CN112618712A - 一种含波形蛋白的佐剂及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于免疫学技术领域，公开了一种波形蛋白佐剂，将波形蛋白佐剂与抗原成分一起制备疫苗剂，能提高抗原特异性抗体水平，增加外周血淋巴细胞数量，其增强机体免疫应答的效果优于铝佐剂。经过重复毒性试验，波形蛋白注射无毒副反应、安全性好。

Description

一种含波形蛋白的佐剂及应用
技术领域
本发明属于免疫学技术领域，具体涉及一种含波形蛋白的佐剂及其在疫苗剂中的应用。
背景技术
免疫佐剂指预先或与抗原同时使用，能增强抗原免疫原性和机体免疫应答的非特异性免疫增强物质。不管是基于灭活或减毒病原体的传统疫苗，还是亚单位疫苗、重组抗原疫苗、DNA/RNA疫苗及合成肽疫苗等新型疫苗，都存在免疫原性较弱的问题。为了诱发足够的保护性免疫，疫苗通常与佐剂合用以确保免疫应答强度。铝盐、乳化剂、病原体亚基及组装体是应用较多的佐剂类型。近年来为克服现有佐剂异物性强带来的不良反应，免疫佐剂的研发指向来源天然、安全性高、毒性低、代谢容易、不易产生耐药性等优点的类型，如植物源有机物、细胞因子、非细胞因子蛋白。波形蛋白即具有非细胞因子蛋白佐剂的特征潜质。
波形蛋白(vimentin)为细胞骨架Ⅲ型中间丝蛋白，在真核细胞中其序列高度保守，主要表达于中胚层起源的间充质细胞中，如成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等。波形蛋白单体为丝状纤维分子，相对分子质量约53kD。细胞外波形蛋白主要以细胞分泌、细胞破裂后释放的形式存在。作为从胞浆释放到胞外的表现，血液循环中可溶性波形蛋白可作为脓毒症诊断和预后判断的生物标志物。另外，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)促进单核细胞分泌波形蛋白到细胞外，提示波形蛋白参与固有免疫应答。非Toll样模式识别受体Dectin-1(人树突状细胞源性C型凝集素样受体-1)能与分泌型波形蛋白直接结合，提示波形蛋白为Dectin-1的内源性配体。
虽然波形蛋白是高度保守的自身组织蛋白，其仍能被抗原递呈细胞处理。波形蛋白抗体普遍存在于健康动物，其自身免疫抗体或淋巴细胞处于不致病的生理性自身免疫状态。同样，瓜氨酸化波形蛋白在健康人群关节组织中也普遍存在。作为类风湿性关节炎(RA)的血清诊断指标，即使瓜氨酸抗体的相关性远超瓜氨酸化波形蛋白抗体，这二者也均未被发现参与病理损害。
以上技术背景提示，波形蛋白具有优势潜质开发为天然、安全、易代谢、低耐药性的非特异性免疫增强剂。但波形蛋白是否具有佐剂作用尚不明确。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种含波形蛋白的佐剂，及其在制备疫苗剂中的应用，以解决现有疫苗佐剂异物性强带来的不良反应以及毒副作用等问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种佐剂，包含波形蛋白。
本发明还提供了一种含波形蛋白佐剂的疫苗剂，所述疫苗剂包括波形蛋白和抗原成分。
优选的，所述波形蛋白为波形蛋白冻干粉。
优选的，所述波形蛋白作为佐剂在疫苗中的用量为0.1～0.4mg。
优选的，所述波形蛋白作为佐剂在疫苗中的用量为0.2mg。
优选的，所述抗原成分为用于产生人或动物宿主中免疫反应的任何抗原制剂。
优选的，所述抗原成分包括灭活或减毒病原体抗原、亚单位抗原、重组抗原、DNA/RNA抗原或合成肽抗原。
优选的，所述抗原成分在疫苗中的用量为2～15μg。
本发明还提供了一种含波形蛋白佐剂的疫苗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别称取波形蛋白和抗原成分；
(2)将波形蛋白冻干粉与抗原成分混合，并添加生理盐水，混合均匀即得含波形蛋白佐剂的疫苗剂。
优选的，所述生理盐水的用量为0.1-1.0mL。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明波形蛋白用作免疫佐剂能提高抗原特异性抗体水平，增加外周血淋巴细胞数量，其增强机体免疫应答的效果优于铝佐剂。
本发明波形蛋白为高度保守的自身组织蛋白，经过重复毒性试验，波形蛋白注射无毒副反应、安全性好。
