CN112638397A - 草药提取物及其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的组合物，以及包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的草药提取物组合物。本发明还提供了一种用于制备草药提取物组合物的方法和通过其方法产生的产品。草药提取物组合物可用于减轻疼痛和治疗例如类风湿性关节炎(RA)或骨关节炎(OA)的疾病。

Description

草药提取物及其用途和制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月27日提交的美国临时申请号62/723,420的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及草药和草药提取物组合物的领域。特别地，本发明涉及包含川乌、草乌、羌活和独活的加工的草药组合物(例如提取物)，以及它们在减轻疼痛和治疗疾病如类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、坐骨神经痛、背部疼痛、膝盖疼痛或由肌肉拉伤引起的疼痛中的用途。
背景技术
在类风湿性关节炎中，主要表现症状为疼痛、僵硬、肿胀和功能丧失(Bennett JC.The etiology of rheumatoid arthritis(类风湿性关节炎的病因)，位于Textbook ofRheumatology(《风湿病学教科书》)(Kelley WN,Harris ED,Ruddy S,Sledge CB,编辑)W BSaunders，费城，pp 879-886，1985)。用于控制此类症状的大量药物似乎在很大程度上反映了没有一种药物是理想的事实。尽管已经对类风湿性关节炎的生化、遗传、微生物和免疫学方面进行了多年的深入研究，但其发病机理尚未完全明了，并且没有任何一种疗法明显阻止关节破坏的进展(Harris E D.Rheumatoid Arthritis:The clinical spectrum(类风湿性关节炎：临床光谱)，位于Textbook of Rheumatology(《风湿病学教科书》)(Kelley等人编辑)WB Saunders，费城，pp 915-990，1985年)。此外，目前可用的涉及广泛免疫抑制的疗法可能导致严重感染以及对淋巴瘤和其他癌症的担忧。
草药和营养补充剂长期以来已被全世界许多文化广泛地用于改善或维持身体机能。中药在很大程度上依靠经过实践检验的民间草药来治疗人类疾病。几种来自传统中药的草药具有抗炎或减轻疼痛的作用，包括川乌(Radix Aconiti)(川乌根(Root of CommonMonkshood))、草乌(Radix Aconiti Kusnezoffii)(草乌根(Kusnezoff MonkshoodRoot))、羌活(Rhizoma et Radix Notopterygii)(羌活根(Notopterygium Root))和独活(Radix Angelicae Pubescentis)(独活根(Doubleteeth Pubescent Angelica Root))。然而，这些天然形式的草药是有毒的，需要进一步加工以提取活性成分。使问题进一步复杂化的是，不同的提取方法将产生变化的活性成分分布。申请人已经发明了从这些草药制备用于治疗炎症性疾病或其他疾病的草药提取物组合物的新方法。
本文所描述的所有参考文献通过引用其全部并入本文。
发明内容
在一些方面，本发明提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。
在一些实施方式中，本发明提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。
在一些实施方式中，本发明提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中所述混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
在根据上述任一种草药提取物组合物的一些实施方式中，所述组合物进一步包含植物油。在一些实施方式中，所述组合物包含约50-80重量％的植物油。
在一些方面，本发明提供了一种用于从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。
在一些实施方式中，本发明提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。
在一些实施方式中，本发明提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
在一些实施方式中，本发明提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中植物油的烟点为约120℃至约300℃。在一些实施方式中，将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约30-50％。在一些实施方式中，植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。
在一些实施方式中，提供的是一种来自包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的草药提取物组合物，其中该组合物通过下列步骤制备：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。在一些实施方式中，混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，植物油的烟点为约120℃至约300℃。在一些实施方式中，将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约30-50％。在一些实施方式中，植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。
在根据本文所述的任何草药提取物组合物的一些实施方式中，所述草药提取物组合物进一步包含赋形剂。在根据本文所述的任何草药提取物组合物的一些实施方式中，赋形剂包含一种或多种聚合物。在根据本文所述的任何草药提取物组合物的一些实施方式中，所述草药提取物组合物为贴剂的形式。
在另一方面，本发明提供了一种治疗个体疾病的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。在一些实施方式中，该方法包括向个体施用治疗有效量的来自包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的草药提取物组合物，其中该组合物通过以下步骤制备：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。在一些实施方式中，混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，植物油的烟点为约120℃至约300℃。在一些实施方式中，将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约30-50％。在一些实施方式中，植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。
在根据任何一种治疗个体疾病的方法的一些实施方式中，所述疾病包括自身免疫性疾病或自身炎症性疾病。在一些实施方式中，所述疾病包括急性炎症性疾病或慢性炎症性疾病。在一些实施方式中，该疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、活动性多关节性青少年特发性关节炎(JIA)、银屑病关节炎。在一些实施方式中，该疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方式中，该疾病选自由以下组成的组：坐骨神经痛、背部疼痛、膝盖疼痛和由肌肉拉伤引起的疼痛。在一些实施方式中，草药提取物组合物是经皮给药的。在一些实施方式中，所述个体是人类。
在另一方面，本发明提供了包含混合物的组合物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。在一些实施方式中，组合物包含混合物，所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，组合物包含混合物，所述混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
附图说明
图1示出了用于制备草药提取物组合物的方法的示例性实施方式的示意性流程图，所述草药提取物组合物包括来自川乌、草乌、羌活和独活的混合物的提取物。
图2示出了由川乌、草乌、羌活和独活(制剂#4)的混合物制备的草药提取物组合物对胶原诱导的DBA/1J小鼠模型中关节炎进展的影响。抑制免疫系统的药物
