CN112574135A - 4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法 - Google Patents

4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明主要涉及4‑芳基‑5‑硫醚基‑2‑二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法，在铁催化剂、氧化剂以及添加剂的共同作用下，二氟乙酸酐的碳‑氧键断裂与苯乙酮肟衍生物进行环化缩合再进一步与硫酚类化合物发生自由基取代反应，一锅多组分反应生成4‑芳基‑5‑硫醚基‑2‑二氟甲基恶唑及其衍生物。本发明的产物具有分子结构稳定、化学性质优良，分子切块和化合物片段包含丰富的生物活性和药理活性；本发明的方法克服了现有4‑芳基‑5‑硫醚基‑2‑二氟甲基恶唑类化合物的合成方法存在合成步骤复杂，需要采取多步合成工艺才能完成的缺点；具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高等优点。

Description

4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法
技术领域
本发明涉及4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
恶唑类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，其在医药、农药及功能材料都存在广泛的应用。4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑类化合物由于存在含氟功能基团二氟甲基，使得其具有良好的生物活性和药理活性，在农药和医药等领域都有着极高的潜在应用价值。然而，以往合成该类物质需要经过多步反应，特别是二氟甲基基团和硫醚基的引入，而且往往伴随着很多副产物的产生，因此，发展高效合成该类物质的方法具有重要的发明意义。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的是提供一类新的化合物即4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物，它分子结构稳定、化学性质优良，具有潜在的医用和药用价值。
本发明的又一目的是提供一种合成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、原料廉价易得、反应步骤少、所需设备简单等优点。
为了实现上述目的一种4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物，它的通式为式I：
Figure BSA0000228431670000011
其中
R1选自氢原子，烷基，烷氧基，卤素，芳香基；
R2选自取代或非取代的苯基、噻吩基、萘基。
为了实现上述另一目的，一种合成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物的方法，在催化剂、添加剂和氧化剂的共同作用下，将苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐在有机溶剂中经加热搅拌反应、纯化得到产物。
为了提高本发明的综合性能，实现结构、效果优化，其进一步措施是：
所述的催化剂为四氧化三铁、三氧化二铁、氧化亚铁、硫酸铁、硫酸亚铁、氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、三氟甲磺酸铁、铁粉中的一种，优选四氧化三铁。
所述的氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、碘苯二乙酯、过氧化氢、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基、氧气中的一种，优选过硫酸钾。
所述的添加剂为N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、单质碘、氯化碘、溴化碘中的一种，优选N-碘代丁二酰亚胺。
所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、吡啶中的一种，优选1，2-二氯乙烷。
所述的苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂、添加剂的摩尔比为1∶1～2∶3～5∶0.02～0.1∶1～2∶0.5～1.5，优选1∶1.5∶4∶0.05∶1.5∶1。
所述的反应温度为60～100℃，优选80℃；所述的反应时间为12～24h，优选24h。
所述的苯乙酮肟类化合物的通式如下：
式II
Figure BSA0000228431670000021
其中，R1选自氢原子，烷基，烷氧基，卤素，芳香基；进一步选自：苯乙酮肟，4-甲基苯乙酮肟，4-甲氧基苯乙酮肟，4-氯苯乙酮肟，4-溴苯乙酮肟，4-三氟甲基苯乙酮肟，4-苯基苯乙酮肟，4-氰基苯乙酮肟，4-叔丁基苯乙酮肟，4-二氟乙酰氨基苯乙酮肟，3-甲基苯乙酮肟，3-氟苯乙酮肟，3-溴苯乙酮肟，3-三氟甲基苯乙酮肟，3-氨基基苯乙酮肟，3，4-二氯苯乙酮肟。
所述的硫酚类化合物的通式如下：
式III
R2-SH
III
其中，R2选自取代或非取代的苯基、噻吩基、萘基；进一步选自：4-甲基苯硫酚，4-甲氧基苯硫酚，4-叔丁基苯硫酚，4-氟苯硫酚，4-氯苯硫酚，4-溴苯硫酚，3-甲基苯硫酚，3-甲氧基苯硫酚，2-甲基苯硫酚，2-甲氧基苯硫酚，2-乙基苯硫酚，2-氟苯硫酚，2-氯苯硫酚，2-溴苯硫酚，2-萘硫酚，2-噻吩硫酚，2，3-二氯苯硫酚。
所述的二氟乙酸酐的结构式如下：
式IV
Figure BSA0000228431670000022
