CN112569406A - 一种骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种骨修复材料及其制备方法，所述骨修复材料的制备方法包括如下步骤：取生物骨，进行预处理，得到预处理后生物骨；通过有机溶剂对预处理后生物骨进行脱脂处理，得到脱脂后生物骨；对脱脂后生物骨进行脱蛋白处理，得到脱蛋白后生物骨；对脱蛋白后生物骨进行粉碎处理，得到生物骨粉；于200℃～500℃对生物骨粉进行煅烧，得到煅烧后生物骨粉；将煅烧后生物骨粉于明胶溶液中进行浸泡后，于120℃～160℃条件下进行热交联反应，得到骨修复材料。本发明提供的骨修复材料的制备方法，以生物骨为原料，以明胶作为生物活性物质，通过热交联反应，提高明胶与生物骨粉之间的结合力，增加骨修复材料与骨细胞的亲和能力。

Description

一种骨修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损是一种常见的外科疾病，临床上一般采用自体骨移植的方式来对骨缺损进行治疗；由于自体骨来源受限，同时需要开辟第二术区，不仅增加病人痛苦，且常伴有并发症；因此，对人工骨替代材料的研究是非常有必要的；聚己内酯、聚乳酸、羟基磷灰石、磷酸钙等有机无机及其复合材料可被加工成相应的骨修复材料，应用到骨修复当中；这种合成骨修复材料的制备工艺简单，易于实现批量化生产，但这类材料经常存在不可降解吸收、或降解速率与骨修复过程不匹配，骨修复材料缺少内部微孔结构，骨结合能力差的问题，导致骨修复的效果不理想。
另一种以生物骨为原料生产的骨修复材料，通过对取自动物体松质骨部的生物骨，经脱脂、脱蛋白工艺去除生物骨中的有机组分，保留无机组分和生物骨原有的内部微孔结构，在植入缺损部位后，有利于营养物质的代谢运输以及生长因子的传递；但是这种骨修复材料因缺少有机质，与骨细胞的亲和性较差。
发明内容
本发明解决的问题是以生物骨为原料制备的骨修复材料与骨细胞的亲和性较差。
为解决上述问题，本发明提供一种骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
S1：取生物骨，对所述生物骨进行预处理，得到预处理后生物骨；
S2：通过有机溶剂对所述预处理后生物骨进行脱脂处理，得到脱脂后生物骨；
S3：对所述脱脂后生物骨进行脱蛋白处理，得到脱蛋白后生物骨；
S4：对所述脱蛋白后生物骨进行粉碎处理，得到生物骨粉；
S5：于200℃～500℃对所述生物骨粉进行煅烧，得到煅烧后生物骨粉；
S6：将所述煅烧后生物骨粉于明胶溶液中进行浸泡后，于120℃～160℃条件下进行热交联反应，得到骨修复材料。
可选地，所述生物骨选自牛股骨。
可选地，所述步骤S1包括：取牛股骨骨骺端，依次分切、煮沸、烘干，得到所述预处理后生物骨。
可选地，步骤S2中的所述有机溶剂选自甲苯、乙醚、丙酮、石油醚中的一种。
可选地，所述步骤S2包括：将所述预处理后生物骨放入所述有机溶剂中，于100℃～120℃回流6～24h；重复回流1～3次后，烘干，得到所述脱脂后生物骨。
可选地，步骤S3包括：将所述脱脂后生物骨置于有机胺中，于135℃～150℃条件下回流6～24h，得到回流脱脂后生物骨。
可选地，步骤S3还包括：将所述回流脱脂后生物骨转移至3wt％～8wt％的NaOH溶液中，于40℃～80℃下处理3-6h，通过蒸馏水清洗、烘干，得到所述脱蛋白后生物骨。
可选地，所述有机胺为乙二胺或乙醇胺。
可选地，步骤S4中所述生物骨粉的粒径范围为0.2mm～3mm。
本发明的另一目的在于提供一种骨修复材料，通过如上所述的骨修复材料的制备方法制备。
与现有技术相比，本发明提供的骨修复材料的制备方法具有如下优势：
本发明提供的骨修复材料的制备方法，以生物骨为原料，以明胶作为生物活性物质，通过热交联反应，提高明胶与生物骨粉之间的结合力，避免作为生物活性物质的明胶在外界环境的扰动下发生脱附，使得明胶能够长久的保留于骨粉的内部空隙以及表面，从而增加骨修复材料与骨细胞的亲和能力，保证骨修复性能。
附图说明
图1为本发明制备的煅烧后生物骨粉的SEM图；
图2为本发明所述的高温煅烧后生物骨粉的SEM图；
