CN112661747A - 诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808及其制备方法 - Google Patents

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鞠东恩
魏迪
闫飞
侯广东
张磊
敦鑫龙
张更
王福利
孟平
兰亭
何炜
郑万祥
高明
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Abstract

本发明公开了诊疗一体化抗肿瘤药物Caba‑808及其制备方法，Caba‑808的结构式如式Ⅰ所示：
Figure DDA0002851431970000011
其中，R1为‑H、‑CH3或‑CH3CO中任一个；R2为‑C6H5、‑NHCOC6H5或‑NHCOOC(CH3)3中任一个。本发明提供的抗肿瘤药物Caba‑808能与微管蛋白结合，抑制细胞有丝分裂，从而发挥抗肿瘤作用。同时，该药物在近红外区有较好的荧光成像效果，能清晰的显示出肿瘤的部位与大小。另一方面，本发明新型抗肿瘤药物的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。

Description

诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808及其制备方法
技术领域
本发明属于诊疗一体化抗肿瘤药物合成领域，具体涉及一种诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808，还涉及上述药物的制备方法。
背景技术
膀胱尿路上皮癌是目前我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤。大多数膀胱癌患者为肌层非浸润性膀胱癌，然而约有20％的新发病例在最初诊断时就已经有肌层浸润，约有5％患者在诊断时已存在远处转移，同时约有50％的肌层浸润性膀胱癌患者会出现局部复发和远处转移，对于这类患者局部手术治疗并不能彻底治愈，对于肌层浸润性膀胱癌患者常依赖细胞毒性药物化疗，但该治疗方法肿瘤应答率较低，且不良反应高，患者耐受差，最终患者往往死于肿瘤的远处转移。
肾癌也是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发肾癌病例已超过6万，因肾癌死亡病例超过2万，血尿、腰痛、腹部包块为肾癌最常见的临床症状，但临床上拥有症状的患者不足10％，手术治疗是肾癌治疗的最佳方式，但由于其发病隐匿约30％的患者在诊断时已发生转移，失去了治疗的最佳时机。全身系统靶向治疗药物的使用是治疗转移性肾癌的最佳方式，但近年来越来越多的肾癌患者已出现对靶向药物的耐药报道，需要接受二线或者三线治疗。
在发达国家，前列腺癌是男性发病率排名第一的恶性肿瘤，其死亡率仅次于肺癌，排名第二。在中国，前列癌的发病率虽然低于发达国家，但近年来随着人口老龄化，前列腺特异性抗原筛查的普及，前列腺癌发病率在我国呈逐渐上升的趋势。此外，与国外不同的是，在我国仅约30％的新发病例为局限性前列腺癌，而其余新发病例均为局部进展期或转移性前列腺癌，这部分患者错失根治性治疗机会，需要接受抗雄激素治疗，但经历中位时间18个月的抗雄激素治疗后，患者往往会进展为去势抵抗性前列腺癌，这类患者对药物抵抗性较高，约1/3的前列腺癌患者因为转移性的去势抵抗性前列腺癌死亡。由此可见，发病隐匿、进展较快、诊断治疗困难是泌尿系肿瘤的特点。
分子影像学技术已逐步广泛地应用于肿瘤尤其是泌尿系肿瘤的诊断。这项技术可在活体组织器官内、在细胞和分子水平对肿瘤组织细胞进行定性、定量和可视化的研究，是目前肿瘤活体诊断技术研究和发展的前沿领域。光成像方法具有灵敏度高和安全无放射性的优点，是分子影像学研究和发展的主要内容，特别是在近红外波长(700-1200nm)的光谱范围内，光子被机体生物组织吸收很少，可以穿透较为深部的组织，而且组织背景荧光信号很低。因此，近红外活体荧光成像技术在肿瘤靶向诊断中的应用近来获得快速发展。
花菁染料类的荧光化合物是具有临床应用前景的近红外小分子荧光探针，在肿瘤靶向成像研究中受到广泛重视。其中，IR-808可以被肿瘤细胞高效吸收摄取，而且有良好的显影效果，因此可以成为理想的肿瘤诊断显影剂。紫杉醇类化合物是一类良好的抗肿瘤药物，其主要通过抑制细胞有丝分裂来起到抗肿瘤的作用。他能够通过与微管蛋白结合，促进微管双聚体组装至微管，使微管结构稳定，使细胞处于有丝分裂的G2和M期，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖，并且紫杉醇类化合物和蛋白药物流出泵的亲和力弱，能够解决肿瘤高度表达蛋白药物流出泵而产生的耐药问题。