本发明波形蛋白原料易得，波形蛋白佐剂制备工艺简单。
附图说明
图1为使用实施例1、2、3提供的疫苗剂后，8周内各实验组小鼠血清抗乙肝表面抗原IgG水平(OD值)；
图2为使用实施例1、2、3提供的疫苗剂后，第8周各实验组小鼠白细胞总数及淋巴细胞分类计数。
具体实施方式
本发明提供了一种佐剂，所述佐剂包括波形蛋白。波形蛋白发现于间叶细胞微丝的中间纤维。细胞内波形蛋白主要有维持细胞完整性、参与细胞迁移和凋亡等作用。波形蛋白可在细胞表面表达，具有受体和影响细胞迁移功能，其主要参与病原体感染过程及作为上皮间质转化标志物。细胞外波形蛋白主要以细胞分泌、细胞破裂后释放的形式存在，具有免疫原性与免疫调节功能，参与创伤修复、固有免疫调节过程。本发明中波形蛋白作为免疫佐剂能够增强抗原免疫原性和机体的免疫应答。
佐剂是能增强抗原免疫原性和机体免疫应答的非特异性免疫增强物质，与免疫应答所针对的抗原成分的类型无关。本发明中，波形蛋白佐剂可以与任何抗原成分一起使用，以提高疫苗的免疫应答。本发明提供了一种含波形蛋白佐剂的疫苗剂，所述疫苗剂包括波形蛋白和抗原成分。
本发明中，所用波形蛋白优选为波形蛋白冻干粉。本发明对波形蛋白的来源没有特殊限定，本领域技术人员可以选择现有已知的波形蛋白冻干粉用于制备疫苗剂。在本发明实施例中，波形蛋白冻干粉选自武汉轻工大学免疫药理学实验室制备。本发明中，波形蛋白作为佐剂在每单份疫苗中的用量为0.1～0.4mg，优选为0.2mg。
本发明中的疫苗剂中，包括抗原成分。抗原是指能引起抗体生成的物质，是任何可诱发免疫反应的物质。外来分子可经过B细胞上免疫球蛋白的辨识或经抗原呈现细胞的处理并与主要组织相容性复合体结合成复合物再活化T细胞，引发连续的免疫反应。本发明中，所述抗原成分为用于产生人或动物宿主中的免疫反应的任何抗原制剂，如灭活或减毒病原体抗原、亚单位抗原、重组抗原、DNA/RNA抗原或合成肽抗原。抗原成分可以与本文所述波形蛋白免疫佐剂混合制备疫苗剂，例如，乙肝疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗可与波形蛋白混合制备疫苗剂。抗原成分在每单份疫苗中的用量默认常规条件或按照制造厂商建议条件；在本发明实施例中，抗原成分可选的为乙肝病毒表面抗原、狂犬病毒抗原、甲流病毒抗原，均选自远慕公司产品；抗原在每单份疫苗中的用量为2-15μg，优选为2-5μg，更优选为2μg。
本发明提供了一种含波形蛋白佐剂的疫苗剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别称取波形蛋白冻干粉和抗原成分；
(2)将波形蛋白冻干粉与抗原成分混合，并添加生理盐水，混合均匀即得含波形蛋白佐剂的疫苗剂。
本发明含波形蛋白佐剂的疫苗剂的制备方法中，对波形蛋白冻干粉和抗原成分的混合方式没有特殊限定，可以采用本领域中的已知混合方式制备即可。
本发明含波形蛋白佐剂的疫苗剂的制备方法中，溶剂须适用肌肉注射，可以选择生理盐水、缓冲盐溶液或蒸馏水，优选为生理盐水。本发明对生理盐水的来源没有特殊限定，采用市售产品即可。生理盐水的添加量视疫苗种类和接种对象进行选择，可选的为0.1-1.0mL，进一步的为0.2-0.3mL。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
乙肝疫苗注射剂：
称取波形蛋白0.1mg，乙肝病毒表面抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
实施例2
乙肝疫苗注射剂：
称取波形蛋白0.2mg，乙肝病毒表面抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
实施例3
乙肝疫苗注射剂：
称取波形蛋白0.4mg，乙肝病毒表面抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
实施例4
狂犬病疫苗注射剂：
称取波形蛋白0.2mg，狂犬病毒抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
实施例5
甲流疫苗注射剂：
称取波形蛋白0.2mg，甲流病毒抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