图3为本发明制备的煅烧后生物骨粉的XRD图；
图4为高温煅烧后生物骨粉的XRD图；
图5为植入本发明所述的骨修复材料后的股骨；
图6为植入未复合明胶骨修复材料后的股骨。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中表示，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为解决目前以生物骨为原料制备的骨修复材料与骨细胞的亲和性较差的问题，本发明提供一种骨修复材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：取生物骨，对该生物骨进行预处理，得到预处理后生物骨；
S2：通过有机溶剂对预处理后生物骨进行脱脂处理，得到脱脂后生物骨；
S3：对脱脂后生物骨进行脱蛋白处理，得到脱蛋白后生物骨；
S4：对脱蛋白后生物骨进行粉碎处理，得到生物骨粉；
S5：于200℃～500℃对生物骨粉进行煅烧，得到煅烧后生物骨粉；
S6：将煅烧后生物骨粉于明胶溶液中进行浸泡后，于120℃～160℃条件下进行热交联反应，得到骨修复材料。
对生物骨进行初步的预处理后，依次通过脱脂处理、脱蛋白处理、粉碎以及煅烧，将生物骨中内部的脂肪杂质等有机质进行了去除，使得通过该生物骨制备的骨修复材料的组成及结构与天然骨相似的同时，还可避免通过该生物骨制备的骨修复材料使用过程中引起免疫排异反应，提高生物相容性，以便于通过该骨修复材料来诱导骨组织再生；但是，有机质的去除，会导致骨修复材料与骨细胞结合的能力大大减弱。
为提高骨修复材料与骨细胞的结合能力，本申请优选明胶作为生物活性物质，通过使骨修复材料负载明胶来提高与骨细胞的结合能力；具体的，本申请通过将煅烧后生物骨粉于明胶溶液中进行浸泡，首先使明胶物理吸附至生物骨粉的内部空隙以及表面位置，再进一步于120℃～160℃条件下进行热交联反应，使得明胶在热交联作用下，能够长久的保留于生物骨粉的内部空隙以及表面，从而通过保留于骨粉内部空隙以及表面处的明胶作为生物活性物质，来增加制备的骨修复材料与骨细胞的亲和能力，从而提高骨修复效果。
本申请优选于60℃溶解明胶，配制0.1wt％～3.0wt％明胶溶液，将煅烧后生物骨粉浸泡于明胶溶液中2h～24h后取出，纯化水清洗一次，置于120℃～160℃真空烘箱中持续12h～48h进行明胶热交联反应；并进一步优选热交联反应时间为24h。
本发明提供的骨修复材料的制备方法，以生物骨有原料，以明胶作为生物活性物质，通过热交联反应，提高明胶与生物骨粉之间的结合力，避免作为生物活性物质的明胶在外界环境的扰动下发生脱附，使得明胶能够长久的保留于骨粉的内部空隙以及表面，从而增加骨修复材料与骨细胞的亲和能力，保证骨修复性能。
其中生物骨可选择牛骨、猪骨、羊骨等动物骨，本申请中生物骨选自牛股骨。
本申请中预处理步骤的作用为除去生物骨的杂质以及对生物骨进行消毒处理；具体的，本申请中步骤S1包括：取牛股骨骨骺端，依次分切、煮沸、烘干，得到预处理后生物骨。
具体的，取牛股骨骨骺端，使用电锯等分切装置将生物骨分切为片状，将成片状的生物骨放入水中煮沸，倾去液体，并去除附着在生物骨表面的有机物，再进一步对片状的生物骨进行分切，分切后的生物骨的大小以及形状均可根据生物骨的大小以及使用需求而定，为保证预处理的效果，本申请优选分切后骨块的截面面积小于0.5cm×0.5cm；再次将分切后的生物骨放入水中煮沸，倾去液体后，对生物骨进行烘干，即可得到预处理后生物骨。
经预处理过程，一方面能够去除一部分生物骨上附着的有机物，另一方面，通过煮沸对生物骨进行了消毒处理，从而提高骨修复材料使用的安全性。
本申请通过有机溶剂来对预处理后生物骨进行脱脂处理，具体的，本申请优选步骤S2中的有机溶剂选自甲苯、乙醚、丙酮、石油醚中的一种。
步骤S2包括：将预处理后生物骨放入有机溶剂中，于100℃～120℃回流6～24h；重复回流1～3次后，烘干，得到脱脂后生物骨。
通过脱脂处理，能够去除生物骨内部的脂肪杂质。
本申请中步骤S3包括：将脱脂后生物骨置于有机胺中，于135℃～150℃条件下回流6～24h，得到回流脱脂后生物骨。