Figure BDA0002953633330000051
用作阳性对照。
图3示出了由川乌、草乌、羌活和独活(制剂#4)的混合物制备的草药提取物组合物在治疗周期结束时对胶原诱导的DBA/1J小鼠模型的每个爪子的平均关节炎评分的影响。抑制免疫系统的药物
Figure BDA0002953633330000052
用作阳性对照。
具体实施方式
本发明提供了来自草药混合物的草药提取物组合物。草药混合物可包含川乌、草乌、羌活和独活。本发明还提供了从草药混合物制备草药提取物组合物的方法，其中该方法包括以下步骤：加热植物油中的草药混合物，并收集配制在植物油中的液体提取物。在一些实施方式中，该方法可以另外包括将液体提取物与聚合物混合的步骤。草药提取物组合物在减轻疼痛或治疗个体的炎症性疾病(例如类风湿性关节炎)方面出奇地有效。在一些实施例中，以粘性贴剂的形式提供草药提取物组合物，以将其应用于需要的区域。
定义
为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，单数形式使用的术语还将包括复数形式，反之亦然。如果以下提出的任何定义与通过引用并入本文的任何文件相冲突，则以所列出的定义为准。
如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。如本文所用，“治疗”涵盖对包括人类在内的个体中的疾病的治疗剂的任何施用或应用。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于以下任何一种或多种：减轻疾病的一种或多种症状(例如疼痛)、减轻疾病的一种或多种症状(例如疼痛)、疾病程度的减轻、预防或延迟疾病的复发、延迟或减慢疾病的进展、疾病状态的改善、抑制疾病或疾病的进展、或阻止其发展。“治疗”还包括减少疾病的病理后果。本发明的方法考虑了治疗的这些方面中的任何一种或多种。在炎症性疾病的上下文中，术语“治疗”包括以下任一种或全部：抑制炎症的进展、减轻整体炎症并改善与该疾病有关的一种或多种症状，包括疼痛。
本发明中的“治疗有效量”或“有效量”是指足以改善需要其的个体的状况的草药提取物组合物或药物组合物的量。
对于本文所述的任何结构和功能特征，确定这些特征的方法是本领域已知的。
应当理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“包括”，“组成”和“基本上由……组成”方面和实施方式。
在本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用，术语“约”是指本技术领域的技术人员容易知道的各个值的通常误差范围。本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X到约Y”相同的含义。
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”，“或”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。
除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。
草药混合物组合物和草药提取物组合物
川乌(Radix Aconiti)的俗称为“普通附子母根(Common Monkshood MotherRoot)”或“川乌根(Root of Common Monkshood)”，中文名称为“川乌”。川乌是毛茛科(Ranuncculaceae)植物乌头(Aconitum carmichaeli Debx.)的块根。它最初在中国的四川、云南、陕西和湖南省发现。川乌是固体，颜色为棕色，形状大致为三角形或圆锥形。横切时，根部内部呈淡黄色。原始形式的川乌具有淡淡的刺激性气味，味道辛辣、苦涩和麻木，并且可以是剧毒的；而在某些熬煎形式中，它略微麻木并且没有刺激性气味。
草乌(Radix Aconiti Kusnezoffii)(又称Radix Aconiti Agrestis)的俗称为草乌根(Kusnezoff Monkshood Root)或附子(Prepared Common Monkshood DaughterRoot)，并且中文名称为“草乌”。草乌是北乌头(Aconitum kusnezoffii Reichb)的块根。它最初在中国东北地区发现。草乌的天然形式为固体，呈棕色，形状为不规则圆锥形。横切时，根的内部区域为灰色或灰白色。原始形式的草乌具有刺激性和苦味，并且可以是剧毒的。
羌活(Rhizoma et Radix Notopterygii)的俗称为羌活根(Notopterygiumroot)，中文名称为“羌活”。在医学上，它主要是指伞形科植物羌活或宽叶羌活的根和根茎。它原产于东亚。原始形式的根是实心的，颜色为棕色，并带有圆形脊。它的原始形式具有芬芳的气味，并且在味道上略带苦涩和刺激性。羌活通常在切片前从纤维状的根和土壤中除去，通常按原样使用。
独活(Radix Angelicae Pubescentis)的俗称为独活根(Pubescent AngelicaRoot)，中文名称为“独活”。独活是伞形科重齿毛当归草本植物的根。根略带圆柱形，长10至30厘米，下部有2至3个或更多的分支。根头膨大，呈圆锥形，直径1.5至3cm，茎叶顶部留有残留物或凹陷。表面为灰褐色或棕色，表面有纵向皱纹和长脊状水平皮孔。它最初在中国的四川、湖北和安徽省发现。它在其原始形式下味道芬芳、苦涩和辛辣。独活通常用作未加工的根。
在一些实施方式中，使用的川乌、草乌、羌活和独活的根的一种或多种是新鲜的。在一些实施方式中，使用的川乌、草乌、羌活和独活的根的一种或多种是被干燥的。
在一方面，提供的是一种包含混合物的组合物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活(以下称为“草药混合物”)。通过某些提取方法，可以从草药混合物中获取草药提取物组合物。因此，在另一方面，提供了一种草药提取物组合物，该草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活(“草药混合物”)。
在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约1-97％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约5-85％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约1-97％、约5-85％、约10-70％、约15-55％、约20-40％或约20-30％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约8-15％、约10-20％、约60-70％、约55-70％或约55-80％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％，约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约95-97％。在一些实施方式中，川乌在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1％、约5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约62.5％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％。
在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约1-97％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约5-85％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约1-97％、约5-85％、约10-70％、约15-55％、约20-40％或约20-30％。在一些实施方式中，草药混合物中草乌的重量百分比为以下中的任一种：约8-15％、约10-20％、约60-70％、约55-70％或约55-80％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约95-97％。在一些实施方式中，草乌在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1％、约5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约62.5％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％。
