CN112574107A - 一种阻转异构1-芳基异喹啉n-氧化物及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种阻转异构1-芳基异喹啉n-氧化物及其衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物制备技术领域，公开了一种阻转异构1‑芳基异喹啉N‑氧化物衍生物的合成方法，包括如下步骤：（1）将化合物I，化合物Ⅱ与钯催化剂、膦配体、碱和溶剂混合，用氮气置换空气后，在60~140℃下密闭搅拌反应1~24h；（2）对步骤（1）所得混合液进行柱层析分离等后处理后得到产物Ⅲ，即为具有阻转异构性质的1‑芳基异喹啉N‑氧化物；本发明通过钯催化芳香碳氢键与芳基卤代物的直接芳基化反应制备具有阻转异构性质的1‑芳基异喹啉N‑氧化物衍生物，具有路线简单，收率较高，普适性好，选择性高等优点。

Description

一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其是涉及一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法。
背景技术
异喹啉N-氧化物是一种重要的有机化工中间体，可作为催化剂，氧化剂，螯合剂等应用于染料工业，聚合工业，医药行业及科研等领域。其中，具有阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物是一类重要的手性催化剂。例如：(R)-(+)-1-(2-甲氧基-1-萘基)-异喹啉-N-氧化物作为手性催化剂应用于芳香醛与烯丙基三氯硅烷的不对称烯丙基化反应中。因此发展高效合成该类化合物的方法在有机催化等领域具有重要的意义。
传统的具有阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物合成方法中需要先合成1-氯异喹啉，然后利用昂贵的芳基硼酸作为偶联试剂，最后再将N-原子进行氧化方可得到具有阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物。例如，Andrei V.Malkov,Lenka Dufková,Louis Farrugia,Pavel
Figure BDA0002844901590000012
Quinox,a Quinoline-Type N-Oxide,as Organocatalyst in theAsymmetric Allylation of Aromatic Aldehydes with Allyltrichlorosilanes:TheRole of Arene–Arene Interactions[J],Angewandte Chemie International Edition,2003,42:3674-3677.中公开的一种具有阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物的合成路径：
Figure BDA0002844901590000011
然而，目前该类具有阻转异构性质的1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的合成方法所使用的反应原料不易获得，关键中间体收率不高，并且步骤繁琐，原子经济性差。因此，发展一种路线简单，收率较高，普适性好的合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法非常有必要。
发明内容
本发明是为了解决现有的合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法中反应原料不易获得、关键中间体收率不高和步骤繁琐的问题，提供一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，通过N-O键导向过渡金属钯催化异喹啉N-氧化物的直接碳氢键芳基化反应一步构建阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物衍生类化合物，路线简单、收率较高、普适性好。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)将化合物I，化合物Ⅱ与钯催化剂、膦配体、添加剂碱和溶剂混合，用氮气置换空气后，在60～140℃下密闭搅拌反应1～24h，所述化合物I，化合物Ⅱ的结构式为：
Figure BDA0002844901590000021
其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11分别选自氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、卤素及C6～C10的芳香基中的一种，所述卤素选自F、Cl、Br、I中的一种，其中R7不能为氢；X选自卤素Cl、Br、I中的一种；
(2)对步骤(1)所得混合液进行后处理得到产物Ⅲ，所述产物Ⅲ的结构式为：
Figure BDA0002844901590000022
过渡金属催化定向C-H键直接官能化已经成为一种可靠的有机合成方法，从机理上来说，该策略利用含氮杂环的N-氧化物中内置的N-O键作为固有导向基团，通过过渡金属活化邻近碳氢键，随后发生各类官能化反应。本发明利用该策略，通过步骤(1)和步骤(2)采用N-O键导向过渡金属钯催化化合物I碳氢键直接芳基化的方式生成产物Ⅲ(即具有阻转异构性质的1-芳基异喹啉N-氧化物或其衍生物)，实现阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的一步高效构建。
本方法通过N-O键导向过渡金属钯催化异喹啉N-氧化物的直接碳氢键芳基化反应一步构建阻转异构的1-芳基异喹啉N-氧化物衍生类化合物，原料易得、路线简单、收率较高，普适性好，选择性高。
作为优选，化合物I中R1为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种；R2为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C6～C10的芳香基、芳香酰基中的一种；R3为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、卤素中的一种；R4为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、卤素中的一种；R5为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、卤素中的一种；R6为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R7为C1～C6的直链或支链脂肪烷基、氟、氯、三氟甲氧基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、芳香酰基中的一种；R8为氢、氟、氯、三氟甲氧基、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种；R9为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R10为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R11为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种。
作为更优选，R1为氢、甲基、苯基中的一种；R2为氢、甲基、氟、氯、苯基、苯甲酰基中的一种；R3为氢、甲基、氟、氯、甲氧基中的一种；R4为氢、甲基、氟、氯、甲氧基、苯甲酰基中的一种；R5为氢、氟、氯、甲基中的一种；R6为氢、甲基、甲氧基中的一种；R7为甲基、异丙基、甲氧基、氟、氯、苯基、三氟甲氧基、苯甲酰基中的一种；R8为氢、甲基、甲氧基中的一种；R9为氢、甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；R10为氢、甲基、氟、氯、甲氧基中的一种；R11为氢、甲基、甲氧基、氟、氯中的一种。
作为优选，步骤(1)中所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、双(苄腈)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯及二(三苯基膦)二氯化钯中的一种，所述化合物I与钯催化剂物质的量之比为1：(0.05～0.15)。
作为更优选，步骤(1)中所述钯催化剂为醋酸钯，化合物I与钯催化剂物质的量之比为1:(0.05～0.1)。
作为优选，步骤(1)中，所述膦配体选自三叔丁基膦四氟硼酸盐、二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐、二叔丁基苯基膦四氟硼酸盐、三异丙基膦四氟硼酸盐及三环己基膦四氟硼酸盐中的一种，所述化合物I与膦配体的物质的量之比为1：(0.05～0.30)。
作为更优选，步骤(1)中所述膦配体为二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐，化合物I与膦配体的物质的量之比为1：(0.05～0.2)。