通过有机胺进行脱蛋白过程中，有机胺中的氨基插入蛋白的酰胺键，使得蛋白降解成小分子；由于处于有机胺这种有机体系中，脱蛋白后不水溶的部分小分子分散于有机体系中被除去，水溶的小分子可经水洗除去。
由于经有机胺脱蛋白后，通常需要长达数天的持续温水清洗步骤方可得到蛋白含量符合要求，譬如蛋白含量小于150ppm的生物骨，清洗过程费时费力；为缩短清洗时间，提高制备效率，本申请中步骤S3还包括：将回流脱脂后生物骨转移至3wt％～8wt％的NaOH溶液中，于40℃～80℃下处理3-6h，通过蒸馏水清洗、烘干，得到脱蛋白后生物骨。
传统的氢氧化钠直接脱蛋白的工艺过程，氢氧化钠首先会使生物骨中的胶原蛋白凝胶化，然后再水解酰胺键使得蛋白降解洗脱；其中凝胶化在一定程度上会破坏生物骨原有的微孔结构，从而使得脱蛋白后的骨块易碎，易于产生掉粉。
本申请提供的脱蛋白过程，首先经有机胺脱蛋白，将蛋白降解为小分子，再进一步增加氢氧化钠处理过程来缩短清洗时间，能够避免氢氧化钠处理过程出现胶原蛋白凝胶化，从而在提高骨修复材料性能的基础上，缩短制备时间，提高制备效率。
其中有机胺脱蛋白过程中的有机胺可以为任意的小分子有机胺，本申请优选该有机胺为乙二胺或乙醇胺。
步骤S4中进行粉碎处理时，粉碎后的生物骨粉的粒径范围可根据骨修复材料的使用需求而定；本申请优选步骤S4中生物骨粉的粒径范围为0.2mm～3mm；并进一步优选步骤S4中生物骨粉的粒径范围为0.25mm～1mm。
步骤S5中的煅烧处理过程用于对生物骨粉中的有机物进行彻底去除；本申请优选煅烧温度范围为200℃～500℃，并进一步优选煅烧温度范围为300℃～400℃，煅烧温度较低，以便于通过低温煅烧来保持生物骨原有的微孔结构，从而使得将制备的骨修复材料进行植入后，有利于骨细胞的长入；本申请优选煅烧的时间范围为6h～24h。
具体的，参见图1～图4所示，图1为本发明煅烧温度为300℃煅烧后生物骨粉的SEM图，图2为于1000℃煅烧后生物骨粉的SEM图；对比图1、图2可知，300℃煅烧后的生物骨粉保持了较好的微观多孔结构，没有出现明显的重结晶现象；而经1000℃煅烧后，生物骨粉的晶体变大，晶体结构变得规整，失去了原有的微孔结构。
图3为本发明煅烧温度为300℃煅烧后生物骨粉的XRD图，图4为于1000℃煅烧后生物骨粉的XRD图；对比图3、图4可知，1000℃煅烧后的生物骨粉，结晶度远大于300℃煅烧后的生物骨粉，结晶度的升高使得骨修复材料难以被生物体吸收，从而证明，本发明提供的低温煅烧方法，有助于提高骨修复材料的骨修复性能。
本发明的另一目的在于提供一种骨修复材料，该骨修复材料通过如上所述的骨修复材料的制备方法制备。
本发明提供的骨修复材料，以生物骨为原料，以明胶作为生物活性物质，通过热交联反应，提高明胶与生物骨粉之间的结合力，避免作为生物活性物质的明胶在外界环境的扰动下发生脱附，使得明胶能够长久的保留于骨粉的内部空隙以及表面，从而增加骨修复材料与骨细胞的亲和能力，保证骨修复性能。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
实施例1
本发明提供一种骨修复材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：取牛股骨骨骺端，使用电锯将生物骨分切为片状，将成片状的生物骨放入水中煮沸，倾去液体，并去除附着在生物骨表面的有机物，再进一步对片状的生物骨进行分切，分切后的骨块的截面面积小于0.5cm×0.5cm；再次将分切后的生物骨放入水中煮沸，倾去液体后，对生物骨进行烘干，即可得到预处理后生物骨；
S2：将预处理后生物骨放入甲苯中，于100℃回流15h；重复上述回流过程2次后，取出生物骨，烘干，得到脱脂后生物骨；
S3：将脱脂后生物骨置于乙二胺中，于135℃回流6h，得到回流脱脂后生物骨；
将回流脱脂后生物骨转移至5wt％的NaOH溶液中，于60℃下处理5h，通过40℃下流动蒸馏水持续清洗10h后，烘干，得到脱蛋白后生物骨；
S4：将脱蛋白后生物骨粉碎后筛分，取粒径范围为0.2mm～3mm大小的颗粒，得到生物骨粉；