在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约1-97％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约5-85％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约1-97％、约5-85％、约10-70％、约15-55％、约20-40％或约20-30％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约8-15％、约10-20％、约60-70％、约55-70％或约55-80％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约95-97％。在一些实施方式中，羌活在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1％、约5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约62.5％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％。
在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约1-97％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约5-85％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约10-70％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约1-97％、约5-85％、约10-70％、约15-55％、约20-40％或约20-30％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为以下中的任一种：约8-15％、约10-20％、约60-70％、约55-70％或约55-80％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约95-97％。在一些实施方式中，独活在草药混合物中的重量百分比为约以下中的任一种：约1％、约5％、约10％、约12.5％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约62.5％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约97％。
本申请考虑了包含川乌、草乌、羌活和独活的草药混合物，每种均为以上段落中描述的量或重量百分比中的任一种。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中川乌与草乌的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，川乌与草乌的重量比为约以下中的任一种：约5:1、约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中川乌与羌活的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1，约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，川乌与羌活的重量比为约以下中的任一种：约5:1，约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中川乌与独活的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，川乌与独活的重量比为约以下中的任一种：约5:1、约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中草乌与羌活的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，草乌与羌活的重量比为约以下中的任一种：约5:1、约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中草乌与独活的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，草乌与独活的重量比为约以下中的任一种：约5:1、约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中羌活与独活的重量比为以下中的任一种：约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或约1:20。在一些实施方式中，羌活与独活的重量比为约以下中的任一种：约5:1、约1:1或约1:5。
在一些实施方式中，所述草药混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为以下中的任一种：约1:1:1:2、约1:1:2:1、约1:2:1:1、约2:1:1:1、约1:1:2:2、约1:2:1:2、约1:2:2:1、约2:1:2:1、约2:2:1:1、约2:1:1:2、约1:2:2:2、约2:1:2:2、约2:2:1:2、约2:2:2:1、约1:1:1:3、约1:1:3:1、约1:3:1:1、约3:1:1:1、约1:1:3:3、约1:3:1:3、约1:3:3:1、约3:1:3:1、约3:3:1:1、约3:1:1:3、约1:3:3:3、约3:1:3:3、约3:3:1:3、约3:3:3:1、约1:1:1:4、约1:1:4:1、约1:4:1:1、约4:1:1:1、约1:1:4:4、约1:4:1:4、约1:4:4:1、约4:1:4:1、约4:4:1:1、约4:1:1:4、约1:4:4:4、约4:1:4:4、约4:4:1:4、约4:4:4:1、约1:1:1:5、约1:1:5:1、约1:5:1:1、约5:1:1:1、约1:1:5:5、约1:5:1:5、约1:5:5:1、约5:1:5:1、约5:5:1:1、约5:1:1:5、约1:5:5:5、约5:1:5:5、约5:5:1:5或约5:5:5:1。
在一方面，提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。在一些实施方式中，混合物包含约1-97％(w)川乌、约1-97％(w)草乌、约1-97％(w)羌活和约1-97％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约5-85％(w)川乌、约5-85％(w)草乌、约5-85％(w)羌活和约5-85％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约15-55％(w)川乌、约15-55％(w)草乌、约15-55％(w)羌活和约15-55％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-40％(w)川乌、约20-40％(w)草乌、约20-40％(w)羌活和约20-40％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约25％(w)川乌、约25％(w)草乌、约25％(w)羌活和约25％(w)独活。
在一些实施方式中，混合物包含约55-80％(w)川乌、约8-15％(w)草乌、约8-15％(w)羌活和约8-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约55-70％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约60-70％(w)川乌、约10-20％(w)草乌、约10-20％(w)羌活和约10-20％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约60-65％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约62.5％(w)川乌、约12.5％(w)草乌、约12.5％(w)羌活和约12.5％(w)独活。
在一些实施方式中，混合物包含约8-15％(w)川乌、约55-80％(w)草乌、约8-15％(w)羌活和约8-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包括约10-15％(w)川乌、约55-70％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-20％(w)川乌、约60-70％(w)草乌、约10-20％(w)羌活和约10-20％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-15％(w)川乌、约60-65％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约12.5％(w)川乌、约62.5％(w)草乌、约12.5％(w)羌活和约12.5％(w)独活。