本发明还要求保护4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物，在机合成中间体、杀菌剂、药物合成方面的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明主要涉及一种4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物及合成方法，在廉价易得的铁催化剂、氧化剂以及添加剂的共同作用下，二氟乙酸酐的碳-氧键断裂与苯乙酮肟衍生物进行环化缩合再进一步与硫酚类化合物发生自由基取代反应，一锅多组分反应生成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物。本发明的产物具有分子结构稳定、化学性质优良，分子切块和化合物片段包含丰富的生物活性和药理活性；本发明的方法克服了现有4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑类化合物的合成方法存在合成步骤复杂，需要采取多步合成工艺才能完成的缺点；具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高等优点。
附图说明
为了证明本发明的产物，本发明提供部分实施例的核磁氢谱图、核磁碳谱图和核磁氟谱图。
图1a为实施例1产物的核磁氢谱图，图1b为实施例1产物的核磁碳谱图，图1c为实施例1产物的核磁氟谱图；
图2a为实施例11产物的核磁氢谱图；图2b为实施例11产物的核磁碳谱图；图2c为实施例11产物的核磁氟谱图；
图3a为实施例12产物的核磁氢谱图；图3b为实施例12产物的核磁碳谱图；图3c为实施例12产物的核磁氟谱图；
图4a为实施例14产物的核磁氢谱图；图4b为实施例14产物的核磁碳谱图；图4c为实施例14产物的核磁氟谱图；
图5a为实施例19产物的核磁氢谱图；图5b为实施例19产物的核磁碳谱图；图5c为实施例19产物的核磁氟谱图；
图6a为实施例23产物的核磁氢谱图；图6b为实施例23产物的核磁碳谱图；图6c为实施例23产物的核磁氟谱图；
图7a为实施例26产物的核磁氢谱图；图7b为实施例26产物的核磁碳谱图；图7c为实施例26产物的核磁氟谱图；
图8a为实施例27产物的核磁氢谱图；图8b为实施例27产物的核磁碳谱图；图8c为实施例27产物的核磁氟谱图；
图9a为实施例31产物的核磁氢谱图；图9b为实施例31产物的核磁碳谱图；图9c为实施例31产物的核磁氟谱图；
图10a为实施例35产物的核磁氢谱图；图10b为实施例35产物的核磁碳谱图；图10c为实施例35产物的核磁氟谱图；
图11为本发明的4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物合成方法的反应体系通式。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
结合本发明化合物的合成路线，4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物的合成方法是在廉价易得的铁催化剂、氧化剂及添加剂的共同作用下，二氟乙酸酐的碳-氧键断裂后与苯乙酮肟衍生物进行环化缩合再进一步与硫酚类化合物发生自由基取代反应，一锅多组分反应生成产物。该类产物具有分子结构稳定、化学性质优良，分子切块和化合物片段包含丰富的生物活性和药理活性。该方法克服了现有4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑类化合物的合成方法存在合成步骤复杂，需要采取多步合成工艺才能完成的缺点；它极大限度地保持了原子经济性；具有反应体系简单、反应条件温和、反应设备较少、实验操作简便、用料来源广泛、用户和应用易于扩展、产品利用价值较高、市场商业化前景可以预期等特点。
由式I、II、III、IV构成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物合成方法的反应体系通式，如下：
Figure BSA0000228431670000041
包括以下步骤：
(1)往反应容器中加入苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂、添加剂、有机溶剂；
(2)将反应物充分混合后，进行加热；
(3)反应后进行纯化得到产物；
其中，所述的催化剂为四氧化三铁、三氧化二铁、氧化亚铁、硫酸铁、硫酸亚铁、氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、三氟甲磺酸铁、铁粉中的一种，优选四氧化三铁；
所述的氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、碘苯二乙酯、过氧化氢、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基、氧气中的一种，优选过硫酸钾；
所述的添加剂为N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、单质碘、氯化碘、溴化碘中的一种，优选N-碘代丁二酰亚胺；
所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、吡啶中的一种，优选1，2-二氯乙烷；
所述的苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂、添加剂的摩尔比为1∶1～2∶3～5∶0.02～0.1∶1～2∶0.5～1.5，优选1∶1.5∶4∶0.05∶1.5∶1；
所述的反应温度为60～100℃，优选80℃；所述的反应时间为12～24h，优选24h。
上述式I化合物作为一种重要的分子切块，它分子结构稳定、化学性质优良，其本身具有一定的生理活性，还可通过对官能团的转换进一步合成很多含有4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑的化合物片段，含有很强的生理活性和药理活性；总之，本发明化合物具有反应原料廉价易得且不需要进行预处理，反应为一锅直接合成等特点；它解决了现有采用多步合成方法带来的成本较高等难题；它反应条件温和，反应所需温度大大低于以往多步合成的反应温度；合成的一系列4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑类化合物具有相当高的潜在应用价值。
表1实施例1-41的反应物、催化剂、氧化剂、添加剂、摩尔比、有机溶剂、反应温度、反应时间
Figure BSA0000228431670000042
Figure BSA0000228431670000051
Figure BSA0000228431670000061
Figure BSA0000228431670000071
Figure BSA0000228431670000081
Figure BSA0000228431670000091
*为苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂及添加剂的摩尔比