S5：于300℃对生物骨粉进行煅烧15h，得到煅烧后生物骨粉；
S6：于60℃条件下溶解明胶，配制1.5wt％明胶溶液，将煅烧后生物骨粉浸泡于明胶溶液中13h后取出，纯化水清洗一次，置于140℃真空烘箱中持续24h进行明胶热交联反应，得到骨修复材料。
对步骤S5制备的煅烧后骨粉进行检测，参见图1、图3所示，本实施例制备的煅烧后生物骨粉保持了较好的微观多孔结构，没有出现明显的重结晶现象，从而证明，本发明提供的骨修复材料易于被生物体吸收，有助于提高骨修复材料的骨修复性能。
实施例2
本发明提供一种骨修复材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：取牛股骨骨骺端，使用电锯将生物骨分切为片状，将成片状的生物骨放入水中煮沸，倾去液体，并去除附着在生物骨表面的有机物，再进一步对片状的生物骨进行分切，分切后的骨块的截面面积小于0.5cm×0.5cm；再次将分切后的生物骨放入水中煮沸，倾去液体后，对生物骨进行烘干，即可得到预处理后生物骨；
S2：将预处理后生物骨放入乙醚中，于110℃回流6h；重复上述回流过程3次后，取出生物骨，烘干，得到脱脂后生物骨；
S3：将脱脂后生物骨置于乙二胺中，于140℃回流6h，得到回流脱脂后生物骨；
将回流脱脂后生物骨转移至3wt％的NaOH溶液中，于40℃下处理3h，通过35℃下流动蒸馏水持续清洗8h后，烘干，得到脱蛋白后生物骨；
S4：将脱蛋白后生物骨粉碎后筛分，取粒径范围为0.2mm～3mm大小的颗粒，得到生物骨粉；
S5：于200℃对生物骨粉进行煅烧6h，得到煅烧后生物骨粉；
S6：于60℃条件下溶解明胶，配制0.1wt％明胶溶液，将煅烧后生物骨粉浸泡于明胶溶液中2h后取出，纯化水清洗一次，置于120℃真空烘箱中持续12h进行明胶热交联反应，得到骨修复材料。
对本实施例制备的骨修复材料进行检测，具体检测过程及检测结果参见实施例1中相关内容，本文不再赘述。
实施例3
本发明提供一种骨修复材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：取牛股骨骨骺端，使用电锯将生物骨分切为片状，将成片状的生物骨放入水中煮沸，倾去液体，并去除附着在生物骨表面的有机物，再进一步对片状的生物骨进行分切，分切后的骨块的截面面积小于0.5cm×0.5cm；再次将分切后的生物骨放入水中煮沸，倾去液体后，对生物骨进行烘干，即可得到预处理后生物骨；
S2：将预处理后生物骨放入丙酮中，于115℃回流24h；重复上述回流过程3次后，取出生物骨，烘干，得到脱脂后生物骨；
S3：将脱脂后生物骨置于乙二胺中，于145℃回流24h，得到回流脱脂后生物骨；
将回流脱脂后生物骨转移至8wt％的NaOH溶液中，于80℃下处理6h，通过35℃下流动蒸馏水持续清洗12h后，烘干，得到脱蛋白后生物骨；
S4：将脱蛋白后生物骨粉碎后筛分，取粒径范围为0.25mm～1mm大小的颗粒，得到生物骨粉；
S5：于500℃对生物骨粉进行煅烧24h，得到煅烧后生物骨粉；
S6：于60℃条件下溶解明胶，配制3wt％明胶溶液，将煅烧后生物骨粉浸泡于明胶溶液中24h后取出，纯化水清洗一次，置于160℃真空烘箱中持续48h进行明胶热交联反应，得到骨修复材料。
对本实施例制备的骨修复材料进行检测，具体检测过程及检测结果参见实施例1中相关内容，本文不再赘述。
实施例4
本发明提供一种骨修复材料的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：取牛股骨骨骺端，使用电锯将生物骨分切为片状，将成片状的生物骨放入水中煮沸，倾去液体，并去除附着在生物骨表面的有机物，再进一步对片状的生物骨进行分切，分切后的骨块的截面面积小于0.5cm×0.5cm；再次将分切后的生物骨放入水中煮沸，倾去液体后，对生物骨进行烘干，即可得到预处理后生物骨；
S2：将预处理后生物骨放入石油醚中，于120℃回流15h；重复上述回流过程2次后，取出生物骨，烘干，得到脱脂后生物骨；
S3：将脱脂后生物骨置于乙二胺中，于150℃回流6h，得到回流脱脂后生物骨；