在一些实施方式中，混合物包含约8-15％(w)川乌、约8-15％(w)草乌、约55-80％(w)羌活和约8-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-15％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约55-70％(w))羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-20％(w)川乌、约10-20％(w)草乌、约60-70％(w)羌活和约10-20％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-15％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约60-65％(w)羌活和约10-15％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约12.5％(w)川乌、约12.5％(w)草乌、约62.5％(w)羌活和约12.5％(w)独活。
在一些实施方式中，混合物包含约8-15％(w)川乌、约8-15％(w)草乌、约8-15％(w)羌活和约55-80％(w w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-15％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约55-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-20％(w)川乌、约10-20％(w)草乌、约10-20％(w)羌活和约60-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约10-15％(w)川乌、约10-15％(w)草乌、约10-15％(w)羌活和约60-65％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约12.5％(w)川乌、约12.5％(w)草乌、约12.5％(w)羌活和约62.5％(w)独活。
在一些实施方式中，混合物包含每6kg混合物约1-5kg川乌、约1-5kg草乌、约1-5kg羌活和约1-5kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每8kg混合物约1-5kg川乌、约1-5kg草乌、约1-5kg羌活和约1-5kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每12kg混合物约1-5kg川乌、约1-5kg草乌、约1-5kg羌活和约1-5kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每16kg混合物约1-5kg川乌、约1-5kg草乌、约1-5kg羌活和约1-5kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每4kg混合物约1kg川乌、约1kg草乌、约1kg羌活和约1kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每8kg混合物约5kg川乌、约1kg草乌、约1kg羌活和约1kg独活。在一些实施方式中，每8kg混合物包含约1kg川乌、约5kg草乌、约1kg羌活和约1kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每8kg混合物约1kg川乌、约1kg草乌、约5kg羌活和约1kg独活。在一些实施方式中，混合物包含每8kg混合物约1kg川乌、约1kg草乌、约1kg羌活和约5kg独活。
草药提取物组合物和制备方法
本文还提供了从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向草药混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)从加热的混合物中收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。
在一些实施方式中，草药混合物的重量与植物油的体积比(w/v)为约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15或约1:20中的任一种。在一些实施方式中，添加足够的植物油，使得草药混合物在提取前完全浸没在植物油中。在一些实施方式中，添加足够的植物油，使得草药混合物中保留的任何固体残留物都在提取后完全浸没在植物油中。在一些实施方式中，向每1kg的草药混合物中加入约0.1L、约0.2L、约0.3L、约0.4L、约0.5L、约0.6L、约0.7L、约0.8L、约0.9L、约1L、约1.5L、约2L、约2.5L、约3L、约4L、约5L、约6L、约7L、约8L、约9L或约10L植物油中的任一种。在一些实施方式中，向每1kg的草药混合物中加入约0.1-0.25L、约0.25-0.5L、约0.5-0.75L、约0.75-1L、约1-2L、约2-3L、约3-4L、约4-5L、约5-6L、约6-7L、约7-8L、约8-9L或约9-10L植物油中的任一种。
在一些实施例中，草药混合物可以在提取步骤之前被加工。例如，可以在植物油中加热之前将混合物分解成小块和/或煮沸，以提高提取效率。在一些实施方式中，将混合物压碎。在一些实施方式中，将混合物研磨。在一些实施方式中，将混合物切成小块。草药混合物可以用以下任何一种方法分解成小块：厨房用刀、杵和臼、厨房搅拌器、细粉磨粉机或工业研磨机。在一些实施方式中，该方法包括将草药混合物研磨成粉末。在一些实施方式中，该方法包括将草药混合物研磨成以下平均直径的颗粒：约0.1-0.2mm、约0.2-0.3mm、约0.3-0.4mm、约0.4-0.5mm、约0.5-0.6mm、约0.6-0.7mm、约0.7-0.8mm、约0.8-0.9mm、约0.9-1.0mm、约1-2mm、2-5mm或约5-10mm。在一些实施方式中，该方法包括将草药混合物研磨成以下平均直径的颗粒：约5-10μm、约10-20μm、约20-30μm、约30-40μm、约40-50μm、约50-60μm、约60-70μm、约70-80μm、约80-90μm或约90-100μm。在一些实施方式中，将混合物煮沸。在一些实施方式中，将混合物研磨并煮沸。在一些实施方式中，将混合物研磨并在水中煮沸。因此，在一些实施方式中，将研磨的混合物煮沸下列中的任一种：约1分钟、约2分钟、约3分钟、约4分钟、约5分钟、约6分钟、约7分钟、约8分钟、约9分钟和约10分钟。在一些实施方式中，将草药混合物漂白(即，在沸水中烫后放在冷流水下)。煮沸或漂白的草药混合物可以风干或使用烤箱或干燥器干燥。在一些实施方式中，草药混合物在煮沸或漂白之前被研磨。在一些实施方式中，在研磨之前将草药混合物煮沸或漂白。
然后可以将草药混合物或加工的草药混合物进行提取步骤，所述提取步骤涉及在植物油中加热。在一些实施方式中，该方法包括在以下任一种温度下加热在植物油中的混合物：约40-50℃、约50-60℃、约60-70℃、约70-80℃、约80-90℃、约90-100℃、约100-110℃、约110-120℃、约120-130℃、约130-140℃、约140-150℃、约150-160℃、约160-170℃、约170-180℃、约180-190℃或约190-200℃。在一些实施方式中，该方法包括在以下任一种温度下加热在植物油中的混合物：约40-60℃、约60-80℃、约80-100℃、100-120℃、120-140℃、140-160℃、160℃-180℃或180-200℃。在一些实施方式中，该方法包括在约60-200℃的温度下加热植物油中的混合物。在一些实施方式中，该方法包括在约75-150℃的温度下加热植物油中的混合物。
在一些实施方式中，该方法包括在不超过约200℃的温度下加热植物油中的混合物。在一些实施方式中，该方法包括在不超过以下任一种温度下加热植物油中的混合物：约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃、约170℃、约180℃、约190℃、约200℃、约210℃、约220℃、约230℃、约240℃或约250℃。
在一些实施方式中，该方法包括在不小于约50℃的温度下加热植物油中的混合物。在一些实施方式中，该方法包括在不小于以下任一种温度下加热植物油中的混合物：约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃或约150℃。