二氟乙酸酐为
Figure BSA0000228431670000092
表2实施例1-41反应的产率及产物结构式
Figure BSA0000228431670000101
Figure BSA0000228431670000111
Figure BSA0000228431670000121
Figure BSA0000228431670000131
Figure BSA0000228431670000141
部分实施例的产物的核磁数据如下：
实施例1产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.11(d，J＝6.8Hz，2H)，7.50-7.36(m，3H)，7.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝52.6Hz，1H)，2.32(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.61，156.32，156.03，144.13，140.38，138.07，130.37，129.72，129.53，129.21，128.67，127.31，125.74，108.98，106.59，104.20，21.07.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.55.
实施例11产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26-7.18(m，4H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(t，J＝52.6Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.54，156.25，155.96，144.37，139.70，139.31，137.92，130.34，129.39，129.34，127.19，126.85，125.63，108.99，106.60，104.21，21.42，21.08.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.57.
实施例12产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.05(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.65(t，J＝52.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ160.36，156.54，156.25，155.96，144.33，138.84，137.83，130.33，129.61，129.12，128.74，122.25，114.07，108.99，106.60，104.21，77.37，77.05，76.74，55.34，21.06.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.60.
实施例14产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.78-6.51(m，1H)，2.31(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.64，156.35，156.06，143.02，140.78，138.32，131.87，130.43，129.68，128.79，128.68，128.66，123.50，108.86，106.47，104.08，21.05.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.67.
实施例19产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(t，J＝52.6Hz，1H)，6.04(t，J＝54.3Hz，1H)，2.31(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ160.61，160.36，160.11，156.63，156.34，156.05，143.17，140.47，138.23，136.34，130.42，129.60，128.95，128.26，127.20，120.19，111.03，108.90，108.50，106.51，105.97，104.12，21.07.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.67，-125.46.
实施例23产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.39(s，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝52.5Hz，1H)，2.32(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.69，156.40，156.11，142.29，141.77，138.60，131.65，131.32，131.00，130.59，130.49，130.30，130.13，129.18，128.42，125.74，125.70，125.66，125.62，124.25，124.21，124.17，124.13，122.61，108.85，106.46，104.06，21.08.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-62.74，-118.65.
实施例26产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65(t，J＝52.6Hz，1H)，3.78(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ160.00，156.29，156.00，155.71，143.10，141.35，132.58，129.83，129.09，128.66，127.31，122.76，115.20，108.99，106.60，104.22，55.40.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.52.