鉴于此，本发明提供一种新型诊疗一体化药物，在诊断肿瘤的同时发挥治疗肿瘤的作用。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808，其通过与微管蛋白结合，抑制细胞有丝分裂来起到抗肿瘤的作用。同时，该药物在近红外区有较好的荧光成像效果，能清晰的显示出肿瘤的部位与大小。
本发明的第二个目的是提供上述药物的制备方法。
本发明所采用的第一种技术方案为：诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808，药物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002851431950000031
其中，R1为-H、-CH3或-CH3CO中任一个；R2为-C6H5、-NHCOC6H5或-NHCOOC(CH3)3中任一个。
本发明所采用第二种技术方案为：诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的制备方法，具体按照以下步骤制备：
称取药物A、IR808、缩合剂加入到非质子有机溶剂中，于0-10℃下反应6-12小时，经柱层析纯化得Caba-808。
本发明所采用第二种技术方案的特点还在于，
药物A为卡巴他赛。
非质子有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙腈中至少一种。
缩合剂为DCC、HOAT、HOBT、HBTU、TBTU、PyBOP、HOOBt或EDC·HCl中至少一种。
与现有技术相比，本发明提供的抗肿瘤药物Caba-808能与微管蛋白结合，抑制细胞有丝分裂，从而发挥抗肿瘤作用。同时，该药物在近红外区有较好的荧光成像效果，能清晰的显示出肿瘤的部位与大小。另一方面，本发明新型抗肿瘤药物的制备方法简单易操作，能够有效地降低生产成本来实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备的Caba-808与IR-808、卡巴他赛、浓度1∶1的IR-808及卡巴他赛混合溶液分别和膀胱癌细胞T24、肾癌细胞786-O、前列腺癌细胞PC-3共孵育的结果对比图；
图2为本发明制备的Caba-808与IR-808和卡巴他赛1μmol/kg于荷瘤裸鼠体内饲养24h后成像系统对比图。
具体实施方式
下面通过附图和具体实施例对本发明进行详述描述。
本发明诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的化学式如下：
Figure BDA0002851431950000051
其中，所述R1为-H、-CH3或-CH3CO中任一个；R2为-C6H5、-NHCOC6H5或-NHCOOC(CH3)3中任一个。
制备方法如下：
Figure BDA0002851431950000052
其中，A为紫杉醇类化合物卡巴他赛，B为IR808，C为本发明得到的抗肿瘤药物。
目前，临床上卡巴他赛对肿瘤的治疗效果并不是十分理想。本发明利用IR-808的肿瘤靶向性及NIRF特性，将其和抗肿瘤药物卡巴他赛相偶合，提高了抗肿瘤药物的靶向性，增加其抗肿瘤效力，减少其毒副作用，起到诊断及治疗的双重作用。
实施例1、本发明诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808如下：
Figure BDA0002851431950000061
制备方法为：取卡巴他塞(0.21mmol)溶于20mL二氯甲烷中，在0℃下依次加入IR-808(0.21mmol)、EDC·HCl(0.315mmol)和HOBT(0.315mmol)，通过薄层色谱检测反应过程。反应完成后，将反应液直接湿法上样，通过硅胶(200-300目)柱快速纯化，得到化合物I-1。产物结构经1H NMR,13C NMR和HRMS确证。
产物结构表征：