用于提取草药混合物的植物油会影响草药提取物组合物的活性成分分布。某些油，无论是单独使用还是与提取的活性成分结合使用，都还可以提高提取物在治疗某些疾病中的药用价值。因此，在一些实施方式中，植物油包括以下一种或多种：椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、棕榈油、花生油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、杏仁油、山毛榉坚果油、巴西坚果油、腰果油、亚麻籽油、榛子油、澳洲坚果油、蒙刚果(mongongo)坚果油、山核桃油、松子油、开心果油、核桃油、南瓜籽油、葡萄柚籽油、柠檬油或橙油。在一些实施方式中，植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。在一些实施方式中，植物油包括两种或更多种油的混合物，例如本文所述的2、3、4、5、6、7或更多种油中任一种的混合物。在一些实施方式中，植物油由一种油组成。
可以通过在不引起植物油冒烟或沸腾的温度下在植物油中加热来提取草药提取物。在一些实施方式中，该方法包括在略低于植物油的烟点的温度下加热植物油中的混合物。因此，在一些实施方式中，该方法包括将油中的混合物在低于植物油的烟点约1-5℃或约5-10℃的温度加热。在一些实施方式中，该方法包括在适度低于植物油的烟点的温度下加热植物油中的混合物。因此，在一些实施方式中，该方法包括将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约50-70％。例如，在一些情况下，该方法包括当植物油的烟点为约200℃时，将油中的混合物加热至约100-140℃。在一些实施方式中，该方法包括在大大低于植物油的烟点的温度下加热植物油中的混合物。因此，在一些实施方式中，该方法包括将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约30-50％。例如，在一些情况下，该方法包括当植物油的烟点为约200℃时，将油中的混合物加热至约60-100℃。在一些实施方式中，该方法包括将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约25-30％、30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％或约80-90％中的任一种。
在一些实施方式中，植物油的烟点为约120℃至约300℃。在一些实施方式中，植物油的烟点为以下中的任一种：约120-130℃、约130-140℃、约140-150℃、约150-160℃、约160-170℃、约170-180℃、约180-190℃、约190-200℃、约200-210℃、约210-220℃、约220-230℃、约230-240℃、约240-250℃、约250-260℃、约260-270℃、约270-280℃、约280-290℃或约290-300℃。在根据上述任一种方法的一些实施方式中，植物油的烟点为以下中的任一种：约120-140℃、约140-160℃、约160-180℃、约180-200℃、约200-220℃、约220-240℃、约240-260℃、约260-280℃或约280-300℃。
绝对压力是相对于理想真空的零参考压力，并且等于表压和大气压的总和，其中大气压可以基于位置和高度而变化。因此，当在压力可调设备中加热或烹饪时，绝对压力即为设备上显示的表压加上周围的大气压。提取草药混合物的绝对压力也可能影响草药提取物组合物中的活性成分分布。因此，在一些实施方式中，该方法包括以低于、等于或高于海平面下的大气压的绝对压力加热油中的混合物。在一些实施方式中，该方法包括在以下任一种的绝对压力下将油中的混合物加热：约50-60kPa、约60-70kPa、约70-80kPa、约80-90kPa、约90-100kPa、约100-110kPa、约110-120kPa、约120-130kPa、约130-140kPa、约140-150kPa、约150-160kPa、约160-170kPa、约170-180kPa、约180-190kPa、约190-200kPa、约200-210kPa、约210-220kPa、约220-230kPa、约230-240kPa、约240-250kPa、约250-260kPa、约260-270kPa、约270-280kPa、约280-290kPa或约290-300kPa、约300-310kPa、约310-320kPa、约320-330kPa、约330-340kPa、约340-350kPa。例如，油中的混合物在具有可调压力的加热设备中加热，该加热设备包括但不限于加压蒸煮器。
在一些实施方式中，该方法包括在不超过约300kPa的绝对压力下将油中的混合物加热。在一些实施方式中，该方法包括将植物油中的混合物在不超过以下任一个的温度下加热：约200kPa、约210kPa、约220kPa、约230kPa、约240kPa、约250kPa、约260kPa、约270kPa、约280kPa、约290kPa、约300kPa、约310kPa、约320kPa、约330kPa、约340kPa或约350kPa。
在一些实施方式中，该方法包括在不小于约50kPa的温度下加热植物油中的混合物。在一些实施方式中，该方法包括将植物油中的混合物在不小于以下任一个的温度下加热：约50kPa、约55kPa、约60kPa、约65kPa、约70kPa、约75kPa、约80kPa、约85kPa、约90kPa、约95kPa、约100kPa、约110kPa、约120kPa、约130kPa、约140kPa或约150kPa。
在植物油中加热草药的时间量可以影响活性成分分布，并且可以影响提取的活性成分的相对量。因此，在一些实施方式中，该方法包括将混合物加热约5分钟至约10小时。在一些实施方式中，该方法包括将混合物加热约5分钟至约24小时。在根据上述任一方法的一些实施方式中，该方法包括将混合物加热约5-10分钟、约10-30分钟、约30-60分钟、约1-2小时、约2-4小时、约4-6小时、约6-8小时、约8-10小时、约10-12小时、约12-14小时、约14-16小时、约16-18小时、约18-20小时、约20-22小时或约22-24小时。在根据上述任一方法的一些实施方式中，该方法包括将混合物加热约1-5分钟、约5-10分钟、约10-20分钟、约20-30分钟、约30-40分钟、约40-50分钟、约50-60分钟、约1-1.5小时、约1.5-2小时、约2-3小时、约3-4小时、约4-5小时、约5-6小时、约6-7小时、约7-8小时、约8-9小时、约9-10小时、约11-12小时、约12-13小时、约13-14小时、约14-15小时、约15-16小时、约16-17小时、约17-18小时、约18-19小时、约19-20小时、约20-21小时、约21-22小时、约22-23小时或约23-24小时。在根据上述任一方法的一些实施方式中，该方法包括将混合物加热以下的任一种：约2分钟、约5分钟、约10分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。在一些实施方式中，该方法包括将混合物加热至少约1小时(例如约2、3、4、5、6、7、8、9、10小时或更多小时中的任一种)。
在一些实施方式中，在将加热的混合物冷却之前收集液体提取物。在一些实施方式中，在将加热的混合物冷却之后收集液体提取物。可以通过物理排除固体残留物来收集液体提取物。在一些实施方式中，通过从加热的混合物中倒出来收集液体提取物。在一些实施方式中，通过使加热的混合物通过一个或多个收缩部来收集液体提取物。许多设备包含适合于物理排除固体残留物的收缩部，包括但不限于筛子、滤网、过滤器、膜或孔基质。因此，在一些实施方式中，通过使加热的混合物通过一个或多个筛子、滤网、过滤器、膜或孔基质来收集液体提取物。在一些实施方式中，液体提取物通过的收缩部的直径为约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约150μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm、约900μm、1mm、约2mm、约3mm、约4mm、约5mm或约10mm。在一些实施方式中，液体提取物通过一系列尺寸减小的收缩部。例如，加热的混合物可以通过一系列的滤网，从10mm的滤网开始，通过1mm的滤网、100μm的滤网、最后是10μm的滤网，以允许有效捕集不同尺寸的残留物而不会堵塞滤网。在一些实施方式中，所使用的收缩部的直径比起始草药混合物的平均直径小至少约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm或约100μm。
不同的提取参数，例如加热温度、压力和加热持续时间可影响活性成分的分布。提取后，液体提取物可包含在植物油中配制的草药混合物的提取物。因此，在一些实施方式中，液体提取物包含按重量计约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-25％、约25-30％、约30-35％、约35-40％、约40-45％、约45-50％、约50-55％、约55-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约80-85％、约85-90％、约90-95％或约95-97％的植物油。
