权利要求1所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述氨基酸类冻干保护剂包括甘氨酸、精氨酸、酪氨酸、丝氨酸中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述氨基酸类冻干保护剂为精氨酸，其添加量为血浆质量的0.3%。
8.根据权利要求1所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述聚合物类冻干保护剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇800和聚乙二醇200一种或几种。
9.根据权利要求8所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述聚合物类冻干保护剂为血浆体积0.01%的聚乙二醇800和0.005%的聚乙二醇200。
10.根据权利要求1所述的2水平血栓弹力图质控品，其特征在于：所述抗凝剂为枸橼酸钠血浆与抗凝剂的比例为1:9，所述抗凝剂为枸橼酸钠。
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