作为优选，步骤(1)中所述添加剂碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠及三乙胺中的一种，所述化合物I与添加剂碱的物质的量之比为1：(1～3)。
作为更优选，步骤(1)中所述添加剂碱为碳酸铯，化合物I与添加剂碱的物质的量之比为1：(1.5～2.5)。
作为优选，步骤(1)中所述溶剂选自甲苯、三氟甲苯、氯苯、二甲苯、硝基甲烷、乙酸、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，以化合物I的物质的量计，所述溶剂的体积用量为0.3～5mL/mmol。
作为更优选，步骤(1)中所述溶剂为甲苯，溶剂的体积用量为0.3～2mL/mmol。
作为优选，步骤(1)中的反应温度为60～140℃，更优选90～120℃。
作为优选，步骤(1)中的反应时间为4～24h，更优选6～24h。
作为优选，步骤(2)中所述的后处理方法为：在步骤(1)所得混合液中加入二氯甲烷稀释后经硅藻土过滤，并用丙酮和二氯甲烷洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，二氯甲烷和丙酮的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得产物Ⅲ。
因此，本发明的有益效果为：采用以下技术路线制备阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物，路线简单，收率较高，普适性好，选择性高：
Figure BDA0002844901590000041
附图说明
图1是实施例1产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图2是实施例1产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图3是实施例1产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图4是实施例2产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图5是实施例2产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图6是实施例2产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图7是实施例3产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图8是实施例3产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图9是实施例3产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图10是实施例4产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图11是实施例4产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图12是实施例4产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图13是实施例5产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图14是实施例5产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图15是实施例5产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图16是实施例6产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图17是实施例6产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图18是实施例6产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图19是实施例7产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图20是实施例7产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图21是实施例7产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图22是实施例8产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图23是实施例8产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图24是实施例8产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图25是实施例9产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图26是实施例9产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图27是实施例9产物Ⅲ的HPLC色谱图；
图28是实施例10产物Ⅲ的1HNMR谱图；
图29是实施例10产物Ⅲ的13CNMR谱图；
图30是实施例10产物Ⅲ的HPLC色谱图；
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步的描述。本发明各实施例中化合物I，化合物Ⅱ的结构式为：
Figure BDA0002844901590000051
其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、R11为氢，X为碘，即本发明各实施例中化合物I，化合物Ⅱ的结构式为：
Figure BDA0002844901590000061
实施例1：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(70.2mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10均为氢，R7为甲氧基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得22.6mg产物Ⅲ(收率90％)；
对所得产物Ⅲ进行结构分析，结果如下：
White solid；1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,2H),7.77–7.65(m,1H),7.63–7.56(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),3.72(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ＝161.6,150.2,139.7,135.3,134.5,134.4,133.7,133.4,133.3,130.9,129.8,128.2,124.5,123.0,115.2,58.7ppm；
由上述数据和图1、2可知，产物Ⅲ的结构为：
Figure BDA0002844901590000062
由图3可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例2：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(15.9mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(70.2mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R9、R10为氢，R4为甲基，R7为甲氧基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得23.1mg产物Ⅲ(收率87％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.25(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.62–7.54(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.32–7.24(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–7.15(m,1H),3.72(s,3H),2.51(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ＝161.6,150.1,144.9,139.6,135.5,135.4,134.9,134.5,131.5,129.9,129.7,127.7,124.4,123.1,115.2,58.7,24.3ppm；
由上述数据和图4、5可知，产物III的结构为：
Figure BDA0002844901590000071