在一些实施方式中，该方法进一步包括将草药提取物组合物包装并密封在无菌容器中。在一些实施方式中，容器是小瓶。
本文进一步提供了通过本文描述的任何一种方法制备的草药提取物组合物。
例如，在某些方面，提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中所述草药提取物组合物是通过包括下列步骤的方法制备的：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)从加热的混合物中收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。在一些实施方式中，通过上述任何一种方法制备草药提取物组合物。
药物组合物
在一些情况下，可以将液体草药提取物直接施用于需要治疗的区域，并且可以在顶部上应用一种或多种密封机构(例如粘性绷带)以防止溢出或蒸发。在其他实施方式中，可以将液体进一步掺入其他形式的药物组合物。
在一些实施方式中，该组合物进一步包含赋形剂。在一些实施方式中，赋形剂是甘露糖、甘露醇、乳糖、蔗糖或纤维素中的一种或多种。在一些实施方式中，赋形剂是一种或多种聚合物。在一些实施方式中，聚合物是以下中的一种或多种：纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸酯、丙烯酸、卵磷脂或聚异丁烯。在一些实施方式中，组合物为糊剂形式。在一些实施方式中，组合物为软膏形式。糊剂和/或软膏可以进一步掺入适用于施用的形式，例如贴剂中。
可以以适用于经皮给药的形式提供上述草药提取物组合物。聚合物是经皮药物递送系统的骨干。经皮递送系统可以制成多层聚合物层压制品，其中药物储库或药物聚合物基质夹在两个聚合物层之间：一个外部不渗透的背衬层，可防止药物通过背衬表面流失；一个内部聚合物层，用作粘合剂和/或速率控制膜。(Kandavilli等人，2002，PharmaceuticalTechnology，26(5)：62-81)。在一些实施方式中，草药提取物组合物为贴剂形式。贴剂可包括非永久性粘合剂，以促进在经皮递送中的应用。在一些实施方式中，草药提取物组合物为粘性贴剂的形式。在一些实施方式中，草药提取物组合物为粘性聚合物贴剂的形式。在一些实施方式中，液体提取物掺入到贴剂中。在一些实施方式中，将液体提取物浸泡在垫上并且并入贴剂中。在一些实施方式中，将液体提取物与赋形剂混合。在一些实施方式中，将液体提取物与聚合物混合以在粘性聚合物贴剂中形成提取物-聚合物基质。
在一些实施方式中，提供了一种包含草药提取物组合物的容器。在一些实施方式中，容器是不透明的。在一些实施方式中，容器进一步包括标识草药提取物组合物的标签。在一些实施方式中，容器是小瓶。在一些实施方式中，容器是无菌的。因此，在一些实施方式中，提供了一种包含草药提取物组合物的密封的小瓶。
治疗疾病的方法
本文所述的草药提取物组合物用于治疗各种疾病，例如自身免疫性疾病或自身炎症性疾病。一些疾病症状可包括身体某些部位的不适和/或疼痛。在一个方面，提供了一种治疗个体的疾病的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据上述任一实施方式的草药提取物组合物。在一些实施方式中，该疾病是一种自身免疫性疾病或自身炎症性疾病。在一些实施方式中，该疾病是急性炎症性疾病或慢性炎症性疾病。在某些实施方式中，该疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、活动性多关节性青少年特发性关节炎(JIA)、和银屑病关节炎。在一些实施方式中，该疾病是类风湿性关节炎。在根据上述任何一种方法的一些实施方式中，该疾病选自由以下组成的组：坐骨神经痛、背部疼痛、膝盖疼痛和由肌肉拉伤引起的疼痛。在一些实施方式中，治疗方法具有全身作用。在根据上述任何一种方法的一些实施方式中，治疗方法具有局部作用。例如，草药提取物组合物可以直接应用于疾病的部位，例如，通过经皮递送。
在一些实施方式中，草药提取物组合物经皮施用。在一些实施方式中，该方法包括以每剂约1μL、约5μL、约10μL、约25μL、约50μL、约75μL、约100μL、约200μL、约300μL、约400μL、约500μL、约600μL、约700μL、约800μL、约900μL、约1mL、约2mL、约3mL、约4mL、约5mL、约6mL、约7mL、约8mL、约9mL、约10mL或约20mL的液体提取物的剂量方案的草药提取物组合物，其中根据本文所述的任何示例性实施方式制备了草药提取物组合物。在一些实施方式中，该方法包括以每天三剂、每天两剂、每天一剂、每两天一剂、每三天一剂、每四天一剂、每五天一剂、每七天一剂、每十天一剂、每两周一剂、每三周一剂或每月一剂的频率施用草药提取物组合物。在一些实施方式中，该方法包括每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每七天一次、每十天一次，每两周一次、每三周一次或每月一次施用草药提取物组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约125、约150、约175、约200、约250、约300或约500剂量的草药提取物组合物。在一些实施方式中，根据需要施用治疗方法。
在根据上述任一方法的一些实施方式中，个体是人类。在一些实施方式中，个体是人类女性。在其他实施方式中，个体是人类男性。在一些实施方式中，个体为约20至约100岁之间。在进一步的实施方式中，个体为约30至约90岁之间。在一些实施方式中，个体为约40至约90岁之间。在一些实施方式中，个体为约50至约80岁之间。在一些实施方式中，个体为以下中的任一种：约20至约30岁之间、约30至约40岁之间、约40至约50岁之间、约50至约60岁之间、约60至约70岁之间、约70至约80岁之间、约80至约90岁之间、或约90至约100岁之间。
试剂盒
还提供了用于治疗患有疾病例如炎症性疾病的个体的试剂盒或制品。在一些实施方式中，试剂盒包含本文所述的草药提取物组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含根据本文所述方法制备的草药提取物组合物。在一些实施方式中，试剂盒包含本文所述的草药混合物的组合物。在一些实施方式中，试剂盒在合适的包装中包含本文所述的组合物(例如，草药混合物组合物、草药提取物组合物或贴剂形式的草药提取物组合物)。在一些实施方式中，试剂盒在合适的包装中包含本文所述的草药混合物的组合物。在一些实施方式中，试剂盒在合适的包装中包含本文所述的草药提取物组合物。在一些实施方式中，试剂盒在合适的包装中包含本文所述的贴剂形式的草药提取物组合物。合适的包装材料是本领域已知的，并且包括例如小瓶(例如密封的小瓶)、容器、安瓿、瓶、罐子、软包装(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。这些制品可以进一步被灭菌和/或密封。进一步提供了生产试剂盒或制品的方法。
本发明还提供了试剂盒，其包含本文所述方法的组分，并且还可以包含用于执行所述方法以治疗患有类风湿性关节炎的个体的说明。本文所述的试剂盒可进一步包括其他材料，包括用于贴剂的缓冲液、稀释剂或塑料薄膜保护剂，以及包装插页，所述包装插页带有用于执行本文所述任何方法的说明；例如，治疗患有关节炎疾病的个体的说明或草药提取物组合物或贴剂的剂量和应用的说明。
其它实施方式
在一方面，本申请提供了一种草药提取物组合物，该草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。在一些实施方式中，提供了一种提取物组合物，该提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，混合物中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为以下中的任一种：约1:1:1:2、约1:1:2:1、约1:2:1:1、约2:1:1:1、约1:1:2:2、约1:2:1:2、约1:2:2:1、约2:1:2:1、约2:2:1:1、约2:1:1:2、约1:2:2:2、约2:1:2:2、约2:2:1:2、约2:2:2:1、约1:1:1:3、约1:1:3:1、约1:3:1:1、约3:1:1:1、约1:1:3:3、约1:3:1:3、约1:3:3:1、约3:1:3:1、约3:3:1:1、约3:1:1:3、约1:3:3:3、约3:1:3:3、约3:3:1:3、约3:3:3:1、约1:1:1:4、约1:1:4:1、约1:4:1:1、约4:1:1:1、约1:1:4:4、约1:4:1:4、约1:4:4:1、约4:1:4:1、约4:4:1:1、约4:1:1:4、约1:4:4:4、约4:1:4:4、约4:4:1:4、约4:4:4:1、约1:1:1:5、约1:1:5:1、约1:5:1:1、约5:1:1:1、约1:1:5:5、约1:5:1:5、约1:5:5:1、约5:1:5:1、约5:5:1:1、约5:1:1:5、约1:5:5:5、约5:1:5:5、约5:5:1:5或约5:5:5:1。