化合物I-1：绿色固体，56％yield，M.P.70.8-72.4℃。IR(KBr):ν505.31，640.32，713.61，744.47，794.62，860.19，914.20，1014.49，1037.63，1091.63，1134.07，1245.93，1369.37，1396.37，1431.08，1508.23，1542.95，1731.96，2854.45，2927.74cm-1，1H NMR(400MHz，CDCl3):δ＝10.82(s，1H)，8.42-8.33(m，3H)，7.46-7.39(m，7H)，7.31-7.22(m，6H)，7.15-7.13(d，J＝8Hz，1H)，6.28-6.14(m，3H)，5.32(s，1H)，4.21-4.11(m，5H)，3.67(s，3H)，3.24-3.18(m，7H)，2.78-2.69(m，4H),2.75-2.71(t，J＝8Hz，5H)，2.56-2.48(m，3H)，2.39-2.36(t，J＝6Hz，2H)，2.01(s，4H)，1.92-1.86(q，J＝7.6Hz，5H)，1.74-1.71(s，12H)1.48-1.44(t，J＝8Hz，12H)，1.35-1.20(m，25H)ppm；13C NMR(400MHz，CDCl3):δ＝142.27，141.94，141.19，140.81，130.15，128.86，128.78，128.65，128.58，128.51，128.46，127.72，127.19，126.02，125.82，122.28，122.23，77.30，53.56，51.59，49.62，49.10，33.63，31.91，29.69，29.64，29.35，28.20，28.15，28.09，27.07，27.03，26.98，26.70，26.45，25.01，24.50，22.68，20.70，14.51，14.11，10.37，1.01ppm；HRMS(ESI)calcd for C87H107ClN3O17[M-Br+Na+]:1524.5000,found:1524.6000。
Caba-808体外抗肿瘤特性验证：
将相同浓度的Caba-808、IR-808、卡巴他赛及浓度1∶1的IR-808及卡巴他赛混合溶液分别和膀胱癌细胞T24、肾癌细胞786-O、前列腺癌细胞PC-3共孵育，结果如图1所示，和其余几组比较Caba-808能够显著抑制三种肿瘤细胞的增殖，而浓度1∶1的IR-808及卡巴他赛混合溶液并不具有强的肿瘤抑制能力，说明Caba-808的抗肿瘤作用并不是由IR-808及卡巴他赛的简单叠加。
Caba-808的肿瘤组织成像特性：
腹腔注射Caba-808、IR-808及卡巴他赛1μmol/kg于荷瘤裸鼠体内，继续饲养24h后，置于小动物成像系统下，如图2所示，在NIR的激发条件下，可观察到注射Caba-808(图2B)及IR-808的裸鼠肿瘤呈高亮状态，注射卡巴他赛的裸鼠肿瘤没有信号(图2A)。说明新药Caba-808继承了IR-808的特性，可以被肿瘤组织高效摄取吸收，有着良好的显影效果，在肿瘤的诊断及治疗过程药效的实时检测中都可发挥作用。

Claims (5)

1.诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808，其特征在于，所述药物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002851431940000011
其中，所述R1为-H、-CH3或-CH3CO中任一个；R2为-C6H5、-NHCOC6H5或-NHCOOC(CH3)3中任一个。
2.诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤制备：
称取药物A、IR808、缩合剂加入到非质子有机溶剂中，于0-10℃下反应6-12小时，经柱层析纯化得抗肿瘤药物Caba-808。
3.根据权利要求2所述的诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的制备方法，其特征在于，所述药物A为卡巴他赛。
4.根据权利要求2所述的诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的制备方法，其特征在于，所述非质子有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、DMF、DMSO、THF、乙腈中至少一种。
5.根据权利要求2所述的诊疗一体化抗肿瘤药物Caba-808的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为DCC、HOAT、HOBT、HBTU、TBTU、PyBOP、HOOBt或EDC·HCl中至少一种。
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