CN112661666A - 一种催化合成2-氰基-4’-甲基联苯的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种催化合成2‑氰基‑4'‑甲基联苯的工艺，先制备含膦材料载体：将膦配体、三苯基苯和二甲氧基甲烷按照比例放入反应釜中，然后加入磷钨酸，在保护气下高温制备含膦聚合物载体；然后催化合成2‑氰基‑4'‑甲基联苯：加入载体、金属钯、和邻氯苯甲腈底物，加入对甲基苯硼酸，加入溶剂，加入碱，在中高温度和反应压力下，得到2‑氰基‑4'‑甲基联苯。本发明的优点有：催化剂可以回收，具有较高的活性和选择性，稳定性好，基本没有金属钯的流失，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种催化合成2-氰基-4'-甲基联苯的工艺，尤其涉及一种催化邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯的工艺。
背景技术
2-氰基-4'-甲基联苯属于芳香族化合物，是医药中间体，可用于合成新型沙坦类抗高血压药，如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等。
文献(Qi Liang,Wen Yong-ju,Lv Mei-yun.Study on the synthesis ofsartanbiphenyl[J]. Chemical Research And Application,2015,1:1004-1656)也采用一锅法制备2-氰基 -4'-甲基联苯，但是它金属钯用量大(底物邻氯苯甲腈的2％),当温度80℃，收率为64％；当温度120℃，收率下降为45％，以及文献(Hermann W A,Brossmer C,OefeleK,etal.Palladacycles as sstructurally defined catalysts for theHeckolefination of and bromoarenes[J].Angew Chem Int Ed Engl,1995,34(17):1844-184)制备2-氰基-4'-甲基联苯可以做到回收，温度150℃，收率98％，不足在于对比本发明需要采取更高的温度。
发明内容
本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提供一种催化合成2-氰基-4'- 甲基联苯的工艺。
本发明的技术方案为：一种催化合成2-氰基-4'-甲基联苯的工艺，其具体步骤如下：
(A)含膦配体的载体制备：将膦配体、三苯基苯和二甲氧基甲烷按比例放入反应釜中，然后加入磷钨酸，在保护气下加热反应制备含膦聚合物载体；
(B)2-氰基-4'-甲基联苯的合成：
将步骤(A)中的制得的含膦聚合物载体、钯金属加入到反应釜中，然后加入底物邻氯苯甲腈和对甲基苯硼酸，再加入溶剂(加入量可以溶解底物即可)和碱，通入保护气加热反应得到2-氰基-4'-甲基联苯。
优选步骤A中所述的膦配体为2-(二叔丁基膦)联苯、XPhos、XantPhos或 S-Phos；优选上述的膦配体、三苯基苯和二甲氧基甲烷的质量比为1：(1-4)： (20-50)；膦配体与磷钨酸的质量比例是1：(10-30)。
优选步骤A中所述的反应温150℃-190℃，反应时间8-15小时。
优选步骤B中邻氯苯甲腈与载体的质量比0.9-2.2：1；钯金属的加入量为钯金属与底物邻氯苯甲腈摩尔比0.6％-1％；邻氯苯甲腈和对甲基苯硼酸的摩尔比为 1：(1-1.3)；碱的加入量为碱与邻氯苯甲腈摩尔比1-3。
优选步骤B中所述的溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃或乙醇(加入量可以溶解底物即可)；所述的碱为可溶性碱，更优选Na2CO3、K2CO3、CSCO3、NaOH 或K3PO4。
优选步骤B中反应温度为70℃-130℃，时间为5-15小时。
优选步骤A和B中保护气均为氮气、氩气(保护膦配体不被氧化即可)。
有益效果：
本发明合成氰基-4'-甲基联苯合成收率高，钯用量少，大大节约了成本，目前合成2-氰基-4'-甲基联苯工艺合成反应是Suzuki偶联反应，从工业生产应用上考虑，使用一锅法，在保护气条件下，中高温合成2-氰基-4'-甲基联苯。其反应条件简单，收率高，且可循环使用，可视为首选，由于以往Suzuki偶联反应一般采用均相催化剂，不可回收，但本发明可进行回收循环使用。
本发明提供的催化剂所用的制备方法简单，有较高的活性，可以多次使用，用CSCO3提供碱性环境。该催化剂对于邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯具有高活性和高选择性，且易回收再利用。有很好的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1：
将2-(二叔丁基膦)联苯和三苯基苯1：1(2-(二叔丁基膦)联苯用量100mg)加入到反应釜中，然后加入2g二甲氧基甲烷和1g的磷钨酸，快速冲入氮气，在 150℃下反应8h，得到含磷的钯催化剂载体，用于邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'- 甲基联苯。
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应5h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表1中的实施例1所示。
2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体及其钯催化邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯
实施例2：
将XPhos和三苯基苯1：2(XPhos用量100mg)加入到反应釜中，然后加入3g二甲氧基甲烷和2g的磷钨酸，快速冲入氩气，在170℃下反应10h，得到含膦的钯催化剂载体，用于邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯。
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XPhos聚合物载体以及乙酸钯(1％) 和溶剂二氧六环2mL。充入氮气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表1中的实施例2所示；
Xphos聚合物载体及其钯催化邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯
实施例3：
将XantPhos和三苯基苯1：3(XantPhos用量100mg)加入到反应釜中，然后加入4g二甲氧基甲烷和3g的磷钨酸，快速冲入氩气，在180℃下反应15h，得到含膦的钯催化剂载体，用于邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯。
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XantPhos聚合物载体以及乙酸钯(1％) 和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应15h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表1中的实施例3所示；
XantPhos聚合物载体及其钯催化邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯
实施例4：
将S-Phos和三苯基苯1：4(S-Phos用量100mg)加入到反应釜中，然后加入5g二甲氧基甲烷和2g的磷钨酸，快速冲入氩气，在190℃下反应10h，得到含膦的钯催化剂载体，用于邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯。
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含S-Phos聚合物载体以及乙酸钯(1％) 和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应12h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表1中的实施例4所示。
S-Phos聚合物载体及其钯催化邻氯苯甲腈制备2-氰基-4'-甲基联苯
表1：
实施例5：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及1当量CSCO3、100mg含2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体(载体制备参考实施案例1)以及乙酸钯(1％)和溶剂四氢呋喃2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表2中的实施例5所示。
实施例6：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、100mg含2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体(载体制备参考实施案例1)以及乙酸钯(1％)和溶剂乙醇2ml。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表2中的实施例6所示。