在一些实施方式中，本发明提供了一种草药提取物组合物，该草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中该混合物包含约25％(w)川乌、约25％％(w)草乌、约25％(w)羌活和约25％(w)独活。
在一些实施方式中，提供了一种草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活，其中所述草药提取物组合物进一步包含植物油。在一些实施方式中，组合物包含约50-60重量％的植物油。
在一些实施方式中，本发明提供了一种草药提取物组合物，其包括：1)包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的提取物，其中该混合物包含约25％(w)川乌、约25％(w)草乌、约25％(w)羌活和约25％(w)独活；2)植物油。在一些实施方式中，组合物包含约50-60重量％的植物油。
另一方面，提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；iii)从加热的混合物中收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。在一些实施方式中，混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，混合物中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为以下中的任一种：约1:1:1:2、约1:1:2:1、约1:2:1:1、约2:1:1:1、约1:1:2:2、约1:2:1:2、约1:2:2:1、约2:1:2:1、约2:2:1:1、约2:1:1:2、约1:2:2:2、约2:1:2:2、约2:2:1:2、约2:2:2:1、约1:1:1:3、约1:1:3:1、约1:3:1:1、约3:1:1:1、约1:1:3:3、约1:3:1:3、约1:3:3:1、约3:1:3:1、约3:3:1:1、约3:1:1:3、约1:3:3:3、约3:1:3:3、约3:3:1:3、约3:3:3:1、约1:1:1:4、约1:1:4:1、约1:4:1:1、约4:1:1:1、约1:1:4:4、约1:4:1:4、约1:4:4:1、约4:1:4:1、约4:4:1:1、约4:1:1:4、约1:4:4:4、约4:1:4:4、约4:4:1:4、约4:4:4:1、约1:1:1:5、约1:1:5:1、约1:5:1:1、约5:1:1:1、约1:1:5:5、约1:5:1:5、约1:5:5:1、约5:1:5:1、约5:5:1:1、约5:1:1:5、约1:5:5:5、约5:1:5:5、约5:5:1:5或约5:5:5:1。
在一些实施方式中，提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约70℃至约80℃的温度下将所述油中的混合物加热至少约1小时(例如，约2、3、4或5小时中的任一个)；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中植物油的烟点为约210℃至约230℃。在一些实施方式中，每1kg草药混合物中添加约1-2L植物油。在一些实施方式中，混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。在一些实施方式中，混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。在一些实施方式中，混合物中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为以下中的任一种：约1:1:1:2、约1:1:2:1、约1:2:1:1、约2:1:1:1、约1:1:2:2、约1:2:1:2、约1:2:2:1、约2:1:2:1、约2:2:1:1、约2:1:1:2、约1:2:2:2、约2:1:2:2、约2:2:1:2、约2:2:2:1、约1:1:1:3、约1:1:3:1、约1:3:1:1、约3:1:1:1、约1:1:3:3、约1:3:1:3、约1:3:3:1、约3:1:3:1、约3:3:1:1、约3:1:1:3、约1:3:3:3、约3:1:3:3、约3:3:1:3、约3:3:3:1、约1:1:1:4、约1:1:4:1、约1:4:1:1、约4:1:1:1、约1:1:4:4、约1:4:1:4、约1:4:4:1、约4:1:4:1、约4:4:1:1、约4:1:1:4、约1:4:4:4、约4:1:4:4、约4:4:1:4、约4:4:4:1、约1:1:1:5、约1:1:5:1、约1:5:1:1、约5:1:1:1、约1:1:5:5、约1:5:1:5、约1:5:5:1、约5:1:5:1、约5:5:1:1、约5:1:1:5、约1:5:5:5、约5:1:5:5、约5:5:1:5或约5:5:5:1。
在一些实施方式中，本发明提供了一种从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，该方法包括：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约70℃至约80℃的温度下将所述油中的混合物加热至少约1小时(例如，约2、3、4或5小时中的任一个)；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为约1:1:1:1，其中每1kg草药混合物添加约1-2L植物油，其中植物油的烟点为约210℃至约230℃。在一些实施方式中，每1kg草药混合物中添加约1-2L植物油。
本文还提供了通过本文描述的任何方法制备的草药提取物组合物。
还提供了通过施用本文所述的任何草药提取物组合物来治疗疾病(例如类风湿性关节炎)的方法。例如，在一些实施方式中，本发明提供了治疗个体的类风湿性关节炎的方法，其中该方法包括向个体施用治疗有效量的草药提取物组合物，所述草药提取物组合物包含混合物的提取物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。在一些实施方式中，该方法包括向患者施用治疗有效量的草药提取物组合物，所述草药提取物组合物来自包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物，其中该组合物通过以下步骤制备：i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；ii)在约70℃至约80℃的温度下将所述油中的混合物加热至少约1小时(例如，约2、3、4或5小时中的任一个)；iii)收集液体提取物；和iv)任选地将液体提取物与聚合物混合；其中川乌、草乌、羌活和独活的重量比为约1:1:1:1，其中每1kg草药混合物添加约1-2L植物油，其中植物油的烟点为约210℃至约230℃。
实施例
本领域技术人员将认识到，在本发明的范围和精神内，几种实施方式是可能的。现在将参考以下非限制性实施例更详细地描述本发明。以下实施例进一步说明了本发明，但是，当然，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1草药提取物组合物的制备
图1显示并且在下面描述了流程图，其示出了用于制备包含(包括基本上由或由以下组成)川乌、草乌、羌活和独活的提取物的草药提取物组合物的示例性方法。
执行以下步骤以制备草药提取物组合物。川乌根、草乌根、羌活根和独活根的质量均按照中国药典所提出的质量标准进行检验。然后将根切成约1厘米厚的切片。然后，称出约1kg的川乌根切片、约1kg的草乌根切片、约1kg的羌活根切片和约1kg的独活根切片。将称重的川乌、草乌、羌活和独活(原料、草药混合物)任选地研磨成粉末状形式，并在水中煮沸5分钟。将研磨并煮沸的混合物风干，然后加入按原料重量计约2-5倍(例如约3倍)的植物油，并将所得混合物在工业加热器中在约60℃至约100℃(例如约80摄氏度)加热约6到约10个小时(例如约8个小时)。加热过程将活性成分提取到植物油中，产生了液体草药提取物。然后将液体提取物通过一系列滤网过滤，从1mm滤网开始到100μm滤网，再到50μm滤网，最后是10μm滤网。因此，将草药提取物组合物配制在经过滤的植物油中，并收集在密封的容器中。
实施例2体内功效测定
为了测定草药提取物组合物的治疗功效，在胶原诱导的关节炎的小鼠模型(标记为制剂#4)中测试了在植物油中配制的草药提取物组合物。制剂#10包含先前公开的提取物(Ye等人(2016)Exp Mol Pathol；100(2)：307-311；Ye等人(2016)Exp Mol Pathol；101(3)：341-345)。将制剂#4和制剂#10分别浸泡在贴剂上。