将回流脱脂后生物骨转移至5wt％的NaOH溶液中，于60℃下处理5h，通过40℃下流动蒸馏水持续清洗10h后，烘干，得到脱蛋白后生物骨；
S4：将脱蛋白后生物骨粉碎后筛分，取粒径范围为0.25mm～1mm大小的颗粒，得到生物骨粉；
S5：于400℃对生物骨粉进行煅烧15h，得到煅烧后生物骨粉；
S6：于60℃条件下溶解明胶，配制1.5wt％明胶溶液，将煅烧后生物骨粉浸泡于明胶溶液中13h后取出，纯化水清洗一次，置于140℃真空烘箱中持续24h进行明胶热交联反应，得到骨修复材料。
对本实施例制备的骨修复材料进行检测，具体检测过程及检测结果参见实施例1中相关内容，本文不再赘述。
应用实施例
为评估本发明所制备的骨修复材料的修复效果，选取3.5kg的新西兰大白兔，以φ6mm*10mm的标准在其双侧股骨髁造创，分别植入本发明复合明胶后的骨修复材料(0.2mm～3.0mm)及没有复合明胶生物煅烧骨修复材料，3个月后将动物处死，取出股骨进行观察如图5、图6所示，其中图5为植入本发明提供的骨修复材料后的股骨，图6为植入未复合明胶骨修复材料的股骨。通过观察可发现，复合明胶后植入的骨修复材料(本发明提供的骨修复材料)修复效果较好，外观已恢复至正常状态，而未复合明胶的骨修复材料由于骨亲和性稍差，在3个月期创口仍未完全闭合，部分呈现植入后的颗粒状。
通过上述应用例可知，本发明制备的骨修复材料具有较好的骨亲和性，易于被生物体吸收，有助于提高骨修复材料的骨修复性能。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：取生物骨，对所述生物骨进行预处理，得到预处理后生物骨；
S2：通过有机溶剂对所述预处理后生物骨进行脱脂处理，得到脱脂后生物骨；
S3：对所述脱脂后生物骨进行脱蛋白处理，得到脱蛋白后生物骨；
S4：对所述脱蛋白后生物骨进行粉碎处理，得到生物骨粉；
S5：于200℃～500℃对所述生物骨粉进行煅烧，得到煅烧后生物骨粉；
S6：将所述煅烧后生物骨粉于明胶溶液中进行浸泡后，于120℃～160℃条件下进行热交联反应，得到骨修复材料。
2.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述生物骨选自牛股骨。
3.如权利要求2所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：取牛股骨骨骺端，依次分切、煮沸、烘干，得到所述预处理后生物骨。
4.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤S2中的所述有机溶剂选自甲苯、乙醚、丙酮、石油醚中的一种。
5.如权利要求4所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2包括：将所述预处理后生物骨放入所述有机溶剂中，于100℃～120℃回流6～24h；重复回流1～3次后，烘干，得到所述脱脂后生物骨。
6.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤S3包括：将所述脱脂后生物骨置于有机胺中，于135℃～150℃条件下回流6～24h，得到回流脱脂后生物骨。
7.如权利要求6所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤S3还包括：将所述回流脱脂后生物骨转移至3wt％～8wt％的NaOH溶液中，于40℃～80℃下处理3-6h，通过蒸馏水清洗、烘干，得到所述脱蛋白后生物骨。
8.如权利要求6所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述有机胺为乙二胺或乙醇胺。
9.如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述生物骨粉的粒径范围为0.2mm～3mm。
10.一种骨修复材料，其特征在于，通过如权利要求1～9任一项所述的骨修复材料的制备方法制备。
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