实施例27产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49-7.39(m，3H)，7.36-7.30(m，2H)，7.24(s，2H)，6.67(t，J＝52.6Hz，1H)，1.29(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.67，156.38，156.09，151.17，144.40，140.17，129.71，129.21，129.03，128.67，127.32，126.71，125.74，108.98，106.59，104.20，34.61，31.20.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.57.
实施例31产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.11(s，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.68(t，J＝52.6Hz，1H)，2.31(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.80，156.51，156.22，144.68，139.80，139.64，132.74，129.66，129.45，129.32，129.27，128.69，128.56，127.32，125.83，108.98，106.59，104.20，21.38.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.61.
实施例35产物的核磁数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.11-8.04(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，7.09(q，J＝7.8Hz，2H)，6.67(t，J＝52.6Hz，1H)，2.85(q，J＝7.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3，ppm)δ156.84，156.55，156.25，144.81，143.36，139.68，131.64，129.67，129.43，129.34，129.24，128.66，127.95，127.31，127.12，108.96，106.56，104.17，27.00，14.72.19F NMR(376MHz，CDCl3，ppm)δ-118.57.
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种合成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物的方法，其特征在于，在催化剂、氧化剂和添加剂的共同作用下，将苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐和有机溶剂混合反应，纯化得到产物；构成4-芳基-5-硫醚基-2-二氟甲基恶唑及其衍生物的通式为式I：
Figure FSA0000228431660000011
其中
R1选自氢原子，烷基，烷氧基，卤素，芳香基；
R2选自取代或非取代的苯基、噻吩基、萘基；
包括以下步骤：
(1)往反应容器中加入苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂、添加剂和有机溶剂；
(2)将反应物充分混合后，进行加热；
(3)反应后进行纯化得到产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮肟衍生物的通式为II：
Figure FSA0000228431660000012
其中，R1选自氢原子，烷基，烷氧基，卤素，芳香基；进一步选自：苯乙酮肟，4-甲基苯乙酮肟，4-甲氧基苯乙酮肟，4-氯苯乙酮肟，4-溴苯乙酮肟，4-三氟甲基苯乙酮肟，4-苯基苯乙酮肟，4-氰基苯乙酮肟，4-叔丁基苯乙酮肟，4-二氟乙酰氨基苯乙酮肟，3-甲基苯乙酮肟，3-氟苯乙酮肟，3-溴苯乙酮肟，3-三氟甲基苯乙酮肟，3-氨基基苯乙酮肟，3，4-二氯苯乙酮肟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫酚类化合物的通式为III：
R2-SH
III。
其中，R2选自取代或非取代的苯基、噻吩基、萘基；进一步选自：4-甲基苯硫酚，4-甲氧基苯硫酚，4-叔丁基苯硫酚，4-氟苯硫酚，4-氯苯硫酚，4-溴苯硫酚，3-甲基苯硫酚，3-甲氧基苯硫酚，2-甲基苯硫酚，2-甲氧基苯硫酚，2-乙基苯硫酚，2-氟苯硫酚，2-氯苯硫酚，2-溴苯硫酚，2-萘硫酚，2-噻吩硫酚，2，3-二氯苯硫酚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二氟乙酸酐的结构式为IV：
Figure FSA0000228431660000021
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为四氧化三铁、三氧化二铁、氧化亚铁、硫酸铁、硫酸亚铁、氯化铁、氯化亚铁、硝酸铁、三氟甲磺酸铁、铁粉中的一种，优选四氧化三铁。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、碘苯二乙酯、过氧化氢、过氧化叔丁醇、过氧化二叔丁基、氧气中的一种，优选过硫酸钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述添加剂为N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、单质碘、氯化碘、溴化碘中的一种，优选N-碘代丁二酰亚胺。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、甲苯、氯苯、N-甲基吡咯烷酮、吡啶中的一种，优选1，2-二氯乙烷。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苯乙酮肟衍生物、硫酚类化合物、二氟乙酸酐、催化剂、氧化剂、添加剂的摩尔比为1∶1～2∶3～5∶0.02～0.1∶1～2∶0.5～1.5，优选1∶1.5∶4∶0.05∶1.5∶1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为60～100℃，优选80℃；所述的反应时间为12～24h，优选24h。
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