为了在小鼠模型中诱导关节炎，在第0天和第21天，向DBA/1J小鼠的尾根皮下注射胶原/CFA乳液。为了制备第0天使用的胶原/CFA乳液，在冰浴上将2mL胶原用2mL完全弗氏佐剂(CFA，Chondrex，Inc.，4mg/mL结核分枝杆菌)乳化。通过在水上漂浮时乳滴的不分散来确认乳液的稳定性。在第0天，对小鼠称重，并将55只可用于研究的小鼠在尾根皮下注射50μL的胶原/CFA乳液。留下五只小鼠作为未患病的对照。为了制备第21天使用的胶原/CFA乳液，在冰浴上将2mL胶原用2mL不完全弗氏佐剂(ICFA，Sigma，目录号F5506，批次SLBT0114)乳化。通过在水上漂浮时乳滴的不分散来确认乳液的稳定性。在第21天，再次对小鼠称重，并将55只可用于研究的小鼠在尾根部皮下注射50μL的胶原/ICFA乳液。留下五只小鼠作为未患病的对照。
每周对小鼠称重(从第22天至第30天)或每周称重3次(从第31天起)，并且每天对关节炎的迹象评分。简而言之，每个爪子都进行评分，所有四个评分的总和被记录为关节炎指数(AI)。每个爪子的得分以下：得分为0表示没有可见的关节炎影响；得分为1表示一个指趾的水肿和/或红斑；得分为2表示2个关节的水肿和/或红斑；得分为3表示超过2个关节的水肿和/或红斑；得分为4表示整个爪子和指趾的严重关节炎，包括肢体变形和关节强直。最大可能的AI为16。
从第31天开始，基于平均AI，对小鼠进行关节炎的迹象的评分，并分配至表1中列出的实验组。将小鼠的颈背剃光。简而言之，在第2组(患病的，植物油)中，每天向小鼠局部施用100μL植物油，经浸有植物油的贴剂经皮施用，并包扎在小鼠脖子上。在第3组中，每天向小鼠局部施用100μL在植物油中配制的#4，经浸有制剂#4的贴剂经皮施用，并包扎在小鼠脖子上。在第4组中，每天向小鼠局部施用100μL配制在植物油中的#10，经浸有制剂#10的贴剂经皮施用，并包扎在小鼠脖子上。在第5组中，以3mg/kg小鼠体重的剂量每天向小鼠皮下注射
Figure BDA0002953633330000282
(Immunex Corporation)。
Figure BDA0002953633330000283
是一种TNF阻断生物疗法，已获得FDA批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。
表1：患有胶原诱导的关节炎的小鼠模型中的治疗组
Figure BDA0002953633330000281
在治疗十四天后，对小鼠称重并对疾病迹象进行评分。随后，将所有小鼠麻醉并放血到预先冷却的EDTA处理过的微型管(Becton Dickinson)中，并加工成血浆，所述血浆于-80℃下储存在标记的Eppendorf管中。将四肢分别移至15mL 10％中性福尔马林缓冲液(Richard-Allan Scientific)中。剩余的尸体被处理掉。
草药提取物组合物对整体关节炎严重性的作用在图2中示出。在植物油治疗的患病组(第2组)中，治疗14天后观察到的关节炎严重程度评分(AI)为13.1。没有观察到由于每日局部施用植物油引起的不良影响。与第2组(患病的，植物油)相比，在用制剂#4治疗的小鼠(第3组)中，疾病进展速度降低，并且14天后，记录到关节炎严重程度评分(AI)显著降低了65％。与第2组小鼠(患病的，植物油)相比，在用#10治疗的小鼠(第3组)中，疾病进展的速度从第0天到第7天降低，但是从第7天到第14天仅受到轻度抑制，并且第14天后记录到关节炎严重程度评分(AI)降低了16％。在用
Figure BDA0002953633330000291
(阳性对照)治疗的小鼠中，疾病进展得到迅速阻止。在研究结束时，与第2组(患病的，植物油)中的小鼠相比，记录到总体疾病严重程度显著降低了71％。
在14天结束时还测量了草药提取物组合物对每个爪子关节炎严重程度的影响，并在图3中显示为每个爪子的平均AI得分(右前、左前、右后和左后)。如图3所示，与用植物油对照治疗的患病小鼠相比，用制剂#4治疗的患病小鼠显示每个爪子的平均AI得分显著降低。同样如图3所示，与用植物油对照治疗的患病小鼠相比，用阳性对照
Figure BDA0002953633330000292
治疗的患病小鼠也显示出每个爪子的平均AI得分相似的降低。
如图2和图3所示，在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，制剂#4(由包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物制得的草药提取物组合物)在抑制关节炎的进展中显示出与
Figure BDA0002953633330000293
类似的功效。

Claims (26)

1.一种草药提取物组合物，其包括包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物的提取物。
2.根据权利要求1所述的草药提取物组合物，其中所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。
3.根据权利要求1或2所述的草药提取物组合物，其中所述混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的草药提取物组合物，其进一步包含植物油。
5.根据权利要求4所述的草药提取物组合物，其中所述组合物包含约50-80重量％的植物油。
6.一种用于从包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中制备草药提取物组合物的方法，所述方法包括：
i)向包含川乌、草乌、羌活和独活的混合物中添加植物油以获得油中的混合物；
ii)在约60℃至约200℃的温度下将所述油中的混合物加热约5分钟至约10小时；
iii)从加热的混合物中收集液体提取物；
iv)任选地将液体提取物与聚合物混合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)独活。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述植物油的烟点为约120℃至约300℃。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中将油中的混合物加热至植物油的烟点温度的约30-50％。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中所述植物油是精炼的、半精炼的或未精炼的。
12.通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的草药提取物组合物。
13.根据权利要求1-5和12中任一项所述的草药提取物组合物，其进一步包含赋形剂。
14.根据权利要求12所述的草药提取物组合物，其中所述赋形剂包含一种或多种聚合物。
15.根据权利要求1-5和12-14中任一项所述的草药提取物组合物，其中所述草药提取物组合物为贴剂的形式。
16.一种治疗个体的疾病的方法，其中所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-5和12-15中任一项所述的草药提取物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病或自身炎症性疾病。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述疾病是急性炎症性疾病或慢性炎症性疾病。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)、活动性多关节性青少年特发性关节炎(JIA)和银屑病关节炎。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
21.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：坐骨神经痛、背部疼痛、膝盖疼痛和由肌肉拉伤引起的疼痛。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的方法，其中所述草药提取物组合物经皮施用。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。
24.一种包含混合物的组合物，所述混合物包含川乌、草乌、羌活和独活。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述混合物包含约10-70％(w)川乌、约10-70％(w)草乌、约10-70％(w)羌活和约10-70％(w)w)独活。
26.根据权利要求24或25所述的组合物，其中所述混合物包含约20-30％(w)川乌、约20-30％(w)草乌、约20-30％(w)羌活和约20-30％(w)独活。
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