实施例7：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及3当量K2CO3、100mg含2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体(载体制备参考实施案例1)以及乙酸钯(1％)和溶剂甲苯2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表2中的实施例7所示。
实施例8：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、100mg含2-(二叔丁基膦)联苯聚合物载体(载体制备参考实施案例1)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表2中的实施例8所示。
表2：
实施例9：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、62.5mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例 2)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表3中的实施例9所示。
实施例10：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、80mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2) 以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表3中的实施例10所示。
实施例11：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例 2)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表3中的实施例11所示。
实施例12：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3、150mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表3中的实施例12所示。
表3：
实施例13：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例 2)以及乙酸钯(0.6％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表4中的实施例13所示。
实施例14：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及乙酸钯(0.8％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表4中的实施例14所示。
实施例15：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表4中的实施例15所示。
表4：
实施例16：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XantPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例3)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入70℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表5中的实施例16所示。
实施例17：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XantPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例3)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入 90℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表5中的实施例17所示。
实施例18：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XantPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例3)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入 110℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表5中的实施例18所示。
实施例19：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量CSCO3、100mg含XantPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例3)以及乙酸钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入 130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表5中的实施例19所示。
表5：
实施例20：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和135.9mg(1.0mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量K2CO3，100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及金属钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表6中的实施例20所示。
实施例21：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及1当量Na2CO3，100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及金属钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表6中的实施例21所示。
实施例22：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和176.7mg(1.3mmoL)对甲基苯硼酸以及2当量NaOH，100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及金属钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表6中的实施例22所示。
实施例23：
在压力管中，加入137.5mg(1mmoL)邻氯苯甲腈，和163.1mg(1.2mmoL)对甲基苯硼酸以及3当量K3PO4，100mg含XPhos聚合物载体(载体制备参考实施案例2)以及金属钯(1％)和溶剂二氧六环2mL。充入氩气拧紧压力管，放入130℃油浴锅里反应10h，待反应结束后，取出压力管降温至室温，取样，用气相色谱检测转化率和选择性，反应结果见表6中的实施例23所示。
表6：
Claims (7)
1.一种催化合成2-氰基-4'-甲基联苯的工艺，其具体步骤如下：
(A)含膦配体的载体制备：将膦配体、三苯基苯和二甲氧基甲烷按比例放入反应釜中，然后加入磷钨酸，在保护气下加热反应制备含膦聚合物载体；
(B)2-氰基-4'-甲基联苯的合成：
将步骤(A)中的载体、钯金属加入到反应釜中，然后加入底物邻氯苯甲腈和对甲基苯硼酸，加入溶剂和碱，通入保护气加热反应得到2-氰基-4'-甲基联苯。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤A中所述的膦配体为2-(二叔丁基膦)联苯、XPhos、XantPhos或S-Phos；所述的膦配体、三苯基苯和二甲氧基甲烷的质量比为1：(1-4)：(20-50)；膦配体与磷钨酸的质量比例是1：(10-30)。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤A中所述的加热反应的温度为150℃-190℃，反应时间为8-15小时。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤B中邻氯苯甲腈与载体的质量比0.9-2.2：1；钯金属与邻氯苯甲腈的摩尔比0.6％-1％；邻氯苯甲腈与对甲基苯硼酸的摩尔比为1：(1-1.3)；碱的加入量为碱与邻氯苯甲腈摩尔比为1-3：1。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤B中所述的溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃或乙醇；所述的碱为Na2CO3、K2CO3、CSCO3、NaOH或K3PO4。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤B中加热反应的温度为70℃-130℃，反应时间为5-15小时。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤A和B中所述的保护气均为氮气或氩气。
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-
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