下面将通过动物试验，对本发明提供的含波形蛋白疫苗剂的免疫效果加以证明。
实施例6
将6～8周龄、20～22g的SPF级雄性BALB/c小鼠随机分为波形蛋白佐剂组(实施例1-3组)、氢氧化铝佐剂组(阳性对照组)、无佐剂组(阴性对照组)和空白对照组，每组15只；经后肢大腿肌肉实施注射，在第0天、第2周各注射1次。
氢氧化铝佐剂组单次注射剂成分为：氢氧化铝0.2mg，乙肝病毒表面抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀；所制备含氢氧化铝佐剂的乙肝疫苗中，氢氧化铝为赛默飞公司产品；
无佐剂组单次注射剂成分为：乙肝病毒表面抗原2μg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀；
空白组单次注射剂成分为：生理盐水0.2mL。
在第4、6、8周每组处死5只小鼠采集全血，分离血清，以ELISA法检测血清中抗乙肝表面抗原IgG水平。
在第8周每组小鼠取部分全血以EDTA-Na2抗凝，用自动血细胞分析仪做白细胞总数及淋巴细胞分类计数。
为分析评价波形蛋白佐剂增强机体免疫应答的效果，收集检测数据以GraphPadPrism 8.0统计软件进行方差分析及t检验，当P<0.05时组间有显著性差异。
结果如图1、图2所示，通过实施例1、2、3发现，波形蛋白用作免疫佐剂能提高抗原特异性抗体水平，增加外周血淋巴细胞数量，与无佐剂组相比具有显著性差异。并且其增强机体免疫应答的效果优于铝佐剂。
实施例7
将6～8周龄、20～22g的SPF级雄性BALB/c小鼠随机分为波形蛋白低剂量(0.2mg/次)组、高剂量(0.8mg/次)组和空白对照组，每组7只；注射剂以生理盐水为溶液，体积0.2mL，经后肢大腿肌肉实施注射，在第0天、第2周各注射1次，持续观察至22周。
低剂量(0.2mg/次)组：称取波形蛋白0.2mg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
高剂量(0.8mg/次)组：称取波形蛋白0.8mg，加生理盐水至0.2mL，混合均匀。
空白对照组：生理盐水0.2mL。
表1为重复毒性实验小鼠血生化检验结果。
表1重复毒性实验小鼠血生化检验
Figure BDA0002909640070000061
实验结束时各组小鼠无死亡。取血样以自动分析仪检验血生化指标，结果表1显示实验动物的心肌生化指标(乳酸脱氢酶LDH)、肝功生化指标(丙氨酸转氨酶ALT、碱性磷酸酶ALP)、肾功生化指标(尿素氮BUN、肌酐CREA)在三组间无显著性差异，均在正常值范围内。重复毒性试验证明，波形蛋白注射无毒副反应、安全性好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种佐剂，其特征在于，包含波形蛋白。
2.一种含权利要求1所述佐剂的疫苗剂，其特征在于，所述疫苗剂包括波形蛋白和抗原成分。
3.根据权利要求2所述的疫苗剂，其特征在于，所述波形蛋白为波形蛋白冻干粉。
4.根据权利要求2所述的疫苗剂，其特征在于，所述波形蛋白作为佐剂在疫苗中的用量为0.1～0.4mg。
5.根据权利要求2所述的疫苗剂，其特征在于，所述波形蛋白作为佐剂在疫苗中的用量为0.2mg。
6.根据权利要求2所述的疫苗剂，其特征在于，所述抗原成分为用于产生人或动物宿主中免疫反应的任何抗原制剂。
7.根据权利要求6所述的疫苗剂，其特征在于，所述抗原成分包括灭活或减毒病原体抗原、亚单位抗原、重组抗原、DNA/RNA抗原或合成肽抗原。
8.根据权利要求2或6或7所述的疫苗剂，其特征在于，所述抗原成分在疫苗中的用量为2～15μg。
9.一种如权利要求2-8任意一项所述疫苗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称取波形蛋白和抗原成分；
(2)将波形蛋白冻干粉与抗原成分混合，并添加生理盐水，混合均匀即得含波形蛋白佐剂的疫苗剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述生理盐水的用量为0.1～1.0mL。
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