由图6可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例3：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(28.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(70.2mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R9、R10为氢，R4为氯，R7为甲氧基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝5/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得24.2mg产物Ⅲ(收率85％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.55(dt,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H)ppm；13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ＝161.5,150.2,141.0,139.6,135.6,135.0,134.5,134.1,131.9,131.7,129.8,127.4,124.6,122.6,115.3,58.7ppm；
由上述数据和图7、8可知，产物III的结构为：
Figure BDA0002844901590000081
由图9可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例4：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(65.4mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10为氢，R7为甲基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得22.3mg产物Ⅲ(收率95％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(dd,J＝7.7,3.7Hz,2H),7.76–7.71(m,1H),7.64–7.59(m,1H),7.50(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),2.04(s,3H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝151.8,141.5,139.8,139.6,134.4,134.1,134.1,133.7,133.6,133.2,133.0,131.0,129.9,129.4,128.4,21.9ppm；
由上述数据和图10、11可知，产物III的结构为：
Figure BDA0002844901590000082
由图12可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例5：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(73.8mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10为氢，R7为异丙基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得23.7mg产物Ⅲ(收率90％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.30(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),8.06–7.98(m,2H),7.75–7.69(m,1H),7.59(qt,J＝9.1,4.1Hz,3H),7.41(ddd,J＝9.4,5.9,3.0Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),7.20–7.13(m,1H),2.37(dtq,J＝11.0,7.0,4.1,3.4Hz,1H),1.25(dd,J＝6.8,3.1Hz,3H),0.96(dd,J＝6.9,3.1Hz,3H)ppm；13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ＝152.2,151.7,139.6,134.3,134.0,133.7,133.6,133.5,133.2,132.9,131.0,130.1,129.8,129.6,128.4,35.2,26.9,26.4ppm；
由上述数据和图13、14可知，产物III的结构为：
Figure BDA0002844901590000091
由图15可知，中间产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例6：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(84.0mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10为氢，R7为苯基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(二氯甲烷)/V(丙酮)＝10/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得26.4mg产物Ⅲ(收率89％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(q,J＝7.1,6.5Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.55(q,J＝7.0,6.5Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.25–7.17(m,3H),7.05(q,J＝5.6Hz,3H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝151.9,146.6,144.1,139.4,139.3,134.0,133.9,133.9,133.8,133.3,133.2,133.2,132.9,132.2,131.7,131.6,131.5,131.0,130.7,129.4,128.3ppm；
由上述数据和图16、17可知，产物III的结构为：
Figure BDA0002844901590000101
由图18可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例7：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(71.4mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10为氢，R7为氯；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得23.7mg产物Ⅲ(收率93％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.33(d,J＝7.1Hz,1H),8.07(dd,J＝17.2,7.7Hz,2H),7.77–7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.57(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝149.3,139.7,139.6,137.9,135.2,135.2,134.3,133.8,133.8,133.7,133.6,132.9,131.3,131.1,128.9ppm；
由上述数据和图19、20可知，产物Ⅲ的结构为：
Figure BDA0002844901590000111
由图21可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例8：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(86.4mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9、R10为氢，R7为三氟甲氧基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得25.0mg产物Ⅲ(收率82％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.35(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.68(ddd,J＝8.2,7.1,1.0Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.56(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝147.5,143.2,135.8,131.9,131.7,130.2,129.8,129.7,129.1,127.3,127.1,125.1,124.9,123.9,120.6,120.3(q,J＝257.5Hz)ppm；
由上述数据和图22、23可知，产物Ⅲ的结构为：
Figure BDA0002844901590000112
由图24可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例9：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(80.4mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R9为氢，R7为甲氧基，R10为氯；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得22.8mg产物Ⅲ(收率80％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.30(d,J＝7.1Hz,1H),8.02(t,J＝7.0Hz,2H),7.75–7.69(m,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝160.4,148.5,139.8,139.7,135.0,134.4,134.2,133.7,133.6,133.1,130.9,129.3,128.5,124.7,116.9,59.1ppm；
由上述数据和图25、26可知，产物Ⅲ的结构为：
Figure BDA0002844901590000121
由图27可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
实施例10：
一种合成阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物的方法，包括如下步骤：
(1)在密闭的反应容器内加入化合物I(14.5mg，0.1mmol)，化合物Ⅱ(79.2mg，0.3mmol)，醋酸钯(1.1mg，0.005mmol)，二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐(2.5mg，0.01mmol)，碳酸铯(65.2mg，0.2mmol)，甲苯(0.5mL)，用氮气置换空气后，在110℃下密闭搅拌反应12h，化合物I，化合物Ⅱ中的R4、R10为氢，R7为甲氧基，R9为甲氧基；
(2)对步骤(1)所得混合液用二氯甲烷(10mL)稀释，经硅藻土过滤后减压除去溶剂，剩余物经柱层析[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝20/1]分离提纯，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得21.1mg产物Ⅲ(收率75％)；
对所得产物III进行结构分析，结果如下：
1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ＝8.30(d,J＝7.1Hz,1H),8.00(t,J＝8.3Hz,2H),7.76–7.70(m,1H),7.62(td,J＝7.6,7.0,1.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),6.81–6.75(m,2H),3.93(s,3H),3.73(s,3H)ppm；13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ＝163.0,159.0,146.4,135.7,131.3,130.6,129.8,129.6,129.3,126.8,126.1,124.0,111.4,105.2,98.5,54.7,54.7ppm；
由上述数据和图28、29可知，产物Ⅲ的结构为：
Figure BDA0002844901590000131
由图30可知，产物Ⅲ在室温下是旋转受阻的。
从上述实施例中可以看出，使用本发明中的方法可以通过钯催化芳香碳氢键与芳基卤代物的直接芳基化反应制备具有阻转异构性质的1-芳基异喹啉N-氧化物衍生物，具有路线简单，收率较高，普适性好，选择性高等优点。

Claims (8)

1.一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)将化合物I，化合物Ⅱ与钯催化剂、膦配体、添加剂碱和溶剂混合，用氮气置换空气后，在60～140℃下密闭搅拌反应1～24h，所述化合物I，化合物Ⅱ的结构式为：
Figure FDA0002844901580000011
其中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11分别选自氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、卤素及C6～C10的芳香基中的一种，所述卤素选自F、Cl、Br、I中的一种，其中R7不能为氢；X选自卤素Cl、Br、I中的一种；
(2)对步骤(1)所得混合液进行后处理得到产物Ⅲ，所述产物Ⅲ的结构式为：
Figure FDA0002844901580000012
2.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，化合物I中R1为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种；R2为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C6～C10的芳香基、芳香酰基中的一种；R3为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、卤素中的一种；R4为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、卤素中的一种；R5为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、卤素中的一种；R6为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R7为C1～C6的直链或支链脂肪烷基、氟、氯、三氟甲氧基、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳香基、芳香酰基中的一种；R8为氢、氟、氯、三氟甲氧基、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种；R9为氢、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R10为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基、C1～C6的烷氧基中的一种；R11为氢、氟、氯、C1～C6的直链或支链脂肪烷基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，R1为氢、甲基、苯基中的一种；R2为氢、甲基、氟、氯、苯基、苯甲酰基中的一种；R3为氢、甲基、氟、氯、甲氧基中的一种；R4为氢、甲基、氟、氯、甲氧基、苯甲酰基中的一种；R5为氢、氟、氯、甲基中的一种；R6为氢、甲基、甲氧基中的一种；R7为甲基、异丙基、甲氧基、氟、氯、苯基、三氟甲氧基、苯甲酰基中的一种；R8为氢、甲基、甲氧基中的一种；R9为氢、甲基、甲氧基、氟、氯中的一种；R10为氢、甲基、氟、氯、甲氧基中的一种；R11为氢、甲基、甲氧基、氟、氯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤(1)中所述钯催化剂选自醋酸钯、二氯化钯、三氟乙酸钯、双(苄腈)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦)钯及二(三苯基膦)二氯化钯中的一种，所述化合物I与钯催化剂物质的量之比为1：(0.05～0.15)。
5.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤(1)中，所述膦配体选自三叔丁基膦四氟硼酸盐、二叔丁基甲基膦四氟硼酸盐、二叔丁基苯基膦四氟硼酸盐、三异丙基膦四氟硼酸盐及三环己基膦四氟硼酸盐中的一种，所述化合物I与膦配体的物质的量之比为1：(0.05～0.30)。
6.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤(1)中所述的添加剂碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠及三乙胺中的一种，所述化合物I与添加剂碱的物质的量之比为1：(1～3)。
7.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤(1)中所述溶剂选自甲苯、三氟甲苯、氯苯、二甲苯、硝基甲烷、乙酸、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，以化合物I的物质的量计，所述溶剂的体积用量为0.3～5mL/mmol。
8.根据权利要求1所述的一种阻转异构1-芳基异喹啉N-氧化物及其衍生物的合成方法，其特征是，步骤(2)中所述的后处理方法为：在步骤(1)所得混合液中加入二氯甲烷稀释后经硅藻土过滤，并用丙酮和二氯甲烷洗涤，滤液减压蒸馏除去溶剂，剩余物经柱层析分离，二氯甲烷和丙酮的混合液为洗脱剂，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂制得产物Ⅲ。
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